Agammaglobulinemia u dzieci

Agammaglobulinemia u dzieci jest typową chorobą z izolowanym niedoborem produkcji przeciwciał. Defekty genetyczne prowadzą do zaburzeń wczesnych stadiów dojrzewania limfocytów B, a w konsekwencji do powtarzających się infekcji bakteryjnych od pierwszych lat życia, ciężkiej hipogammaglobulinemii i gwałtownego spadku lub braku limfocytów B w krążeniu obwodowym.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Jak rozwija się agammaglobulinemia u dzieci?

Większość pacjentów z agammaglobulinemią (około 85%) ma mutację w genie Btk (kinaza tyrozynowa Brutona) zlokalizowanym na chromosomie X. Choroba ta nazywana jest agammaglobulinemią sprzężoną z chromosomem X (lub agammaglobulinemią Brutona) (XLA). Połowa pacjentów z tą wadą nie ma rodzinnej historii choroby; mutacje są spontaniczne. U 5% pacjentów z agammaglobulinemią występuje mutacja w genie łańcucha ciężkiego alfa. Niewielka liczba pacjentów ma wady w innych składnikach receptora pre-komórek B (łańcuch lekki zastępczy, łańcuch ciężki mu), a także w białku sygnałowym BLNK. Wszystkie te wady dziedziczone są w sposób autosomalny recesywny. Brak jednego z powyższych białek prowadzi do zakłócenia transmisji sygnału z receptora pre-komórek B i w konsekwencji do zablokowania dojrzewania limfocytów B.

Objawy agammaglobulinemii u dzieci

Objawy kliniczne agammaglobulinemii są praktycznie identyczne w zależności od defektu genetycznego na poziomie molekularnym.

Ważnym objawem defektu limfocytów B u pacjenta jest hipotrofia migdałków i węzłów chłonnych. Węzły chłonne składają się głównie z pęcherzyków, które z kolei są w przeważającej mierze reprezentowane przez limfocyty B. W przypadku braku komórek B pęcherzyki nie tworzą się, a węzły chłonne są bardzo małe.

U większości pacjentów infekcje pojawiają się w pierwszym roku życia, po katabolizmie przeciwciał matczynych. Jednak około 10% pacjentów diagnozuje się po 4 roku życia. Możliwe, że w tej grupie obserwuje się wyższe stężenia resztkowe immunoglobulin.

U większości pacjentów z agammaglobulinemią rozwijają się nawracające lub przewlekłe infekcje wywołane przez bakterie otoczkowe, zwłaszcza S. pneumoniae i H. influenzae, takie jak zapalenie płuc, zapalenie ucha, zapalenie zatok, zapalenie spojówek i zapalenie jelit. Cięższe infekcje są nieco mniej powszechne: zapalenie opon mózgowych, zapalenie kości i szpiku, niszczące zapalenie opłucnej płuc, posocznica, septyczne zapalenie stawów, ropne zapalenie skóry i ropne infekcje tkanki podskórnej.

Oprócz H. influenzae, S. pneumoniae, pacjenci z agammaglobulinemią charakteryzują się zwiększoną podatnością na zakażenia wywołane przez mykoplazmy i ureaplazmy. Mykoplazmy i ureaplazmy powodują rozwój przewlekłego zapalenia płuc, ropnego zapalenia stawów, zapalenia pęcherza moczowego i zakażeń tkanki podskórnej. Giardioza jest często wykrywana przy gammaglobulinemii. Pacjenci z defektami humoralnymi są bardzo wrażliwi na zakażenia enterowirusami: ECHO i Coxsackie. Przyczyną zakażenia może być szczep szczepionkowy polio. Enterowirusy powodują zarówno ciężkie ostre, jak i przewlekłe zapalenie mózgu i zapalenie mózgu i rdzenia. Objawami zakażeń enterowirusami mogą być zespół przypominający zapalenie skórno-mięśniowe, ataksja, bóle głowy, zaburzenia zachowania.

Wśród objawów niezakaźnych u pacjentów stwierdza się nieswoiste wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zespół twardzinopodobny oraz, paradoksalnie, objawy alergii sezonowych i lekowych.

U pacjentów z agammaglobulinemią często rozwija się neutropenia, która może być powikłana charakterystycznymi zakażeniami (S. aureus, P. aerogenosa).

Rozpoznanie agammaglobulinemii

Kryteria diagnostyczne to spadek stężenia IgG w surowicy do mniej niż 2 g/l przy braku IgA, IgM i krążących limfocytów B. Niektórzy pacjenci z XLA mają „osłabiony” fenotyp, w którym można wykryć śladowe ilości IgG i IgM, a liczba limfocytów B we krwi obwodowej wynosi do 0,5% wszystkich limfocytów. Zazwyczaj u takich pacjentów choroba ujawnia się później.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Leczenie agammaglobulinemii

Podstawą leczenia agammaglobulinemii jest terapia zastępcza dożylną immunoglobuliną. Na początku leczenia i w rozwoju ciężkich zakażeń immunoglobulinę podaje się w dawce 0,2-0,3 g/kg masy ciała raz na 5-7 dni przez 4-6 tygodni. Taki schemat podawania immunoglobuliny pozwala na osiągnięcie prawidłowego stężenia IgG w surowicy. Regularna terapia podtrzymująca jest przeprowadzana raz na 3-4 tygodnie w dawce 0,4 g/kg. Poziom IgG przed transfuzją powinien wynosić co najmniej 4 g/l. W przypadku zakażenia enterowirusem wskazana jest terapia wysokodawkowa dożylną immunoglobuliną (2 g/kg) raz na 5-7 dni przez 4 tygodnie.

W przypadku przewlekłych ognisk zakażenia (najczęściej w płucach) pacjentom przepisuje się stałą profilaktyczną terapię przeciwbakteryjną (sulfametoksazol-trimetoprim w monoterapii lub w skojarzeniu z fluorochinolonami lub amoksycyliną).

W przypadku uporczywej neutropenii z towarzyszącymi objawami klinicznymi stosuje się czynniki wzrostu. Przeszczep komórek macierzystych nie jest wskazany w przypadku agammaglobulinemii.

Jakie są rokowania w przypadku agammaglobulinemii u dzieci?

Zastosowanie skojarzonej terapii agammaglobulinemii przy regularnym podawaniu immunoglobulin i antybiotyków znacznie poprawiło rokowanie choroby. Wczesne rozpoczęcie odpowiedniej terapii zastępczej dożylną immunoglobuliną pomaga uniknąć powstawania przewlekłych infekcji i znacznie zmniejsza liczbę epizodów ostrych infekcji i częstość występowania innych powikłań. Ostatnio większość pacjentów otrzymujących odpowiednie leczenie osiąga wiek dorosły.