Zespół limfoproliferacyjny sprzężony z chromosomem X: objawy, diagnoza, leczenie

Zespół limfoproliferacyjny sprzężony z chromosomem X (XLP) to rzadka choroba dziedziczna charakteryzująca się zaburzeniem odpowiedzi immunologicznej na wirus Epsteina-Barr (EBV). XLP został po raz pierwszy zidentyfikowany w 1969 roku przez Davida T. Purtilo i in., którzy obserwowali rodzinę, w której chłopcy zmarli na mononukleozę zakaźną. Chorobę nazwano „zespołem Duncana” - od nazwiska rodziny. Po pewnym czasie ten niedobór odporności zaczęto określać w literaturze jako zespół limfoproliferacyjny sprzężony z chromosomem X, a w 1998 roku zidentyfikowano gen, którego uszkodzenie prowadzi do choroby Duncana - SH2D1A (SAP, DSHP).

Patogeneza zespołu limfoproliferacyjnego sprzężonego z chromosomem X

EBV należy do rodziny ludzkich wirusów opryszczki, utrzymuje się w komórkach gospodarza przez całe życie. Wprowadzenie EBV do organizmu prowadzi do rozwoju różnych stanów, od bezobjawowego nosicielstwa do rozwoju ciężkich zakażeń EBV, chorób limfoproliferacyjnych i onkologicznych.

Cząstka wirusa składa się z błony - superkapsydu, niosącej geny kapsydu (antygen kapsydu wirusowego - VCA i wczesny antygen - EA) oraz glikoprotein powierzchniowych, które ułatwiają wprowadzenie wirusa do komórki; tag-mentu, obejmującego białka niezbędne do replikacji wirusa; rdzenia zawierającego wirusowe DNA, zamkniętego w błonie - nukleokapsydzie. Jedna część tych białek odpowiada za wprowadzenie do komórek docelowych i replikację wirusa. Działanie pozostałych białek wirusowych ma na celu zmniejszenie wykrywania EBV przez układ odpornościowy gospodarza w okresie utajonej trwałości. Genom wirusa to dwuniciowe DNA składające się z około 172 tysięcy par nukleotydów kodujących około 100 białek.

Średnia częstość zakażeń EBV wśród populacji wynosi 90%. W 70% przypadków zakażenie występuje przed ukończeniem 3 roku życia. W wieku 50 lat zakażenie EBV osiąga 100%. Większość osób jest nosicielami zakażenia subklinicznie lub jako łagodny zespół nieżytowy w dzieciństwie i okresie dojrzewania. Klinicznie wyrażone pierwotne zakażenie występuje głównie w postaci mononukleozy zakaźnej w wieku 5-15 lat. Po pierwotnym zakażeniu EBV wirus utrzymuje się w komórkach pamięci B przez całe życie.

Wprowadzenie wirusa E8V do komórek układu odpornościowego prowadzi do uruchomienia łańcucha złożonych oddziaływań białek wirusowych z białkami komórkowymi, czego efektem jest poliklonalna aktywacja limfocytów przekształconych przez wirusa.

Zazwyczaj odpowiedź immunologiczna na produktywne (ostre lub reaktywację utajonego) zakażenie wirusem EBV zachodzi poprzez eliminację zakażonych wirusem komórek B przez cytotaktyczne limfocyty T (głównie CD8+) i komórki NK oraz działanie przeciwciał neutralizujących, które hamują rozprzestrzenianie się wirusa pomiędzy komórkami docelowymi.

Aktywacja komórek T i NK jest inicjowana przez interakcję ligandów zakażonego limfocytu B z cząsteczkami powierzchniowymi należącymi do rodziny immunoglobulin homologicznych do CD2: sygnalizująca cząsteczka aktywacji limfocytów - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. W wyniku połączenia SLAM z białkiem związanym ze SLAM (SAP) w cytoplazmie limfocytu T przekazywany jest sygnał do aktywacji limfocytów. SAP jest również niezbędny do przekazania sygnału aktywacji z 2B4 na komórki NK.

Kiedy osoby z defektami genu SAP zostaną zakażone wirusem EBV, powstaje fenotyp zespołu limfoproliferacyjnego sprzężonego z chromosomem X. U takich pacjentów występuje upośledzona aktywacja i zmniejszona cytotoksyczność komórek CD8+ i NK oraz zmniejszona synteza cytokin prozapalnych i regulacyjnych.

Objawy zespołu limfoproliferacyjnego sprzężonego z chromosomem X

W wyniku zaburzenia odpowiedzi immunologicznej prowadzącego do niekontrolowanej proliferacji limfocytów B transformowanych przez EBV i zakażenia nowych komórek docelowych wirusem, pojawiają się kliniczne i immunologiczne objawy XLP. Opisano cztery najczęstsze fenotypy XLP: ciężką i często śmiertelną mononukleozę zakaźną, złośliwe stany limfoproliferacyjne (chłoniaki, białaczki - głównie B-komórkowe), niedokrwistość lub pancytopenia, w tym z powodu zespołu hemofagocytarnego wywołanego wirusem, dysgammaglobulinemię. Opisano również rozwój układowego martwiczego zapalenia naczyń limfatycznych z zapaleniem naczyniówki i siatkówki. Przyczyny rozwoju jednego lub drugiego fenotypu XLP są niedostatecznie zbadane. Najprawdopodobniej połączenie czynników genetycznych i zewnętrznych predeterminuje różne objawy kliniczne.

Spośród czynników zewnętrznych, najbardziej znaczący dla rozwoju niektórych objawów klinicznych jest kontakt pacjenta z XLP z EBV. Zakażenie wirusem jest mechanizmem wyzwalającym powstawanie najcięższych, szybko postępujących i śmiertelnych chorób, takich jak piorunująca mononukleoza zakaźna, zespół hemofagocytarny. W 10% przypadków fenotyp XLP pojawia się przed zakażeniem EBV. Z reguły w tym przypadku rozwijają się dysgammaglobulinemia i chłoniaki.

Najcięższym objawem XLP jest piorunująca mononukleoza zakaźna, która kończy się zgonem u 58% pacjentów. U pacjentów występują epizody gorączki z leukocytozą i pojawieniem się atypowych komórek jednojądrowych, limfadenopatii i hepatosplenomegalii w wyniku nacieku limfocytarnego. Mogą wystąpić wysypka grudkowo-plamkowa, objawy nieżytowe i ciężkie zapalenie migdałków. Ciężkość przebiegu jest determinowana przez postępujące uszkodzenie hepatocytów z tworzeniem rozległej martwicy. Uszkodzenie komórek wątroby i naczyń następuje pod wpływem cytokin wytwarzanych przez cytotoksyczne limfocyty T migrujące z krążenia. Ostra, szybko postępująca niewydolność wątroby jest najczęstszą przyczyną śmierci u pacjentów z XLP, u których rozwinęła się mononukleoza zakaźna.

Cytopenie jako ostre stany u pacjentów z XLP rozwijają się rzadziej. Może to być izolowana niedokrwistość czerwonokrwinkowa, niedokrwistość aplastyczna lub autoimmunologiczna. Najcięższe cytopenie obserwuje się z powodu rozwoju limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH) związanej z wirusem, która jest wynikiem ekspansji komórek B szpiku kostnego, cytotoksyczności komórek T i cytokinemii. Klinika HLH związanego z wirusem może rozwinąć się zarówno na tle ciężkiej mononukleozy zakaźnej, jak i niezależnie. Jej głównymi objawami są postępująca cytopenia z uszkodzeniem jednego lub więcej zarazków hematopoetycznych, hiperplazja limfohistiocytarna i fagocytoza krwinek w szpiku kostnym, rzadziej - w innych narządach. Bez leczenia aktywacja limfohistiocytarna prowadzi do zgonu z powodu powikłań (ciężkie zakażenia, krwawienia, niewydolność krążeniowo-oddechowa) w prawie 100% przypadków.

Dysgammaglobulinemia, jak wspomniano powyżej, może rozwinąć się zarówno u pacjentów z dodatnim, jak i ujemnym wynikiem testu na obecność EBV z XLP. Najczęstszymi typami hipogammaglobulinemii są: obniżone poziomy wszystkich immunoglobulin, selektywny niedobór IgA, niedobór IgA i IgG z prawidłowymi lub podwyższonymi poziomami IgM. Hipergammaglobulinemia jest mniej powszechna. Niedobór odporności u pacjentów z XLP jest łączony, co prowadzi do rozwoju nie tylko ciężkich zakażeń bakteryjnych, ale także grzybiczych, wirusowych i oportunistycznych.

Niekontrolowana poli- i oligoklonalna limfoproliferacja u 30% pacjentów z XLP prowadzi do rozwoju chłoniaków. Najczęściej są to chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe lub ziarnicze, w tym mięsaki immunoblastyczne, rzadziej chłoniaki T- i NK-komórkowe, raki nosogardła i przewodu pokarmowego, guzy mięśni gładkich. Ich lokalizacja w większości przypadków jest pozawęzłowa, około 80% z nich rozwija się w kącie krętniczo-kątniczym.

Diagnoza XLP jest często trudna ze względu na polimorfizm obrazu klinicznego i rzadkość występowania tej choroby. Jednak czasami rokowanie choroby zależy od wczesnej i prawidłowej diagnozy.

Ostatecznym potwierdzeniem rozpoznania XLP jest wykrycie mutacji genu SH2D1A za pomocą analizy genetycznej molekularnej. Mutacje genu SAP są jednak wykrywane tylko u 60-70% pacjentów z typowymi objawami klinicznymi XLP i pozytywnym wywiadem rodzinnym. Brak mutacji podczas analizy genetycznej nie powinien wykluczać rozpoznania XLP. Podczas badania ekspresji SAP u pacjentów z fenotypem XLP bez zidentyfikowanej mutacji i u pacjentów z genetycznie potwierdzoną diagnozą była ona niska lub nieobecna w obu przypadkach. Dlatego też zaleca się połączenie analizy genetycznej SH2D1A i oceny ekspresji SAP w celu diagnozy choroby u pacjentów z typowymi i nietypowymi fenotypami XLP.

Rozpoznanie XLP jest skomplikowane przez nietypowy przebieg choroby, który może być ukryty pod maską innych pierwotnych niedoborów odporności, pierwotnego HLH, hemoblastoz i innych nowotworów złośliwych. Najczęściej wraz ze spadkiem poziomu jednej lub więcej frakcji immunoglobulin związanych z powikłaniami infekcyjnymi, chorobami autoimmunologicznymi (cytopeniami immunologicznymi, zespołem hemofagocytarnym, autoimmunologicznymi chorobami zapalnymi przewodu pokarmowego), procesami złośliwymi, a także z wykluczeniem innych niedoborów odporności z defektami w produkcji przeciwciał, diagnozuje się pospolity zmienny niedobór odporności (CVID). Badania genetyczne zdiagnozowały XLP u kilku pacjentów z CVID i historią rodzinną. Dlatego analizę genu 5H2D1A należy wykonać u wszystkich pacjentów płci męskiej z obrazem CVID, zwłaszcza jeśli w rodzinie występuje więcej niż jeden przypadek CVID u mężczyzn.

Leczenie zespołu limfoproliferacyjnego sprzężonego z chromosomem X

Nie ma jednolitych podejść do leczenia pacjentów z XLP. Można stosować różne schematy profilaktyczne, jeśli defekt zostanie wykryty w przedklinicznych stadiach XLP. Przede wszystkim chorobę można podejrzewać u chłopców z charakterystyczną historią rodzinną i ujemnym wynikiem testu serologicznego lub PCR na obecność wirusa EBV. Acyklowir można stosować profilaktycznie. Wykazano, że jego wczesne podanie hamuje replikację wirusa w gardle. W celach profilaktycznych niektórzy autorzy zalecają terapię IVIG. Jednak ani acyklowir, ani dożylna immunoglobulina nie zapobiegają zakażeniu wirusem EBV.

W przypadku rozwiniętego obrazu klinicznego jednego z fenotypów XLP konieczne jest zastosowanie specyficznej terapii. W przypadku hipogammaglobulinemii zaleca się stosowanie dożylnej immunoglobuliny co miesiąc w dawce podtrzymującej, a także terapii przeciwbakteryjnej.

W leczeniu piorunującej mononukleozy zakaźnej stosowano skojarzenie dużych dawek acyklowiru - 500 mg/m2 ⁱ metyloprednizolonu (do 5-6 mg/kg/dobę), terapię wysokodawkową IVIG z wysokim mianem przeciwciał anty-EBV oraz skojarzenie terapii wysokodawkowej IVIG z interferonem alfa, jednak przy stosowaniu obu schematów leczenia uzyskano jedynie krótkotrwały pozytywny efekt.

W przypadku rozwoju zespołu hemofagocytarnego zaleca się leczenie według protokołu HLH-94 - połączenie wysokich dawek deksametazonu z etopozydem (VP-16) przez 15 miesięcy lub według protokołu immunosupresji zaproponowanego przez N. Jabado. Oba protokoły pozwalają na monitorowanie aktywacji limfocytów-makrofagów w ramach XLP i następnie wykonanie HSCT.

W leczeniu nowotworów złośliwych powstających w kontekście XLP stosuje się odpowiednie standardowe protokoły terapii przeciwnowotworowej.

Prognoza

Biorąc pod uwagę złe rokowanie choroby, radykalną metodą leczenia XLP jest przeszczepienie komórek macierzystych krwi (HSCT) przed zakażeniem wirusem EBV, ale doświadczenie w zakresie przeszczepów jest bardzo ograniczone.