Zemplar

Zemplar jest regulatorem procesów wymiany wapnia i fosforu.

Wskazania Zemplar

Lek jest wskazany w leczeniu i profilaktyce wtórnej postaci nadczynności przytarczyc, która rozwija się wraz z patologiami nerek III lub IV stopnia (postać przewlekła), a także w przypadku przewlekłych patologii nerek V stopnia u pacjentów poddawanych zabiegom dializy otrzewnowej lub hemodializy.

[ 1 ], [ 2 ]

Formularz zwolnienia

Dostępne w formie kapsułek. Jeden blister zawiera 7 kapsułek. Jedno opakowanie zawiera 4 paski blistrowe.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmakodynamika

Paricalcitol jest sztucznym analogiem bioaktywnego kalcyferolu – kalcytrolu. Jego struktura zawiera modyfikacje pierścienia typu A (19-nor), a także łańcucha bocznego typu D2, które są przyczyną selektywności narządowej i tkankowej substancji. Paricalcitol selektywnie aktywuje receptory kalcyferolu (PBD) wewnątrz przytarczyc, nie zwiększając aktywności jelitowej PBD i nie wpływa aktywnie na proces resorpcji wewnątrz tkanek kostnych.

Ponadto składnik aktywny aktywuje receptory wapniowe wewnątrz przytarczyc, co następnie obniża poziom PTH (poprzez hamowanie proliferacji komórek przytarczyc i osłabianie wydzielania i wiązania PTH). Ma niewielki wpływ na poziom fosforu i wapnia, ale bezpośrednio oddziałuje na komórki wewnątrz tkanki kostnej. Stabilizuje homeostazę wapniowo-fosforanową i koryguje patologiczne poziomy PTH – dzięki temu parikalcytol może zapobiegać rozwojowi chorób tkanki kostnej (które powstają z powodu zaburzeń metabolicznych występujących w przewlekłych patologiach nerek) i je leczyć.

W przypadku wtórnej postaci nadczynności przytarczyc obserwuje się wzrost wartości PTH z powodu niedostatecznego poziomu aktywnej formy kalcyferolu. Witamina ta jest syntetyzowana wewnątrz skóry i dostaje się do organizmu z pożywieniem. Kalcyferol ulega sekwencyjnej hydroksylacji wewnątrz nerek z wątrobą, po czym jest przekształcany w aktywną formę, która wchodzi w interakcję z receptorami kalcyferolu. Jego aktywną formą jest 1,25(OH)2D3. Aktywuje ona funkcję receptorów tej witaminy wewnątrz jelita wraz z przytarczycami, a ponadto tkanką kostną z nerkami (wszystko to pozwala jej utrzymać pracę przytarczyc, a także procesy homeostazy wapniowo-fosforanowej), a także wewnątrz wielu innych tkanek, w tym komórek odpornościowych z śródbłonkiem i gruczołem krokowym. Receptory muszą zostać aktywowane, aby formowanie tkanki kostnej było odpowiednie. W przypadku patologii nerek dochodzi do zahamowania aktywacji kalcyferolu, czego skutkiem jest wzrost poziomu PTH, zaburzenie homeostazy fosforu i wapnia oraz rozwój wtórnej postaci nadczynności przytarczyc.

Spadek wskaźnika 1,25(OH)2D3 występuje w początkowych stadiach przewlekłej patologii nerek. Ten objaw, wraz ze wzrostem aktywności wskaźników PTH (często stają się one prekursorami zmian wskaźników fosforu wraz z wapniem w surowicy), wywołuje zmianę tempa metabolizmu kości i może być przyczyną pojawienia się osteodystrofii nerkowej.

U osób z przewlekłymi patologiami nerek obniżenie wartości PTH ma pozytywny wpływ na funkcjonowanie kostnej ALP, a także na dysplazję włóknistą i metabolizm kostny. Jednocześnie leczenie aktywnym kalcyferolem może zwiększyć wartości fosforu wraz z wapniem. Selektywne działanie substancji czynnej w stosunku do receptorów kalcyferolu pozwala na skuteczne obniżenie wartości PTH i stabilizację metabolizmu kostnego. W rezultacie zapobiega się konsekwencjom niewystarczającej aktywacji funkcji receptora kalcyferolu, bez znaczącego wpływu na wartości fosforu i wapnia.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokinetyka

Paricalcitol jest dobrze wchłaniany: gdy zdrowi ochotnicy przyjmowali lek doustnie w dawce 0,24 mcg/kg, średnia bezwzględna biodostępność wynosiła około 72%, a szczytowe stężenie w osoczu wynosiło 0,63 ng/ml i wystąpiło po 3 godzinach. Wartość AUC0-∞ wynosi 5,25 ng h/ml.

Średnia bezwzględna biodostępność składnika aktywnego u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej lub hemodializie wynosi odpowiednio 86% i 79%. Wpływ pożywienia na powyższe wskaźniki badano również u ochotników – zauważono, że pozostają one niezmienne, co pozwala na przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.

Wartości szczytowego stężenia i AUC0-∞ u ochotników wzrosły proporcjonalnie w przypadkach stosowania leku w dawkach 0,06-0,48 μg/kg. W wyniku wielokrotnego stosowania codziennie lub trzy razy w tygodniu wartość stężenia równowagowego osiągana jest w ciągu 7 dni i następnie nie ulega zmianie. Jednocześnie w przypadku wielokrotnego codziennego stosowania przez osoby z przewlekłymi patologiami nerek w stadium 4 wartość AUC0-∞ nieznacznie spada w porównaniu do pojedynczej dawki leku.

Składnik aktywny jest aktywnie syntetyzowany z białkiem osocza (>99%). Po przyjęciu dawki 0,24 mcg/kg objętość dystrybucji u badanych ochotników wynosiła 34 litry. Średnia wartość u osób z przewlekłą chorobą nerek przy przyjmowaniu leku w ilości 4 mcg (stadium 3) i 3 mcg (stadium 4 choroby) wynosi około 44-46 litrów.

Po doustnym podaniu dawki 0,48 mcg/kg większość substancji ulega metabolizmowi, a tylko 2% jest wydalane w postaci niezmienionej przez jelita. Nie obserwuje się żadnych pozostałości leku w moczu. Około 70% produktów rozpadu jest wydalane przez jelita, a kolejne 18% przez nerki.

Efekt systemowy jest w dużej mierze spowodowany przez lek macierzysty. W osoczu znajdują się dwa mniejsze produkty rozpadu parikalcytolu (24(R)-hydroksyparikalcytol i inny, którego nie udało się zidentyfikować). Składnik 24(R)-hydroksyparikalcytolu nie jest tak aktywny w supresji PTH jak parikalcytol.

Badania in vitro wykazują, że parikalcytol jest metabolizowany przez liczne enzymy pozawątrobowe i wątrobowe, w tym mitochondrialny CYP24, a także elementy CYP3A4 z UGT1A4. Zidentyfikowane produkty degradacji to substancje powstające po 24(R)-hydroksylacji, a także bezpośredniej glukuronidacji i 24,26- i 24,28-dihydroksylacji.

Wydalanie składnika aktywnego odbywa się zazwyczaj metodą wydalania wątrobowo-żółciowego. Średni okres półtrwania u ochotników wynosił 5-7 godzin przy stosowaniu leku w dawce 0,06-0,48 mcg/kg.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dawkowanie i administracja

Stosować doustnie, niezależnie od posiłku.

W przypadku przewlekłych patologii nerek w stadium 3 lub 4.

Lek należy przyjmować raz dziennie lub trzy razy w tygodniu.

Przy stosowaniu leku trzy razy w tygodniu wymagane jest picie go nie częściej niż co drugi dzień. Średnio wielkości dawek tygodniowych przy stosowaniu leku codziennie lub trzy razy w tygodniu będą takie same. Chociaż schematy podawania są bardzo podobne pod względem profilu działania leku, schemat dzienny jest nadal preferowany, ponieważ jest bardziej odpowiedni dla pacjentów - zmniejsza ryzyko przypadkowego naruszenia zaleconego przez lekarza schematu.

W przypadku patologii nerek (postać przewlekła) stadium 5.

Stosowanie: trzy razy dziennie przez 7 dni – 1 kapsułka dziennie.

Stosuj Zemplar podczas ciąży

Nie ma żadnych testów dotyczących stosowania leku przez kobiety w ciąży. Nie ma również informacji na temat przenikania substancji czynnej do mleka matki.

W czasie ciąży stosowanie leków jest dozwolone wyłącznie w sytuacjach, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwość wystąpienia działań niepożądanych u płodu.

Jeżeli zajdzie konieczność przyjmowania leku w okresie karmienia piersią, należy przerwać karmienie piersią na czas trwania leczenia.

Przeciwwskazania

Do przeciwwskazań leku zalicza się:

• nietolerancja któregokolwiek ze składników leku;
• pacjent ma hiperwitaminozę D;
• hiperkalcemia;
• łączone stosowanie z fosforanami lub pochodnymi witaminy D;
• dzieci poniżej 18 roku życia (ponieważ nie ma doświadczenia w stosowaniu leku w ww. kategorii pacjentów).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z glikozydami nasercowymi.

[ 13 ]

Skutki uboczne Zemplar

Najczęstszą niepożądaną reakcją na lek u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stadium 3. lub 4. jest wysypka skórna.

Badania kliniczne wykazały, że u powyższej grupy pacjentów mogą wystąpić również następujące działania niepożądane:

• Ogólne: Alergie rozwijają się rzadko;
• układ nerwowy: zawroty głowy występują rzadko;
• ze strony układu pokarmowego: rzadko występują: suchość w ustach, zapalenie błony śluzowej żołądka, a także objawy dyspeptyczne, zaparcia, zaburzenia równowagi poziomu transaminaz wątrobowych;
• skóra: często występują wysypki, rzadziej – pokrzywka i świąd;
• Układ mięśniowo-kostny: skurcze mięśni nóg występują rzadko;
• narządy zmysłów: rzadko występują zaburzenia kubków smakowych.

Badania kliniczne fazy 3 wykazały, że u osób z przewlekłą chorobą nerek w stadium 5 mogą wystąpić następujące działania niepożądane:

• ze strony układu pokarmowego: często rozwija się biegunka, brak apetytu, a ponadto zaburzenia żołądkowo-jelitowe;
• zaburzenia odżywiania i metabolizmu: często występuje hipo- lub hiperkalcemia;
• skóra: często pojawia się trądzik;
• narządy układu nerwowego: często występują zawroty głowy;
• inne: często pojawia się ból piersi.

Przedawkować

W przypadku przedawkowania leku może rozwinąć się hiperkalciuria, hiperkalcemia lub hiperfosfatemia, a ponadto znaczny spadek wydzielania PTH. Podczas spożywania fosforu i wapnia w dużych dawkach wraz z zastosowaniem parykalcytolu mogą rozwinąć się podobne zaburzenia.

W przypadku przypadkowego ostrego przedawkowania konieczna jest opieka doraźna. Jeśli duża dawka leku zostanie przyjęta w krótkim czasie, można wywołać wymioty lub wykonać płukanie żołądka - zapobiegnie to dalszemu wchłanianiu składnika czynnego leku. Jeśli lek przejdzie przez żołądek, może zostać szybko wydalony z jelit za pomocą oleju wazelinowego. Ponadto konieczne jest określenie stężenia elektrolitów w surowicy (zwłaszcza wapnia), a także szybkości wydalania wapnia z moczem, a jednocześnie monitorowanie zmian w odczytach EKG, ponieważ mogą one być spowodowane hiperkalcemią. Takie monitorowanie jest niezwykle konieczne u osób przyjmujących leki naparstnicy.

Również w takich sytuacjach konieczne jest zaprzestanie stosowania suplementów diety zawierających wapń i przestrzeganie diety ze spożyciem produktów o niskim procencie wapnia. Ponieważ parikalcytol ma dość krótkotrwałe działanie, powyższe metody mogą wystarczyć, aby pozbyć się zaburzenia. Ale aby wyeliminować ciężką postać hiperkalcemii, mogą być potrzebne leki, takie jak GCS i sole kwasów ortofosforowych, a ponadto - zabieg wymuszonej diurezy.

[ 14 ]

Interakcje z innymi lekami

Zgodnie z wynikami testów in vitro, przy stężeniu składnika aktywnego leku do 50 nM (21 ng/ml) (co jest prawie 20 razy wyższe od wartości obserwowanych po zażyciu leku w maksymalnej badanej dawce), nie spowalnia on aktywności elementów CYP3A i CYP1A2, a także CYP2A6 z CYP2B6 i CYP2C8, a także CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 lub CYP2E1. Testy na świeżej hodowli hepatocytów (wartości do 50 nM) zwiększyły aktywność CYP2B6 z CYP2C9, a także CYP3A około dwukrotnie, a pod wpływem induktorów tych izoenzymów zwiększyły się one 6-19 razy. Zatem składnik aktywny leku nie powinien powodować ani hamować klirensu leków metabolizowanych przez ww. enzymy.

Przeprowadzono test krzyżowy u zdrowych ochotników, aby zidentyfikować interakcje między Zemplarem (16 mcg) a omeprazolem (40 mg doustnie). Nie zaobserwowano żadnych zmian w farmakokinetyce leku w przypadku tej kombinacji.

W przypadku stosowania w skojarzeniu z ketokonazolem u ochotników zaobserwowano minimalne zmiany szczytowego stężenia parikalcytolu, a AUC0-∞ zwiększyło się około 2-krotnie. Średni okres półtrwania parikalcytolu wynosi 9,8 godziny, a w przypadku skojarzenia z ketokonazolem – 17 godzin. Zemplar należy ostrożnie łączyć z tym lekiem i innymi inhibitorami elementu CYP3A4.

[ 15 ]

Warunki przechowywania

Lek jest przechowywany w standardowych warunkach dla leków, niedostępnych dla małych dzieci. Zamrażanie jest zabronione. Temperatura – w granicach 15-25°C.

Okres przydatności do spożycia

Lek Zemplar nadaje się do stosowania przez okres 2 lat od daty wydania leku.