Autoimmunologiczne zapalenie wątroby - przyczyny i patogeneza

Przyczyna autoimmunologicznego zapalenia wątroby jest nieznana. Zmiany immunologiczne są widoczne. Poziomy gamma-globuliny w surowicy są niezwykle wysokie. Pozytywne wyniki testu komórek LE u około 15% pacjentów doprowadziły do określenia „lupoid hepatitis”. Przeciwciała tkankowe występują u znacznej części pacjentów.

Przewlekłe (lupoid) zapalenie wątroby i klasyczny układowy toczeń rumieniowaty nie są identycznymi chorobami, ponieważ klasyczny toczeń rzadko wykazuje jakiekolwiek zmiany w wątrobie. Ponadto pacjenci z układowym toczniem rumieniowatym nie mają przeciwciał przeciwko mięśniom gładkim i mitochondriom we krwi.

W patogenezie autoimmunologicznego zapalenia wątroby ważną rolę odgrywają defekty regulacji immunologicznej, w szczególności zmniejszenie funkcji supresora T limfocytów i pojawienie się różnych autoprzeciwciał. Przeciwciała te są utrwalane na błonie hepatocytów, dzięki czemu powstają warunki do rozwoju zależnych od przeciwciał reakcji cytotoksycznych, które uszkadzają wątrobę i powodują rozwój zapalenia immunologicznego.

Mechanizmy odpornościowe i autoprzeciwciała

Przewlekłe zapalenie wątroby o podłożu autoimmunologicznym to choroba z upośledzoną regulacją immunologiczną, reprezentowana przez defekt w supresorowych (regulacyjnych) komórkach T. Powoduje to produkcję autoprzeciwciał przeciwko antygenom powierzchniowym hepatocytów. Nie wiadomo, czy defekt w aparacie regulującym układ odpornościowy jest pierwotny, czy też jest konsekwencją nabytych zmian w strukturze antygenów tkanek.

Naciek jednojądrowy w strefie wrotnej składa się z limfocytów B i komórek pomocniczych T ze stosunkowo rzadkimi komórkami cytotoksycznymi/supresorowymi. Jest to zgodne z poglądem, że cytotoksyczność zależna od przeciwciał jest głównym mechanizmem efektorowym.

U pacjentów utrzymuje się stale wysoki poziom przeciwciał przeciwko wirusowi odry, prawdopodobnie z powodu nadczynności układu odpornościowego, a nie reaktywacji przewlekłego wirusa.

Natura docelowego antygenu błony hepatocytów pozostaje do wyjaśnienia. Jeden możliwy antygen, białko błony wątroby (LMP), wydaje się odgrywać znaczącą rolę w rozwoju martwicy stopniowej. Wykazano odporność komórkową na białka błony. Limfocyty T krwi obwodowej aktywowane do błon wątroby mogą być ważne dla ataku autoimmunologicznego w przewlekłym zapaleniu wątroby.

W surowicy pacjentów wykrywa się dużą liczbę autoprzeciwciał. Ich rola w patogenezie i przebiegu choroby jest nieznana, ale mają one dużą wartość diagnostyczną. Nie ma oczywistych danych na rzecz faktu, że przeciwciała przeciwko antygenom komórkowym mogą niezależnie pośredniczyć w ataku autoimmunologicznym.

Przeciwciała przeciwjądrowe są obecne w surowicy około 80% pacjentów. Homogeniczne (rozproszone) i „plamkowe” wzory immunofluorescencji są równoważne. Wzór „plamkowy” jest częstszy u młodych pacjentów z wysokim poziomem transaminazy w surowicy.

Zawartość dwuniciowego DNA wzrasta we wszystkich typach przewlekłego zapalenia wątroby, a najwyższe miana obserwuje się u pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, u których zanika po terapii kortykosteroidami. Jest to niespecyficzny objaw aktywności zapalnej.

Przeciwciała przeciwko mięśniom gładkim (aktyna) występują u około 70% pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby i są wykrywane u około 50% pacjentów z PBC. Są one również wykrywane w niskich mianach w ostrym zapaleniu wątroby typu A i B lub mononukleozie zakaźnej. Miana przekraczające 1:40 są wykrywane rzadko, z wyjątkiem autoimmunologicznego przewlekłego zapalenia wątroby typu I. Przeciwciała należą do klasy IgM, antygenem jest S-aktyna mięśni gładkich i szkieletowych. Jest również obecny w błonie komórkowej i cytoszkielecie komórki wątroby. Dlatego pojawienie się przeciwciał przeciwko mięśniom gładkim można uznać za konsekwencję uszkodzenia komórek wątroby.

Przeciwciała przeciwko ludzkiemu receptorowi asialoglikoproteinowemu. Antygen jest składnikiem białka specyficznego dla wątroby (LSP). Jego obecność jest ściśle związana ze stanem zapalnym i aktywnością zapalenia wątroby.

Przeciwciała przeciwmitochondrialne zazwyczaj są nieobecne lub ich miano jest bardzo niskie.

Genetyka

Podobnie jak w przypadku innych chorób autoimmunologicznych, kobiety przeważają wśród pacjentów (8:1). Choroba może być rodzinna.

Limfocyty efektorowe T rozpoznają antygen tylko wtedy, gdy jest on prezentowany przez autologiczne cząsteczki HLA na powierzchni uszkodzonych hepatocytów. Interakcja między cząsteczkami HLA, peptydami antygenowymi prezentowanymi w ich regionie bazowym i receptorami komórek T jest decydująca. Niektóre allele w loci HLA wskazują na predyspozycję jednostek do odpowiedniej choroby. Dziedziczona jest tylko predyspozycja, a nie sama choroba, która może być „wyzwalana” przez antygen.

Główny kompleks zgodności tkankowej (MHC) znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 6. Geny MHC klasy I i II są wysoce polimorficzne. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby typu I u osób rasy białej jest związane z HLA-A1-B8-DR3 lub HLA-DR4. U Japończyków choroba jest związana głównie z HLA-DR4. Informacje na temat autoimmunologicznego zapalenia wątroby typu II są ograniczone. Analiza regionu hiperzmiennego HLA klasy II wykazała, że u osób rasy białej lizyna w pozycji 71 jest krytyczna dla rozwoju autoimmunologicznego zapalenia wątroby typu I, podczas gdy pozycja 13 jest ważna u Japończyków.

Geny kodujące dopełniacz są również polimorficzne i są znane jako geny HLA klasy III. Allel C4A-QO HLA klasy III jest wyraźnie podwyższony w autoimmunologicznym zapaleniu wątroby typu I i II. W przyszłości typowanie HLA może być stosowane do określania podatności na autoimmunologiczne przewlekłe zapalenie wątroby. Jednak dla dalszego postępu konieczne jest wyjaśnienie natury peptydu antygenowego w łożysku HLA prezentowanym limfocytom.

Zmiany morfologiczne w wątrobie

Obraz morfologiczny odpowiada ciężkiemu przewlekłemu zapaleniu wątroby. Aktywność procesu jest wyrażona nierównomiernie, a niektóre obszary mogą być praktycznie prawidłowe.

W strefie 1 widoczne są nacieki komórkowe, głównie limfocytów i komórek plazmatycznych, które wnikają między komórki wątroby. Zwiększone tworzenie przegród izoluje grupy komórek wątroby w postaci rozet. Brak zwyrodnienia tłuszczowego. Widoczne są strefy zapadnięcia. Do miąższu wprowadzana jest tkanka łączna. Marskość rozwija się szybko, zwykle typu makroguzkowego. Najwyraźniej przewlekłe zapalenie wątroby i marskość rozwijają się niemal równocześnie.

Z czasem aktywność procesu maleje, naciek komórkowy i liczba martwic stopniowych maleją, a tkanka włóknista staje się gęstsza. Podczas autopsji, w zaawansowanych przypadkach, zauważa się obraz nieaktywnej marskości. Jednak w większości przypadków dokładne przeszukanie pozwala na identyfikację stref martwicy stopniowej i formowania się rozet na obwodzie węzłów.

Chociaż stan zapalny i martwica mogą całkowicie zanikać w okresach remisji, a choroba pozostaje nieaktywna przez różne okresy czasu, regeneracja jest niewystarczająca, ponieważ architektura okołozrazikowa nie wraca do normy, a wzór uszkodzeń jest nadal wykrywalny w późniejszych stadiach.

Na początku choroby marskość wątroby rozwija się tylko u jednej trzeciej pacjentów, ale zwykle jest wykrywana 2 lata po jej wystąpieniu. Powtarzające się epizody martwicy, po których następuje zapadnięcie się podścieliska i włóknienie, nasilają marskość wątroby. Z czasem wątroba staje się mała i ulega poważnym zmianom marskim.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]