Niedokrwistość wcześniaków

Wcześniaki o masie urodzeniowej mniejszej niż 1,0 kg (powszechnie określane jako niemowlęta o ekstremalnie niskiej masie urodzeniowej (ELBW)) ukończyły ≤29 tygodni ciąży i prawie wszystkie będą wymagały transfuzji czerwonych krwinek w pierwszych tygodniach życia. Co tydzień w Stanach Zjednoczonych około 10 000 niemowląt rodzi się przedwcześnie (tj. <37 tygodni ciąży), przy czym 600 (6%) z tych wcześniaków ma ekstremalnie niską masę urodzeniową. Około 90% niemowląt o ekstremalnie niskiej masie urodzeniowej otrzyma co najmniej jedną transfuzję czerwonych krwinek.[ 1 ],[ 2 ]

Przyczyny niedokrwistość wcześniaków

Głównymi czynnikami przyczyniającymi się do rozwoju anemii w pierwszym roku życia u wcześniaków lub dzieci urodzonych z niską masą urodzeniową są ustanie erytropoezy, niedobór żelaza, niedobór kwasu foliowego i niedobór witaminy E. Rozwój wczesnej anemii wcześniaków jest spowodowany przede wszystkim zahamowaniem erytropoezy.

Przyczyną wczesnej niedokrwistości wcześniaków u niektórych dzieci może być niedobór kwasu foliowego, którego zapasy u wcześniaka są bardzo małe. Zapotrzebowanie na kwas foliowy u szybko rosnącego wcześniaka jest duże. Zapas kwasu foliowego jest zazwyczaj zużywany w ciągu 2-4 tygodni, co prowadzi do niedoboru tej witaminy, pogłębianego przez podawanie antybiotyków (hamujących mikroflorę jelitową, a w konsekwencji syntezę kwasu foliowego) oraz do zakażenia jelit. Niedobór kwasu foliowego rozwija się szczególnie szybko u wcześniaka przy jego niedoborze u matki w czasie ciąży i laktacji. Przy niedoborze kwasu foliowego hematopoeza z normoblastycznej może przekształcić się w megaloblastyczną z nieskuteczną erytropoezą: megaloblastoza w szpiku kostnym, zwiększone śródrdzeniowe niszczenie erytrocytów, makrocytoza erytrocytów we krwi.

U wcześniaków witamina E odgrywa ważną rolę w utrzymaniu stabilności czerwonych krwinek, chroniąc błony przed utlenianiem i uczestnicząc w syntezie witaminy E. Przyczynę zwiększonej hemolizy czerwonych krwinek tłumaczy się niedoborem witaminy E. Jej rezerwy u wcześniaka przy urodzeniu są niskie: 3 mg przy masie 1000 g (u noworodka donoszonego 20 mg przy masie 3500 g), a jej wchłanianie w jelitach jest niewystarczające. Tak więc samo wcześniactwo może być przyczyną hipowitaminozy E. Wchłanianie witaminy E jest niekorzystnie dotknięte przez asfiksję, uraz okołoporodowy ośrodkowego układu nerwowego, infekcje, często występujące u wcześniaków. Sztuczne karmienie mlekiem krowim zwiększa zapotrzebowanie na witaminę E, a podawanie preparatów żelaza gwałtownie zwiększa jej spożycie. Wszystko to prowadzi do niedoboru witaminy E w organizmie wcześniaka w pierwszych miesiącach życia, co skutkuje zwiększoną hemolizą czerwonych krwinek.

Niedobór pierwiastków śladowych, zwłaszcza miedzi, magnezu i selenu, może zaostrzyć wczesną anemię u wcześniaków.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogeneza

Ustalono, że wraz z rozpoczęciem oddychania spontanicznego nasycenie krwi tętniczej tlenem wzrasta z 45 do 95%, w wyniku czego erytropoeza zostaje gwałtownie zahamowana. Jednocześnie poziom erytropoetyny (wysoki u płodu) spada do niewykrywalnego. Skrócony czas życia erytrocytów płodowych również przyczynia się do anemii. Znaczny wzrost całkowitej objętości krwi, towarzyszący szybkiemu wzrostowi masy ciała w pierwszych 3 miesiącach życia, stwarza sytuację, którą przenośnie nazwano „krwawieniem do układu krążenia”. Podczas tej wczesnej anemii wcześniactwa szpik kostny i układ siateczkowo-śródbłonkowy zawierają wystarczającą ilość żelaza, a jego rezerwy nawet rosną, ponieważ objętość krążących erytrocytów maleje. Natomiast wcześniaki w pierwszych miesiącach życia mają obniżoną zdolność do ponownego wykorzystania endogennego żelaza, ich bilans żelazowy jest ujemny (zwiększone jest wydalanie żelaza z kałem). W wieku 3-6 tygodni najniższy poziom hemoglobiny wynosi 70 - 90 g/l, a u niemowląt o bardzo niskiej masie urodzeniowej jest jeszcze niższy.

Rodzaj anemii	Mechanizm	Czas maksymalnego wykrycia, tygodnie
Wczesny	Opóźniona erytropoeza + zwiększenie objętości krwi (masy)	4-8
Mediator	Erytropoeza poniżej wymaganej do zwiększenia objętości krwi	8-16
Późno	Wyczerpywanie się zapasów żelaza potrzebnych do zaopatrzenia rosnącej masy czerwonych krwinek	16 i więcej
Megaloblastyczny	Niedobór kwasu foliowego z powodu jego niestabilnej równowagi + infekcja	6-8
Hemolityczny	Niedobór witaminy E w okresach zwiększonej wrażliwości czerwonych krwinek na utlenianie	6-10

Wczesna faza kończy się, gdy erytropoeza zostaje przywrócona dzięki wydzielaniu erytropoetyny stymulowanemu przez rozwiniętą niedokrwistość. Świadczy o tym pojawienie się retikulocytów we krwi obwodowej, w której wcześniej ich nie było. Tę fazę nazywa się fazą pośrednią. Spadek poziomu hemoglobiny zatrzymuje się głównie dzięki przywróceniu erytropoezy (w wieku 3 miesięcy hemoglobina wynosi zwykle 100-110 g/l), ale hemoliza i wzrost objętości krwi trwają nadal, co może opóźnić wzrost stężenia hemoglobiny. Jednak teraz rezerwy żelaza są już zużyte i nieuchronnie będą mniejsze niż normalnie w stosunku do masy ciała przy urodzeniu. W 16-20 tygodniu rezerwy żelaza ulegają wyczerpaniu, a następnie po raz pierwszy wykrywa się erytrocyty niedobarwliwe, co wskazuje na niedokrwistość z niedoboru żelaza, co prowadzi do dalszego spadku poziomu hemoglobiny - późnej niedokrwistości wcześniactwa, o ile nie zostanie rozpoczęta terapia żelazem. Z opisu mechanizmów patogenetycznych wynika jasno, że podawanie żelaza może jedynie wyeliminować lub zapobiec późnej anemii.

U noworodków urodzonych o czasie poziom hemoglobiny spada również w ciągu pierwszych 8-10 tygodni życia. Zjawisko to nazywa się fizjologiczną niedokrwistością noworodka. Jest ono spowodowane tymi samymi mechanizmami, co wczesna niedokrwistość wcześniaków, ale u noworodków urodzonych o czasie żywotność czerwonych krwinek jest mniej skrócona, a objętość krwi nie zwiększa się tak szybko, dlatego niedokrwistość jest mniej nasilona. U wcześniaków z niską masą ciała poziom hemoglobiny może osiągnąć 80 g/l już w wieku 5 tygodni, podczas gdy u noworodków urodzonych o czasie hemoglobina rzadko spada poniżej 100 g/l, a jej minimalny poziom wykrywa się w 8-10 tygodniu życia.

Objawy niedokrwistość wcześniaków

Objawy wczesnej niedokrwistości wcześniaków charakteryzują się pewną bladością skóry i błon śluzowych; gdy hemoglobina spada poniżej 90 g/l, bladość wzrasta, aktywność motoryczna i ssanie nieco się zmniejszają, a także może pojawić się szmer skurczowy na szczycie serca. Przebieg wczesnej niedokrwistości u większości dzieci jest korzystny.

Późna niedokrwistość wcześniaków, spowodowana wysokim zapotrzebowaniem na żelazo z powodu intensywniejszego tempa rozwoju niż u niemowląt donoszonych, objawia się klinicznie stale rosnącą bladością skóry i błon śluzowych, letargiem, osłabieniem i utratą apetytu. Wykrywane są stłumione tony serca, szmer skurczowy i tachykardia. Kliniczne badanie krwi ujawnia niedokrwistość hipochromiczną, której nasilenie koreluje ze stopniem wcześniactwa (łagodna - hemoglobina 83-110 g/l, umiarkowana - hemoglobina 66-82 g/l i ciężka - hemoglobina poniżej 66 g/l - niedokrwistość). Rozmaz krwi ujawnia mikrocytozę, anizocytozę i polichromazję. Zawartość żelaza w surowicy jest obniżona, współczynnik wysycenia transferyny jest obniżony.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Leczenie niedokrwistość wcześniaków

Charakterystyka preparatów żelaza do stosowania dojelitowego, wytwarzanych w postaci płynnej

Preparaty żelaza	Formularz wydania	Ilość pierwiastkowego żelaza	Informacje dodatkowe
Actiferrin, krople	Butelki 30 ml	1 ml zawiera 9,8 mg Fe 2+	1 ml preparatu odpowiada 18 kroplom
Hemofer, krople	Buteleczki 10 ml z pipetą	1 kropla zawiera 2,2 mg Fe 2+	1 ml preparatu odpowiada 20 kroplom
Maltofer, krople	Butelki 30 ml	1 ml zawiera 50 mg żelaza w postaci kompleksu polimaltozowego wodorotlenku Fe3+	1 ml preparatu odpowiada 20 kroplom
Totem	Ampułki 10 ml	50 mg w 1 ampułce	Zawiera 1,33 mg pierwiastkowego manganu i 0,7 mg pierwiastkowej miedzi w 1 ampułce

Ponieważ wczesna anemia jest stanem odzwierciedlającym proces rozwojowy, leczenie zwykle nie jest wymagane, poza zapewnieniem odpowiedniego odżywiania dla prawidłowej hematopoezy, szczególnie poprzez przyjmowanie kwasu foliowego i witaminy E, witamin z grupy B i kwasu askorbinowego.

Transfuzji krwi zazwyczaj nie wykonuje się, jednak jeśli poziom hemoglobiny jest poniżej 70 g/l, a hematokryt jest mniejszy niż 0,3 l/l lub występują choroby współistniejące, może być konieczna transfuzja niewielkich objętości krwinek czerwonych (objętość transfuzji krwi powinna zapewnić wzrost hemoglobiny do 90 g/l). Bardziej masywne transfuzje krwi mogą opóźnić proces samoistnego wyzdrowienia z powodu zahamowania erytropoezy.

W leczeniu późnej niedokrwistości wcześniaków ważna jest prawidłowa organizacja opieki pielęgniarskiej – racjonalne odżywianie, spacery i sen na świeżym powietrzu, masaże, gimnastyka, profilaktyka chorób współistniejących itp.

Terapię doustną żelazem przepisuje się w dawce 4–6 mg pierwiastkowego żelaza na 1 kg masy ciała na dobę.

Czas trwania leczenia preparatami żelaza zależy od stopnia niedokrwistości. Średnio liczba czerwonych krwinek powraca do normy po 6-8 tygodniach, ale leczenie preparatami żelaza u wcześniaków powinno być kontynuowane przez 6-8 tygodni, aż do momentu przywrócenia zapasów żelaza w depozycie. Terapię dawkami podtrzymującymi preparatów żelaza (2-3 mg/kg/dzień) należy kontynuować profilaktycznie do końca pierwszego roku życia.

Oprócz preparatów żelaza wskazane jest przepisywanie kwasu askorbinowego, witamin B6 _i B12 _. W przypadku uporczywej nietolerancji preparatów żelaza przepisywanych doustnie, w przypadku ciężkiej niedokrwistości z niedoboru żelaza wskazane jest domięśniowe podawanie preparatów żelaza (ferrum-lek).

• Rekombinowana erytropoetyna w leczeniu niedokrwistości wcześniaków

Rozpoznanie niskich poziomów erytropoetyny (EPO) w osoczu i prawidłowo reagujących komórek progenitorowych erytrocytów u wcześniaków stanowi racjonalną podstawę do rozważenia rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny (r-HuEPO) jako leczenia niedokrwistości wcześniaków. Ponieważ niewystarczająca ilość erytropoetyny w osoczu jest główną przyczyną niedokrwistości, a nie subnormalną reakcją szpiku kostnego na erytropoetynę, logiczne jest założenie, że r-HuEPO koryguje niedobór EPO i skutecznie leczy niedokrwistość wcześniaków. Niezależnie od domniemanej logiki, r-HuEPO nie jest szeroko stosowana w praktyce klinicznej neonatologii, ponieważ jej skuteczność jest niepełna. Z jednej strony noworodkowe klonogenne prekursory erytrocytów dobrze reagują na r-HuEPO in vitro i na r-HuEPO, a żelazo skutecznie stymuluje erytropoezę in vivo, o czym świadczy wzrost liczby retikulocytów i czerwonych krwinek u noworodków biorców (tj. skuteczność na poziomie szpiku kostnego). Z drugiej strony, gdy głównym celem terapii r-HuEPO jest wyeliminowanie transfuzji czerwonych krwinek, r-HuEPO często tego nie robi (tj. skuteczność na poziomie klinicznym nie zawsze była skuteczna) [ 11 ], [ 12 ]

Zapobieganie

Do środków zapobiegawczych zalicza się: terminową dezynfekcję ognisk zakażenia i leczenie zatrucia u kobiet w ciąży, przestrzeganie schematu leczenia i właściwe odżywianie kobiety w ciąży.

Ważne jest karmienie piersią i zapobieganie syderopenii u matki (w przypadku syderopenii u matki jej mleko zawiera 3 razy mniej żelaza niż normalnie, 2 razy mniej miedzi, a inne mikroelementy są zredukowane lub nieobecne), a także optymalne warunki karmienia wcześniaka i zapobiegania chorobom u dziecka. W celu zapobiegania hipowitaminozie E zaleca się wszystkim dzieciom o masie ciała poniżej 2000 g podawanie witaminy E doustnie w dawce 5-10 mg/dobę w ciągu pierwszych 3 miesięcy życia. W celu zapobiegania niedoborowi kwasu foliowego w ostatnim trymestrze ciąży i u wcześniaków zaleca się przepisywanie kwasu foliowego w dawce 1 mg na dobę w cyklach 14-dniowych. Zapobieganie niedoborowi żelaza u wcześniaków prowadzi się od ukończenia 2 miesiąca życia przez cały pierwszy rok życia. Preparaty żelaza przepisuje się doustnie w dawce 2-3 mg pierwiastkowego żelaza na 1 kg masy ciała na dobę.