Złośliwy zespół neuroleptyczny: opieka w nagłych wypadkach, zapobieganie

Osoby leczone lekami neuroleptycznymi, przeciwdrgawkowymi lub przeciwdepresyjnymi mają wysokie ryzyko wystąpienia niebezpiecznego stanu zwanego zespołem neuroleptycznym. Zespół ten może wystąpić w trakcie leczenia - na przykład, gdy dawka leku zostanie zwiększona lub gdy leczenie zostanie nagle przerwane - po pewnym czasie.

Początek zespołu neuroleptycznego jest trudny do przewidzenia. Jego leczenie wymaga pilnej interwencji medycznej, ponieważ śmiertelny wynik w przypadku tego zespołu nie jest rzadkością.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologia

Pierwsze wzmianki o zespole neuroleptycznym pochodzą z lat 60. ubiegłego wieku. Obecnie lekarze uznają ten zespół za jeden z najbardziej niekorzystnych możliwych skutków przyjmowania neuroleptyków. Śmiertelność pacjentów z zespołem, według różnych źródeł, może wynosić 3-38%, a w ostatnich latach odsetek ten znacznie się zmniejszył.

Częstość występowania zespołu neuroleptycznego, według zagranicznych czasopism medycznych, wynosi do 3,23% całkowitej liczby pacjentów leczonych neuroleptykami. W ciągu ostatnich kilku lat częstość występowania zespołu znacznie spadła.

Zespół neuroleptyczny jest najczęściej diagnozowany u pacjentów w średnim wieku. Mężczyźni mają większe prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu, o około 50%.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Przyczyny zespół neuroleptyczny

Najczęściej rozwój zespołu neuroleptycznego obserwuje się przy przyjmowaniu nadmiernych dawek silnych leków neuroleptycznych (np. fluorofenazyny), a zwłaszcza leków o przedłużonym (wydłużonym) działaniu.

Jednakże nie zawsze tak się dzieje: zespół neuroleptyczny może rozwinąć się w wyniku stosowania każdego leku neuroleptycznego, choć nieco rzadziej.

Zespół ten można wykryć po gwałtownym zwiększeniu dawki, przy jednoczesnym przyjmowaniu dwóch lub trzech leków neuroleptycznych lub przy skojarzeniu leków neuroleptycznych z lekami na bazie litu.

Nie odnotowano dotychczas przypadków dziedzicznego zespołu neuroleptycznego, dlatego teoria ta nie jest brana pod uwagę.

Zespół ten występuje najczęściej u pacjentów ze zdiagnozowanymi już wcześniej zaburzeniami psychicznymi: schizofrenią, afektami, nerwicami, upośledzeniem umysłowym itp.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Czynniki ryzyka

Wystąpienie zespołu neuroleptycznego może zostać przyspieszone przez:

• organiczne uszkodzenie mózgu;
• odwodnienie organizmu;
• anoreksja, silne wyczerpanie organizmu;
• przedłużający się okres postu lub niedożywienia;
• niedokrwistość;
• okres poporodowy.

Nawet pozornie niewielkie uszkodzenia mózgu, doznane kilka lat temu, mogą mieć wpływ na wrażliwość na leczenie neuroleptyczne. Z tego powodu pacjenci z urazami okołoporodowymi, urazami czaszkowo-mózgowymi, chorobami zakaźnymi mózgu, zmianami zwyrodnieniowymi mózgu i osoby nadużywające alkoholu mogą zostać zaliczeni do grupy ryzyka.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Patogeneza

Cechy patogenetyczne zespołu neuroleptycznego nie zostały w pełni zbadane. Wielu specjalistów zakłada, że zespół ten powstaje w wyniku blokady struktur dopaminergicznych w podwzgórzu i jądrach podstawy, a nie w wyniku zatrucia neuroleptykami.

Niektórzy naukowcy tłumaczą, że wzrost temperatury – główny objaw zespołu – pojawia się z powodu wynikającego z tego usztywnienia mięśni i hipermetabolizmu wewnątrzmięśniowego, co powoduje zwiększoną produkcję ciepła.

Obecnie wśród naukowców panuje konsensus, że zaburzenia odporności z następczą niewydolnością autoimmunologiczną w ośrodkowym układzie nerwowym i narządach trzewnych odgrywają ważną rolę w rozwoju zespołu neuroleptycznego. Zaburzenia homeostazy stają się główną przyczyną poważnych zaburzeń krążenia i świadomości, które mogą prowadzić do śmierci pacjenta.

Ponadto eksperci odkryli, że mechanizm patogenetyczny rozwoju tego zespołu wiąże się z nadaktywnością sympatyko-nadnerczową i serotoninową.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Objawy zespół neuroleptyczny

Zespół neuroleptyczny charakteryzują następujące objawy, które nazywane są „tetradą” (cztery objawy):

• podwyższona temperatura (powyżej 37°C);
• ogólne osłabienie mięśni;
• zamglenie świadomości (możliwość wystąpienia stanu śpiączki);
• zaburzenia w funkcjonowaniu układu autonomicznego (nadmierne pocenie się, przyspieszone bicie serca i arytmia, skoki ciśnienia krwi, bladość skóry, zwiększone wydzielanie śliny, zaburzenia oddychania i oddawania moczu).

Ponad jedna czwarta pacjentów ma skurcze mięśni dystonicznych, a co drugi pacjent ma drżenie palców i/lub kończyn. Ponadto mogą być obserwowane takie objawy jak hipokinezja lub oczopląs, zaburzenia mowy, niemoty, toniczny skurcz mięśni żucia, zaburzenia połykania, opistotonus.

U mniejszej liczby pacjentów występują napady miokloniczne, hiperkineza i napady padaczkowe.

Pierwsze objawy mogą niekiedy objawiać się odwodnieniem - zmniejszonym turgorem, suchą skórą, suchą błoną śluzową jamy ustnej.

Obraz kliniczny nasila się, osiągając granicę w ciągu 1-3 dni, ale w niektórych przypadkach proces ten przebiega intensywniej - w ciągu kilku godzin.

Z powodu znacznego osłabienia mięśni, w tym osłabienia oddechowego, rozwija się duszność. Ciężki skurcz mięśni szkieletowych może wywołać rabdomiolizę, która występuje wraz ze wzrostem poziomu fosfokinazy kreatynowej we krwi. Następnie obserwuje się mioglobinurię, ostrą niewydolność nerek, kwasicę metaboliczną i niedobór tlenu w tkankach. Powikłania mogą obejmować zachłystowe zapalenie płuc, zawał, posocznicę, zatorowość, wstrząs, obrzęk płuc, martwicę jelit i paraliż.

Gradacja

Zespół neuroleptyczny występuje w kilku stadiach, które mogą być mniej lub bardziej nasilone u różnych pacjentów:

1. Stadium parkinsonizmu neuroleptycznego charakteryzuje się drżeniem kończyn i głowy. Ruchy pacjenta są ograniczone, napięcie mięśni wzrasta: mięśnie stawiają równomierny opór na wszystkich etapach ruchu biernego.
2. Ostra faza dystoniczna jest jednym z powikłań pozapiramidowych po zażyciu leków przeciwpsychotycznych. Faza ta objawia się mimowolnymi ruchami w postaci skurczów skurczowych poszczególnych grup mięśni w całym ciele.
3. Stadium akatyzji towarzyszy przejściowe lub ciągłe wewnętrzne odczucie napięcia ruchowego: chory odczuwa potrzebę ciągłego wykonywania jakichś ruchów lub zmiany pozycji ciała.
4. Stadium dyskinezy późnej charakteryzuje się hiperkinezą, czasami z udziałem mięśni twarzy w procesie. Obserwuje się wymuszoną mimowolną aktywność ruchową (częściej u pacjentów w podeszłym wieku).
5. Stadium samego zespołu neuroleptycznego.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Formularze

• Złośliwy zespół neuroleptyczny.

Większość ekspertów zgadza się, że zespół złośliwego neuroleptyku ma przeważnie centralną etiologię. Oznacza to, że większość zaburzeń występuje w podkorze mózgu.

Jednakże wpływ leków przeciwpsychotycznych na mięśnie szkieletowe odgrywa również znaczącą rolę w tym procesie, co może prowadzić do rozpadu miocytów (tzw. rabdomioliza) i blokowania obwodowych receptorów dopaminy.

Neuroleptyki potencjalizują blokadę ośrodkowych receptorów dopaminowych, co prowadzi do poważnych zaburzeń czynności motorycznych, których tak istotnym objawem jest sztywność mięśni.

Zmiany w metabolizmie dopaminy są z kolei czynnikiem wyzwalającym zaburzenia w funkcjonowaniu autonomicznego układu nerwowego i czynności serca.

Jednocześnie zaburzeniu ulegają niemal wszystkie procesy metaboliczne, zmienia się przepuszczalność błony krew-mózg. Wyzwalane są reakcje intoksykacyjne, rozpoczyna się obrzęk mózgu. W rezultacie pojawiają się zaburzenia psychiczne i niewydolność na poziomie świadomym.

• Zespół neuroleptyczny pozapiramidowy.

Zespół neuroleptyczny pozapiramidowy to zespół objawów neurologicznych, które objawiają się przede wszystkim zaburzeniami ruchu spowodowanymi stosowaniem leków neuroleptycznych. Termin ten obejmuje również zaburzenia wywoływane przez leczenie innymi lekami, które zakłócają procesy aktywności dopaminergicznej: takie leki obejmują leki przeciwdepresyjne, leki przeciwarytmiczne, cholinomimetyki, leki na bazie litu, leki przeciwdrgawkowe i leki przeciw parkinsonizmowi.

Zespołowi temu mogą towarzyszyć wszystkie zaburzenia pozapiramidowe: parkinsonizm, drżenie kończyn, dystonia, pląsawica, tiki, napady miokloniczne itp. Objawy te współwystępują z niektórymi zaburzeniami psychicznymi.

• Zespół deficytu neuroleptycznego.

Zespół ten ma wiele innych nazw - w szczególności jest często nazywany defektem neuroleptycznym lub zespołem deficytu wywołanego neuroleptykiem. Rozwój zespołu jest często mylony ze schizofrenią, ze względu na podobne objawy:

• apatia;
• ogólny letarg;
• powolna reprodukcja mowy;
• słabość;
• zespół abuliczny;
• brak czynników motywacyjnych i proaktywnych;
• izolacja, wycofanie się w siebie;
• zaburzenia uwagi i pamięci;
• zmniejszona emocjonalność;
• obojętność, absolutna chłodna krew.

Często stan ten jest powikłany reakcjami psychotycznymi w postaci depersonalizacji i derealizacji. Jednocześnie występują zaburzenia pozapiramidowe, stan depresyjny (ucisk, zły nastrój), drażliwość, zaburzenia snu, fobie.

• Ostry zespół neuroleptyczny.

Zespół neuroleptyczny opiera się na ostrym niedoborze dopaminy - przebieg takiego stanu jest zawsze narastający i gwałtowny. Obraz kliniczny narasta, osiągając swój kres w ciągu 1-3 dni, ale w niektórych przypadkach proces ten zachodzi intensywniej - w ciągu kilku godzin.

Dlatego pomoc w zespole neuroleptycznym powinna zostać udzielona możliwie wcześnie i szybko – wszak od tego zależy nie tylko zdrowie, ale i życie pacjenta.

Tak zwany przewlekły zespół neuroleptyczny obejmuje okres późnych dyskinez, który występuje u około 20% pacjentów, którzy regularnie przechodzą cykl leczenia neuroleptykami, a także u 5% pacjentów, którzy przyjmują te leki przez rok. Innymi słowy, przewlekły przebieg zespołu obejmuje te zaburzenia, które nie mają tendencji do ustępowania w ciągu sześciu miesięcy po zakończeniu leczenia neuroleptykami.

[ 28 ], [ 29 ]

Komplikacje i konsekwencje

Późne objawy zespołu neuroleptycznego mogą ujawnić się dopiero po dłuższym czasie - takie późne objawy zwykle „utrzymują się” u chorego przez długi czas, a czasami do końca życia.

Takie manifestacje są dość typowe. Najczęściej są to:

• spowolnienie ruchów, gestów;
• hamowanie reakcji naturalnych;
• chód „robota”;
• niepewne, niestabilne ruchy;
• spowolnienie reakcji twarzy;
• spowolnienie procesów myślowych;
• pogorszenie procesów poznawczych.

Stopień socjalizacji człowieka gwałtownie spada. Często obserwuje się hiperkinetyczne ruchy obsesyjne, co tłumaczy się zmianami napięcia mięśniowego.

W najbardziej niekorzystnych przypadkach zespół neuroleptyczny powikłany jest przez:

• obrzęk mózgu;
• obrzęk płuc;
• niewystarczająca funkcja układu sercowo-naczyniowego;
• ostra dysfunkcja nerek i wątroby.

Wymienione powikłania mogą prowadzić do zgonu.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Diagnostyka zespół neuroleptyczny

Diagnoza jest często stawiana późno, ponieważ w wielu przypadkach nie bierze się pod uwagę możliwości rozwoju zespołu neuroleptycznego. Prawidłową diagnozę można postawić na podstawie objawów klinicznych choroby, a dodatkowe badania laboratoryjne pomogą ustalić ciężkość stanu i monitorować dynamikę patologii.

Badania krwi wykazują zwiększoną liczbę białych krwinek (10-40 t/mcl), w niektórych przypadkach – przesunięcie liczby białych krwinek w lewo, zwiększoną aktywność fosfokinazy kreatynowej, dehydrogenazy mleczanowej i innych enzymów mięśniowych. Obserwuje się objawy zwiększonej krzepliwości krwi i obecności azotu we krwi, rzadziej – zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, zwiększoną zawartość wapnia we krwi, objawy zaburzeń gospodarki elektrolitowej.

Analiza płynu mózgowo-rdzeniowego nie jest badaniem informacyjnym.

Badanie moczu wykazuje mioglobinurię.

Diagnostyka instrumentalna zespołu neuroleptycznego nie jest wykonywana w zdecydowanej większości przypadków, ponieważ nie ma znaczenia klinicznego. Tylko w sytuacjach wyjątkowo trudnych, gdy diagnoza jest utrudniona z przyczyn zewnętrznych, a także gdy podejrzewa się uszkodzenie mózgu, lekarz może uciec się do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego lub tomografii komputerowej.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Diagnostyka różnicowa

Diagnostykę różnicową przeprowadza się:

• z łagodnym zespołem neuroleptyczno-pozapiramidowym (przebiega bez zaburzeń świadomości, bez wzrostu temperatury);
• z gorączkową katatonią (rozwija się bez wcześniejszego leczenia neuroleptykami);
• z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i krwotokiem do przestrzeni podpajęczynówkowej (stwierdza się zmiany w analizie płynu mózgowo-rdzeniowego);
• przy udarze cieplnym (występuje bez wzmożonego pocenia i nadmiernego napięcia mięśni);
• w przypadku hipertermii złośliwej (patologię poprzedza znieczulenie substancją gazową lub wstrzyknięcie sukcynylocholiny);
• ze stanem gorączkowym spowodowanym infekcją lub zatruciem;
• z delirium alkoholowym.

Leczenie zespół neuroleptyczny

Zespół neuroleptyczny wymaga pilnego leczenia z umieszczeniem pacjenta na oddziale intensywnej terapii szpitala. Działania terapeutyczne polegają na pilnym odstawieniu leków przeciwpsychotycznych lub innych środków prowokujących, wyeliminowaniu hipowolemii i odwodnienia, zapobieganiu niewydolności oddechowej, zapobieganiu ostrej niewydolności nerek i natychmiastowej korekcie temperatury ciała.

Aby wyeliminować osłabienie mięśni, przepisuje się leki na bazie amantadyny, bromokryptyny i lewodopy.

Właściwe jest również stosowanie leków benzodiazepinowych, w szczególności Relanium.

Jeśli u pacjenta rozwinie się ostra niewydolność nerek, wskazana może być hemodializa.

Leczenie elektrowstrząsowe ma duże znaczenie w eliminacji zespołu neuroleptycznego. Zabiegi przeprowadzane są metodą łagodną, z jednoczesnym zastosowaniem środków zwiotczających mięśnie i leków uspokajających. Możliwe jest zastosowanie krótkotrwałego znieczulenia.

Po całkowitym ustąpieniu ataku zespołu objawów i pełnym przywróceniu funkcji organizmu, w razie konieczności można wznowić leczenie neuroleptykami – obowiązkowo jednak z korektą dawkowania.

Opieka doraźna

Przy pierwszych objawach rozwoju zespołu neuroleptycznego wskazane jest jak najszybsze płukanie żołądka – im szybciej, tym lepiej. Płukanie stosuje się nawet w przypadkach, gdy lek został przyjęty kilka godzin wcześniej.

Podczas płukania żołądka do wody dodaje się sól kuchenną lub roztwór soli fizjologicznej. Pacjentowi podaje się środek przeczyszczający w postaci soli fizjologicznej i sorbent do picia.

Terapia tlenowa jest obowiązkowa.

W przypadku wystąpienia stanu zapaści, podejmowane są działania mające na celu nawodnienie organizmu: płyny i noradrenalinę podaje się dożylnie (leki takie jak adrenalina lub efedryna są przeciwwskazane w zespole neuroleptycznym ze względu na ryzyko wystąpienia paradoksalnego rozszerzenia naczyń krwionośnych). Aby wspomóc czynność serca i zapobiec arytmii, podaje się lidokainę i difeninę, a w przypadku drgawek wskazany jest diazepam.

Oprócz intensywnej terapii stosuje się wymuszoną diurezę bez stosowania alkalizacji krwi.

Leki stosowane w leczeniu zespołu neuroleptycznego

	Sposób podawania i dawkowanie	Skutki uboczne	Instrukcje specjalne
Midantan (Amantadyna)	Przyjmować 0,1 g doustnie trzy razy dziennie lub w postaci wlewu dożylnego w ilości 0,2 g do trzech razy dziennie.	Możliwe są następujące objawy: pobudzenie ruchowe, ból głowy, obniżone ciśnienie krwi, arytmia, niestrawność i zaburzenia oddawania moczu.	Leczenia lekiem nie należy przerywać nagle. Amantadyna jest niezgodna z alkoholem etylowym.
Bromokryptyna	Przyjmować 2,5–10 mg trzy razy dziennie.	Możliwe zaburzenia czynności wątroby, niestrawność, zawroty głowy, halucynacje, obniżone ciśnienie krwi, wysypki skórne.	Leczenie prowadzi się pod stałą kontrolą ciśnienia tętniczego i ogólnego stanu pacjenta.
Nakom (Lewodopa, Karbidopa)	Zażywać ½-1 tabletkę trzy razy dziennie.	Czasami obserwuje się dyskinezę, kurcz powiek, depresję, ból w klatce piersiowej i wahania ciśnienia krwi.	Nie zaleca się nagłego odstawienia leku, ponieważ może rozwinąć się stan podobny do NMS.
Diazepam	Lek przepisuje się w dawce 10 mg w postaci zastrzyków dożylnych, po czym przechodzi się na podawanie doustne w ilości 5-10 mg trzy razy na dobę.	Możliwe działania niepożądane obejmują senność, suchość w ustach, nietrzymanie moczu i obniżone ciśnienie krwi.	Dawkę leku zmniejsza się stopniowo. Diazepamu nie można łączyć z etanolem.

Zapobieganie

Bardzo ważne jest zapobieganie rozwojowi zespołu neuroleptycznego, ponieważ leczenie tej patologii jest dość złożone. Zaleca się uciekanie się do przepisywania leków przeciwpsychotycznych tylko wtedy, gdy jest to naprawdę uzasadnione. Na przykład osoby cierpiące na zaburzenia afektywne lub rozdwojenie osobowości powinny przyjmować neuroleptyki tylko w skrajnych przypadkach i przez krótki czas. Również osoby z upośledzeniem umysłowym lub patologiami organicznymi, a także osoby starsze, nie powinny być leczone takimi lekami przez długi czas.

Przed każdym przypadkiem zażywania neuroleptyków pacjent musi zostać dokładnie zbadany - przynajmniej raz na pół roku, przez cały okres trwania takiej terapii. Jeśli kuracja a priori musi być długotrwała (przynajmniej rok), to konieczne jest przeprowadzenie próbnych redukcji dawek neuroleptyków, a nawet ich stopniowe odstawianie.

Jeśli u pacjenta występują podejrzane objawy wskazujące na prawdopodobieństwo szybkiego rozwoju zespołu neuroleptycznego, konieczne jest poinformowanie rodziny o możliwych konsekwencjach. Pozwoli to na podjęcie decyzji o celowości dalszej kontynuacji leczenia.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Prognoza

Zespół neuroleptyczny kończy się śmiercią pacjenta w około 15% przypadków. Śmierć jest najczęściej spowodowana zakrzepicą tętnicy płucnej, ostrą niewydolnością serca, niewystarczającą funkcją nerek, powikłanym zachłystowym zapaleniem płuc i zespołem niewydolności oddechowej.

W ostatnich latach udało się zmniejszyć śmiertelność dzięki wczesnemu wykrywaniu tego zespołu chorobowego oraz poprawie opieki w oddziałach ratunkowych i intensywnej terapii.

Jeśli pacjent z zespołem neuroleptycznym żyje, objawy stopniowo zanikają w ciągu 7-14 dni. Zaburzenia poznawcze, zaburzenia równowagi i koordynacji ruchowej, parkinsonizm utrzymują się przez kolejne 1-2 miesiące lub dłużej. Bardziej intensywny okres rehabilitacji obserwuje się po leczeniu lekami neuroleptycznymi, które mają tendencję do kumulacji, a także u pacjentów, u których wcześniej zdiagnozowano schizofrenię.

[ 47 ]