Antybiotyki stosowane w odmiedniczkowym zapaleniu nerek

Antybiotyki stosowane w odmiedniczkowym zapaleniu nerek powinny charakteryzować się wysokimi właściwościami bakteriobójczymi, szerokim spektrum działania, minimalną nefrotoksycznością i być wydalane z moczem w wysokich stężeniach.

Stosuje się następujące leki:

• antybiotyki;
• nitrofurany;
• chinolony niefluorowane (pochodne kwasu nalidyksowego i pipemidowego);
• Pochodne 8-hydroksychinoliny;
• sulfonamidy;
• ziołowe uroantyseptyki.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Antybiotyki stosowane w leczeniu odmiedniczkowego zapalenia nerek

Podstawą leczenia przeciwbakteryjnego są antybiotyki, a wśród nich grupa beta-laktamów: aminopenicyliny (ampicylina, amoksycylina) charakteryzują się bardzo wysoką naturalną aktywnością wobec E. coli, Proteus, enterokoków. Ich główną wadą jest podatność na działanie enzymów - beta-laktamaz, wytwarzanych przez wiele klinicznie istotnych patogenów. Obecnie aminopenicyliny nie są zalecane do leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek (poza odmiedniczkowym zapaleniem nerek u kobiet w ciąży) ze względu na wysoki poziom opornych szczepów E. coli (ponad 30%) na te antybiotyki. Dlatego lekami z wyboru w terapii empirycznej są penicyliny chronione (amoksycylina + klawulanian, ampicylina + sulbaktam), które są wysoce aktywne zarówno wobec bakterii Gram-ujemnych produkujących beta-laktamazy, jak i mikroorganizmów Gram-dodatnich, w tym gronkowca złocistego opornego na penicylinę i gronkowców koagulazo-ujemnych. Stopień oporności szczepów E. coli na penicyliny chronione nie jest wysoki. Amoksycylinę + klawulanian przepisuje się doustnie w dawce 625 mg 3 razy dziennie lub pozajelitowo w dawce 1,2 g 3 razy dziennie przez 7-10 dni.

„Flemoklav Solutab” to innowacyjna forma dawkowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym. Lek należy do grupy inhibitor-protected aminopsnininon i ma udowodnioną skuteczność w leczeniu infekcji nerek i dolnych dróg moczowo-płciowych. Jest dopuszczony do stosowania u dzieci od 3 miesiąca życia i kobiet w ciąży.

Tabletka Solutab jest utworzona z mikrosfer, których ochronna otoczka chroni zawartość przed działaniem soku żołądkowego i rozpuszcza się tylko przy zasadowym pH. tj. w górnych odcinkach jelita cienkiego. Zapewnia to lekowi Flemoklav Solutab najpełniejszą absorpcję składników aktywnych w porównaniu z analogami. Jednocześnie wpływ kwasu klawulanowego na mikroflorę jelitową pozostaje minimalny. Pewne zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych leku (zwłaszcza biegunki) podczas stosowania Flemoklav Solutab u dzieci i dorosłych zostało potwierdzone badaniami klinicznymi.

Forma leku „Flemoklav Solutab” (tabletki do sporządzania zawiesiny) zapewnia łatwość stosowania: tabletkę można przyjmować w całości lub rozpuścić w wodzie, można też przygotować ją w postaci syropu lub zawiesiny o przyjemnym owocowym smaku.

W powikłanych postaciach odmiedniczkowego zapalenia nerek i podejrzeniu zakażenia wywołanego przez Pseudomonas aeruginosa można stosować karboksypenicyliny (karbenicylina, tykarcylina) i ureidopenicyliny (piperacylina, azlocylina). Należy jednak wziąć pod uwagę wysoki poziom wtórnej oporności tego patogenu na te leki. Penicyliny przeciwpseudomonasowe nie są zalecane do stosowania w monoterapii, ponieważ w trakcie leczenia możliwe jest szybkie rozwinięcie się oporności drobnoustrojów, dlatego stosuje się połączenia tych leków z inhibitorami beta-laktamazy (tykarcylina + kwas klawulanowy, piperacylina + tazobaktam) lub w połączeniu z aminoglikozydami lub fluorochinolonami. Leki te przepisuje się w powikłanych postaciach odmiedniczkowego zapalenia nerek, ciężkich zakażeniach szpitalnych dróg moczowych.

Oprócz penicylin powszechnie stosowane są również inne beta-laktamy, przede wszystkim cefalosporyny, które kumulują się w miąższu nerkowym i moczu w wysokich stężeniach i mają umiarkowaną nefrotoksyczność. Cefalosporyny zajmują obecnie pierwsze miejsce wśród wszystkich środków przeciwdrobnoustrojowych pod względem częstości stosowania u pacjentów szpitalnych.

W zależności od spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego i stopnia oporności na beta-laktamazy, cefalosporyny dzielą się na cztery generacje. Cefalosporyny pierwszej generacji (cefazolina itp.) nie są stosowane w ostrym odmiedniczkowym zapaleniu nerek ze względu na ich ograniczone spektrum działania (głównie ziarniaki Gram-dodatnie, w tym gronkowiec złocisty oporny na penicylinę). Cefalosporyny drugiej generacji (cefuroksym itp.) charakteryzują się szerszym spektrum działania, w tym E. coli i szeregiem innych enterobakterii. Są stosowane w praktyce ambulatoryjnej w leczeniu niepowikłanych postaci odmiedniczkowego zapalenia nerek. Często działanie tych leków jest szersze niż leków pierwszej generacji (cefazolina, cefaleksyna, cefradyna itp.). W zakażeniach powikłanych stosuje się cefalosporyny III generacji zarówno do podawania doustnego (cefiksym, ceftibuten itp.), jak i pozajelitowego (cefotaksym, ceftriakson itp.). Te ostatnie charakteryzują się dłuższym okresem półtrwania i obecnością dwóch dróg wydalania - z moczem i żółcią. Spośród cefalosporyn III generacji niektóre leki (ceftazydym, cefoperazon i chroniona inhibitorem cefalosporyna cefoperazon + sulbaktam) są aktywne przeciwko Pseudomonas aeruginosa. Cefalosporyny IV generacji (cefepim), zachowując właściwości leków III generacji przeciwko bakteriom Gram-ujemnym i Pseudomonas aeruginosa, są bardziej aktywne przeciwko ziarniakom Gram-dodatnim.

W leczeniu powikłanych postaci odmiedniczkowego zapalenia nerek, poważnych zakażeń szpitalnych, stosuje się aminoglikozydy (gentamycynę, netilmycynę, tobramycynę, amikacynę), które mają silne działanie bakteriobójcze na bakterie feminogenne-ujemne, w tym Pseudomonas aeruginosa, będące lekami z wyboru. W ciężkich przypadkach łączy się je z penicylinami, cefalosporynami. Specyfiką farmakokinetyki aminoglikozydów jest ich słabe wchłanianie w przewodzie pokarmowym, dlatego podaje się je pozajelitowo. Leki są wydalane w postaci niezmienionej przez nerki; w przypadku niewydolności nerek konieczne jest dostosowanie dawki. Głównymi wadami wszystkich aminoglikozydów są wyraźna ototoksyczność i nefrotoksyczność. Częstość występowania utraty słuchu sięga 8%, uszkodzenia nerek (nieoliguryczna niewydolność nerek; zwykle odwracalna) - 17%, co dyktuje konieczność monitorowania poziomu potasu, mocznika i kreatyniny w surowicy podczas leczenia. Ze względu na udowodnioną zależność nasilenia działań niepożądanych od poziomu stężenia leku we krwi, proponuje się jednorazowo podawać pełną dawkę dobową leków; przy takim samym schemacie dawkowania ryzyko działania nefrotoksycznego maleje.

Czynnikami ryzyka wystąpienia nefrotoksyczności przy stosowaniu aminoglikozydów są:

• podeszły wiek;
• wielokrotne stosowanie leku w odstępach krótszych niż rok;
• przewlekła terapia moczopędna;
• łączone stosowanie z cefalosporynami w dużych dawkach.

W ostatnich latach lekami pierwszego wyboru w leczeniu odmiedniczkowego zapalenia nerek, zarówno w warunkach ambulatoryjnych, jak i szpitalnych, są fluorochinolony pierwszej generacji (ofloksacyna, pefloksacyna, cyprofloksacyna), które działają na większość patogenów układu moczowo-płciowego, mają niską toksyczność i długi okres półtrwania, dzięki czemu można je przyjmować 1-2 razy dziennie; są dobrze tolerowane przez pacjentów, tworzą wysokie stężenia w moczu, krwi i tkance nerek i mogą być stosowane doustnie i pozajelitowo (z wyjątkiem norfloksacyny, która jest stosowana wyłącznie doustnie).

Nowa (II) generacja fluorochinolonów (proponowana do stosowania po 1990 r.): lewofloksacyna, lomefloksacyna, sparfloksacyna, moksyfloksacyna - wykazują znacznie wyższą aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich (głównie pneumokoków), zaś ich aktywność wobec bakterii Gram-ujemnych nie ustępuje wcześniejszym (z wyjątkiem Pseudomonas aeruginosa).

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Cyprofloksacyna na odmiedniczkowe zapalenie nerek

Cyprofloksacyna wykazuje najwyższą aktywność przeciwko P. aeruginosa.

Ciprofloksacyna (Ciprinol) jest systemowym fluorochinolonem o szerokim spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego. Ma działanie bakteriobójcze na większość bakterii Gram-ujemnych i niektóre fampopozytywne mikroorganizmy. Niektóre wewnątrzkomórkowe patogeny są umiarkowanie wrażliwe na ciprofloksacynę in vitro.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Dawkowanie

Tabletki przyjmuje się w całości, popijając niewielką ilością płynu. Do podawania dożylnego najlepiej stosować krótki wlew (60 min).

W ciężkich i powikłanych zakażeniach, w zależności od patogenu (np. zakażenie P. aeruginosa), dawkę dobową można zwiększyć do 750 mg 3 razy doustnie lub do 400 mg 3 razy dożylnie.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Wskazania

• Zakażenia bakteryjne dróg moczowych i dolnych dróg oddechowych, ucha, gardła i nosa, kości i stawów, skóry, tkanek miękkich, narządów płciowych.
• Zapobieganie zakażeniom podczas zabiegów chirurgicznych, szczególnie w urologii, gastroenterologii (w połączeniu z metronidazolem) i chirurgii ortopedycznej.
• Biegunka bakteryjna.
• Zakażenia jamy brzusznej i dróg żółciowych.
• Ciężkie zakażenia ogólnoustrojowe.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na lek lub inne chinolony.
• Ciąża i karmienie piersią.
• Nie zaleca się stosowania cyprofloksacyny u dzieci i młodzieży w okresie wzrostu.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Pakiet

10 tabletek po 250 mg, 500 mg lub 750 mg; roztwór do infuzji (stęż.) 100 mg w 10 ml nr 5 (amp.); roztwór do infuzji 200 mg w 100 ml nr 1 (fiolka).

W większości przypadków odmiedniczkowego zapalenia nerek fluorochinolony stosuje się doustnie, w ciężkich postaciach i zakażeniach uogólnionych stosuje się je pozajelitowo (możliwe jest leczenie stopniowane).

Empiryczna terapia antybakteryjna odmiedniczkowego zapalenia nerek

Ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek lub zaostrzenie przewlekłego (o nasileniu łagodnym i umiarkowanym) - poza szpitalem (pacjent ambulatoryjny)

Leki z wyboru	Alternatywne leki
Amoksycylina + kwas klawulanowy doustnie 375-625 mg 3 razy dziennie Lewofloksacyna doustnie 250 mg raz na dobę Lomefloksacyna doustnie 400 mg raz dziennie Norfloksacyna doustnie 400 mg 2 razy dziennie Ofloksacyna doustnie 200 mg 2 razy dziennie Pefloksacyna doustnie 400 mg 2 razy dziennie Cyprofloksacyna doustnie 250 mg 2 razy dziennie	Kotrimoksazol doustnie 480 mg 2 razy dziennie po posiłkach Cefiksym doustnie 400 mg raz dziennie Ceftibuten doustnie 400 mg raz dziennie Cefuroksym doustnie 250 mg 2 razy dziennie

Odmiedniczkowe zapalenie nerek (postać ciężka i powikłana) - szpital

Amoksycylina + kwas klawulanowy dożylnie 1,2 g 3 razy dziennie, doustnie 625 mg 3 razy dziennie Lewofloksacyna dożylnie 500 mg raz na dobę, doustnie 500 mg raz na dobę Ofloksacyna dożylnie 200 mg 2 razy dziennie, doustnie 200 mg 2 razy dziennie lub Pefloksacyna dożylnie 400 mg 2 razy dziennie, doustnie 400 mg 2 razy dziennie lub Cyprofloksacyna dożylnie 200 mg 2 razy dziennie, doustnie 250 mg 2 razy dziennie

Gentamycyna dożylnie lub domięśniowo 80 mg 3 razy dziennie [3-4 mg/(kg x dzień)] lub Tykarcylina + kwas klawulanowy dożylnie 3,2 g 3-4 razy dziennie lub Imipenem + cylastyna domięśniowo 500 mg 2 razy dziennie lub Cefotaksym dożylnie lub domięśniowo 1-2 g 2-3 razy dziennie lub Ceftazydym dożylnie lub domięśniowo 1-2 g 2-3 razy dziennie lub Ceftriakson dożylnie lub domięśniowo 1-2 g raz na dobę Cefoperazon dożylnie 2 g 2-3 razy dziennie

Okres półtrwania różnych fluorochinolonów wynosi od 3–4 godzin (norfloksacyna) do 18 godzin (pefloksacyna).

W przypadku dysfunkcji nerek okres półtrwania ofloksacyny i lomefloksacyny jest najbardziej znacząco wydłużony. W przypadku ciężkiej niewydolności nerek konieczne jest dostosowanie dawkowania wszystkich fluorochinolonów, a w przypadku dysfunkcji wątroby – pefloksacyny.

Podczas hemodializy fluorochinolony usuwane są w niewielkich ilościach (ofloksacyna - 10-30%, reszta - mniej niż 10%).

W przypadku równoczesnego stosowania cyprofloksacyny, norfloksacyny i pefloksacyny z lekami alkalizującymi mocz (inhibitory anhydrazy węglanowej, cytryniany, wodorowęglan sodu) wzrasta ryzyko krystalurii i działań nefrotoksycznych.

Możliwe, ale bardzo rzadkie (0,01-0,001%) działania niepożądane obejmują reakcje zapalne ścięgien (związane z zaburzoną syntezą peptydoglikanów w strukturze ścięgna), zapalenie ścięgien i zapalenie pochewki ścięgna (częściej ścięgna Achillesa, rzadziej stawu barkowego), w związku z czym zaleca się ostrożne stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku poddawanych terapii hormonalnej. U pacjentów z cukrzycą może rozwinąć się hipo- lub hiperglikemia.

Fluorochinolony nie są dozwolone u kobiet w ciąży i dzieci poniżej 16 roku życia ze względu na ryzyko chondrotoksyczności. Fluorochinolony mogą być przepisywane dzieciom w przypadku ważnych wskazań (ciężkie infekcje wywołane przez szczepy bakterii oporne na wiele leków).

W leczeniu szczególnie ciężkich, powikłanych postaci odmiedniczkowego zapalenia nerek lekami rezerwowymi o ultra szerokim spektrum działania i odporności na działanie większości beta-laktamaz są karbapenemy (imipenem + cylastatyna, meropenem). Wskazaniami do stosowania karbapenemów są:

• uogólnienie zakażenia;
• bakteriemia;
• posocznica;
• zakażenie polibakteryjne (połączenie drobnoustrojów Gram-ujemnych tlenowych i beztlenowych);
• obecność nietypowej flory;
• nieskuteczność wcześniej stosowanych antybiotyków, w tym beta-laktamów.

Skuteczność kliniczna karbapenemów wynosi 98-100%. Karbapenemy są lekiem z wyboru w leczeniu zakażeń wywołanych przez oporne szczepy drobnoustrojów, przede wszystkim Klebsiella spp. lub E. coli produkujące beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania, a także beta-laktamazy chromosomalne klasy C (Enterobacter spp. itp.), które najczęściej występują na oddziałach intensywnej terapii i oddziałach transplantacyjnych. Jako alternatywę dla eradykacji enterobakterii produkujących beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania, można stosować chronione beta-laktamy (tykarcylina + kwas klawulanowy, piperacylina + tazobaktam) lub cefepim (optymalnie, gdy zostanie stwierdzona na nie wrażliwość). Należy pamiętać, że karbapenemy nie są aktywne wobec gronkowców opornych na metycylinę, a także patogenów atypowych - chlamydii i mykoplazmy.

Oprócz antybiotyków w leczeniu odmiedniczkowego zapalenia nerek stosuje się również inne środki przeciwdrobnoustrojowe, które wprowadza się do długoterminowych schematów terapii po zaprzestaniu stosowania antybiotyków, czasami przepisywanych w połączeniu z nimi, częściej w celu zapobiegania zaostrzeniom przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek. Należą do nich:

• nitrofurany (nitrofurantoina, furazydyna);
• 8-oksychinoliny (nitroksolina);
• kwas nalidyksowy i pipemidowy;
• leki przeciwbakteryjne złożone (kotrimoksazol).

PH moczu może mieć istotny wpływ na aktywność przeciwdrobnoustrojową niektórych leków. Zwiększoną aktywność w środowisku kwaśnym (pH < 5,5) odnotowano dla aminopenicylin, nitrofuranów, oksychinolin, kwasu nalidyksowego, a w środowisku zasadowym - dla aminoglikozydów, cefalosporyn, półsyntetycznych penicylin (karbenicyliny), sulfonamidów, makrolidów (erytromycyny, klindamycyny).

W przypadku przewlekłej niewydolności nerek można przepisać antybiotyki, które ulegają metabolizmowi w wątrobie w zwykłej dawce: azytromycynę, doksycyklinę, pefloksacynę, chloramfenikol, cefaklor, cefoperazon, erytromycynę. Nie zaleca się przepisywania aminoglikozydów, tetracyklin, nitrofuranów, kotrimoksazolu. Należy pamiętać, że nefrotoksyczność różnych leków wzrasta w warunkach stosowania leków moczopędnych i w niewydolności nerek.

[ 28 ], [ 29 ]

Kryteria skuteczności antybiotyków w odmiedniczkowym zapaleniu nerek

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Kryteria wczesne (48-72 godziny)

Pozytywna dynamika kliniczna:

• obniżenie gorączki;
• zmniejszenie objawów zatrucia;
• poprawa ogólnego samopoczucia;
• normalizacja stanu czynnościowego nerek;
• jałowość moczu po 3-4 dniach leczenia.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Kryteria późne (14-30 dni)

Trwała pozytywna dynamika kliniczna:

• brak nawrotów gorączki;
• brak dreszczy przez 2 tygodnie po zakończeniu terapii przeciwbakteryjnej;
• ujemne wyniki badania bakteriologicznego moczu wykonanego w 3-7 dniu po zakończeniu terapii przeciwbakteryjnej.

Kryteria końcowe (1-3 miesiące)

Brak nawracających zakażeń układu moczowego w ciągu 12 tygodni po zakończeniu leczenia przeciwbakteryjnego odmiedniczkowego zapalenia nerek.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]