Autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny

Autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny (ALPS) to choroba oparta na wadach wrodzonych apoptozy za pośrednictwem Fas. Zostało to opisane w 1995 roku, ale od lat sześćdziesiątych XX w. Choroba o podobnym fenotypie była znana jako zespół CanaLe-Smitha.

Choroba charakteryzuje się przewlekłą nienowotworową limfoproliferacją i hipergammaglobulinemią, którą można łączyć z różnymi zaburzeniami autoimmunologicznymi.

[1], [2],

Patogeneza

Apoptoza, czyli fizjologiczna śmierć komórki, jest jednym z integralnych mechanizmów utrzymania homeostazy organizmu. Apoptoza rozwija się z powodu aktywacji różnych mechanizmów sygnałowych. Szczególną rolę w regulacji układu krwiotwórczego i układu odpornościowego odgrywa apoptoza, w której pośredniczy aktywacja receptorów Fas (CD95), gdy oddziałują one z odpowiednim ligandem (Fas-ligand, FasL). Fas jest reprezentowany na różnych komórkach hematopoetycznych, wysoka ekspresja receptora Fas jest charakterystyczna dla aktywowanych limfocytów. Fasl ulega ekspresji głównie przez limfocyty T CD8 +.

Aktywacja receptora Fas pociąga za sobą szereg kolejnych procesów wewnątrzkomórkowych, czego wynikiem jest zaburzenie jądrze komórkowym DNA denaturacji, zmiany w błonie komórkowej, co prowadzi do jej rozkładu na szereg fragmentów bez uwalniania do środowiska pozakomórkowego enzymów lizosomalnych, bez wywoływania stanu zapalnego. Podczas transferu sygnału apoptotycznego w jądrze bierze udział szereg enzymów zwanych kaspazami, w tym kaspaza 8 i kaspaza 10.

Fas apoptozy odgrywa ważną rolę w eliminacji komórek limfocytów mutacje somatyczne autoreamtivnyh i limfocytów, aby spełniać swoją rolę w prawidłowej odpowiedzi immunologicznej. Naruszenie apoptozy limfocytów T prowadzi do namnażana aktywowanych limfocytów T, jak również tak zwane limfocytów T podwójnie negatywny, które wyrażają receptor komórek T połączenia a / b (TCRA / B), ale nie CD4 lub cząsteczek CD8. Wada programowanej śmierci komórek B, w połączeniu z podwyższonym poziomem interleukiny 10 (IL-10) prowadzą hipergammaglobulinemia i zwiększenie przeżycia autoreaktywnych limfocytów B. Konsekwencje kliniczne obejmują nadmierne gromadzenie się limfocytów we krwi i narządach limfoidalnych, zwiększone ryzyko reakcji autoimmunologicznych i wzrost guza.

Do chwili obecnej zidentyfikowano kilka defektów molekularnych prowadzących do zaburzeń apoptozy i rozwoju ALLS. Są to mutacje w genach Fas, FasL, Caspase 8 i Caspaea 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

Objawy autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny

ALPS charakteryzuje się dużą zmiennością w spektrum objawów klinicznych i nasileniem przebiegu, a wiek objawów klinicznych może również ulegać wahaniom w zależności od nasilenia symptomatologii. Istnieją przypadki debiutu objawów autoimmunologicznych w wieku dorosłym, gdy zdiagnozowano ALPS. Objawy syndromu limfoproliferacyjne obecny przy urodzeniu w postaci zwiększonych węzłów chłonnych każdego (peryferyjnego, wewnątrz klatki piersiowej, wewnątrz), w powiększeniu, śledziony i często wątroby. Wielkość narządów limfoidalnych może zmieniać się przez całe życie, czasami ich wzrost obserwuje się w zakażeniach międzybiegowych. Węzły chłonne mają zwykle konsystencję, czasami gęstą; bezbolesny. Istnieją przypadki ostro wymówione manifestacji rozrostowych syndrom naśladując chłoniaka, ze wzrostem obwodowych węzłów chłonnych, co prowadzi do deformacji szyi, węzłów chłonnych rozrost klatki piersiowej aż rozwojem zespołu uciskowego i niewydolności oddechowej. Opisano nacieki limfoidalne w płucach. Jednak w wielu przypadkach objawy zespołu hiperplastycznego nie są tak dramatyczne i pozostają niezauważone przez lekarzy i rodziców. Stopień nasilenia splenomegalii również jest bardzo zmienny.

Nasilenie przebiegu choroby zależy głównie od objawów autoimmunologicznych, które mogą rozwijać się w każdym wieku. Najczęściej występują różne hemopatie immunologiczne - neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna, które można łączyć w postaci dwu- i trójstopniowej cytopenii. Może występować pojedynczy epizod cytopenii immunologicznej, ale często są one przewlekłe lub nawracające.

W innych rzadziej autoimmunizacyjnych można zauważyć autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie stawów, zapalenie ślinianki, zapalnej choroby jelit, rumień guzowaty, tkanki podskórnej, zapalenie błony naczyniowej oka, zespół Guiltain-Barrego. Ponadto mogą występować  różne  wysypki skórne, głównie pokrzywka, stan podgorączkowy lub gorączka, niezwiązane z procesem zakaźnym.

U pacjentów z autoimmunologicznym zespołem limfoproliferacyjnym częstość nowotworów złośliwych zwiększyła się w porównaniu z populacją. Opisano przypadki hemoblastozy, chłoniaków i guzów litych (rak wątroby i żołądka).

[8]

Formularze

W 1999 r. Zaproponowano roboczą klasyfikację autoimmunologicznego zespołu limfoproliferacyjnego opartego na wadzie apoptozy:

• ALP5O to całkowity niedobór CD95 wynikający z homozygotycznej mutacji nuL1 w genie Fas / CD95;
• ALPS I - defekt transmisji sygnału przez receptor Fas.
  • ALPS la jest konsekwencją defektu receptora Fas (mutacja heterozygotyczna w genie Fas);
  • ALPS lb jest konsekwencją defektu ligandu Fas (FasL), związanego z mutacją w odpowiednim genie - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic jest konsekwencją nowo zidentyfikowanej homozygotycznej mutacji w genie FA5LG / CD178;
• ALPS II - defekt sygnalizacji wewnątrzkomórkowej (mutacja w kodzie genu 10 - ALPS IIa, w kodzie Caspazy 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - wada molekularna nie została ustalona.

Typ dziedziczenia

Typ ALPS 0  - pełny niedobór CD95 - opisany tylko u nielicznych pacjentów Ponieważ heterozygotyczni członkowie rodzin nie mają fenotypu ALPS, zaproponowano hipotezę o autosomalnym recesywnym typie dziedziczenia. Jednak nieopublikowane dane dotyczące monitorowania rodziny, w których zidentyfikowano pacjenta z ALPS 0, nie są w pełni zgodne z tym stwierdzeniem. Naukowcy odkryli, że wiele, jeśli nie wszystkie, mutacje są dominujące i że jeśli są homozygotyczne, prowadzi to do bardziej wyraźnego fenotypu choroby.

W przypadku  typu I ALPS  typ dziedziczenia jest autosomalny dominujący, z niepełną penetracją i zmienną ekspresją. W szczególności, w przypadku ALPS1a opisano przypadki homozygotyczności lub połączonej heterozygotyczności, w których różne mutacje genu Fas są określone w obu allelach. Przypadki te charakteryzowały się ciężkim przebiegiem z objawami prenatalnymi lub noworodkowymi (obrzęk płodu, hepatosplenomegalia, niedokrwistość, trombocytopenia). Ponadto stwierdzono korelację pomiędzy nasileniem symptomatologii klinicznej a typem mutacji w genie Fas; w przypadku mutacji w domenie wewnątrzkomórkowej charakterystyczny jest bardziej ostry przebieg. Ogółem na świecie opisano ponad 70 pacjentów z ALPS la. Mutacja FasL została po raz pierwszy opisana u pacjenta z klinicznymi objawami tocznia rumieniowatego układowego i przewlekłej limfoproliferacji. Został zaklasyfikowany jako ALPS Ib, chociaż fenotyp nie spełniał w pełni kryteriów klasycznego autoimmunologicznego zespołu limfoproliferacyjnego (brakowało podwójnie ujemnych limfocytów T i splenomegalii). Pierwsza homozygotyczna mutacja A247E w genie FasL (domena zewnątrzkomórkowa) została ostatnio opisana, w 2006 r., Przez Del-Rey M i in. U pacjenta z nieśmiercionośnym ALPS, co wskazuje na ważną rolę domeny końcowej FasL C0OH w oddziaływaniu Fas / FasL. Autorzy proponują podgrupę ALPS Ic do obecnej klasyfikacji autoimmunologicznego zespołu limfoproliferacyjnego.

Typ ALPS II  jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny sposób i wielu pacjentów z tym typem choroby obserwowano typowy klinicznych i immunologicznych ALPS tym nieprawidłowym Fas apoptozy w których wykonanie kaspazy 8 (wpływające na wczesnych etapach międzykomórkowej transdukcji sygnału na poziomie interakcji TCR BCR) i kaspazy 10 (udział w kaskadzie apoptotycznej wszystkich znanych receptorów, które indukują apoptozę limfocytów).

Więcej niż 30 pacjentów zidentyfikowano ALPS klinicznych umiarkowanego, który zawierał hipergammaglobulinemia i zwiększoną liczbę komórek podwójnie negatywnych T w krwi, aktywowane limfocyty pacjentów z cukrzycą typu III Alp (nazwany tak ten zespół) wykazywały normalną aktywacji opró- pośredniczono w szlaku in vitro i nie wykryto żadnych wad molekularnych. Prawdopodobnie przyczyną choroby są inne zaburzenia w których mediatorem apoptozy przez, na przykład, TRAIL-R, DR3, DR6 i. Interesującą obserwacją wydaje R. Qementi z N252S mutacji w genie dla wykrywania perforynę (PRF1) u pacjenta z Alp typu III, który odnotowano znaczny spadek aktywności NK. Autor wskazuje, że znacząca różnica pomiędzy częstotliwością wykrywania N252S u pacjentów z Alp (2 z 25), a częstotliwość ich wykrycia w grupie kontrolnej (1 330) sugeruje jej związek z rozwojem Alp w populacji Włoch. Z drugiej strony, F. Rieux-Laucat zauważa, że ta opcja mutacje PRF1 wykryto u 18% z nich zdrowego i u 10% pacjentów z Alp (dane niepublikowane). Oraz, dodatkowo, wraz z polimorfizmem N252S, znaleźli mutacji genu Fas u pacjenta z Alp i zdrowia ojca, który, według F.Rieux-Laucat, mówi o niepatogenicznym heterozygot N252S mutacji w genie dla perforynę opisano kilka poprzednio R. Qementi u pacjenta z ALPS (mutacja Fas) i chłoniakiem z dużych komórek B. Tak więc kwestia przyczyn pojawienia się typu ALPS III jest nadal otwarta dzisiaj.

[9], [10]

Diagnostyka autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny

Jednym z objawów zespołu limfoproliferacyjnego może być bezwzględna limfocytoza we krwi obwodowej i szpiku kostnym. Zawartość limfocytów zwiększa się z powodu limfocytów B i T, w niektórych przypadkach - tylko kosztem jednej z subpopulacji,

Charakterystyczne jest zwiększenie zawartości krwi obwodowej podwójnie ujemnych limfocytów o fenotypie CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Te same komórki znajdują się w szpiku kostnym, węzłach chłonnych, naciekach limfocytarnych w narządach.

Obniżona ekspresja CD95 (Fas receptor) na limfocytach nie wskazuje autoimmunologicznych limfoproliferacyjne zespołu, a jej ilość może pozostać w normalnym zakresie w niektórych wad Fas mutacji w domenie wewnątrzkomórkowej, a także w ALPS II i typu III.

Typową oznaką autoimmunologicznego zespołu limfoproliferacyjnego jest hiperimmunoglobulinemia, spowodowana wzrostem poziomu zarówno wszystkich, jak i poszczególnych klas immunoglobulin. Stopień wzrostu może być inny.

Istnieją pojedyncze przypadki autoimmunologicznego zespołu limfoproliferacyjnego z hipoimmunoglobulinemią, której natura nie została wyjaśniona. Niedobór odporności jest bardziej typowy dla pacjentów z ALPS IIb, chociaż jest również opisany za pomocą typu ALPS 1a.

U pacjentów można wykryć różne autoprzeciwciała: przeciwciała przeciwko komórkom krwi, ANP, przeciwciała przeciwko natywnemu DNA, anty-RNP, anty-SM, anty-SSB, RF, przeciwciała przeciwko krzepnięciu czynnika VIII.

Zgłaszano zwiększone poziomy triglicerydów w surowicy u pacjentów z autoimmunologicznym zespołem limfoproliferacyjnym; Oczekuje się wtórnego charakteru hipertrójglicerydemii ze względu na zwiększone wytwarzanie cytokin wpływających na metabolizm lipidów, w szczególności czynnik martwicy nowotworów (TNF). Znaczny wzrost poziomu TNF stwierdza się u większości pacjentów z autoimmunologicznym zespołem limfoproliferacyjnym. U niektórych pacjentów poziom hipertriglicerydemii koreluje z przebiegiem choroby, wzrastając wraz z zaostrzeniami.

Potrzeba diagnostyki różnicowej ze złośliwymi chłoniakami powoduje wskazania do otwartej biopsji węzła chłonnego. Badania morfologiczne i immunohistochemiczne węzła chłonnego ujawniają przerost stref paracortycznych, aw niektórych przypadkach pęcherzyków, infiltrację limfocytów T i B, immunoblastów i komórek plazmatycznych. W niektórych przypadkach znaleziono histiocyty. Struktura węzła chłonnego, z reguły, jest zachowana, w niektórych przypadkach może być nieco wymazana z powodu wyraźnej infiltracji komórek mieszanych.

U pacjentów poddanych splenektomii z powodu przewlekłych hemopatii immunologicznych wykryto mieszany naciek limfoidalny, w tym przez komórki podwójnej populacji negatywnej.

Specyficzną metodą diagnozowania autoimmunologicznego zespołu limfoproliferacyjnego jest badanie apoptozy obwodowych jednojądrzastych komórek (PMN) in vitro, po indukcji monoklonalnymi przeciwciałami wobec receptora Fas. W przypadku ALPS nie dochodzi do wzrostu liczby komórek apoptotycznych po inkubacji PMN z przeciwciałami anty-FasR.

Molekularne metody diagnostyczne mają na celu identyfikację mutacji w Fas, kaspazie 8 i kaspazie 10. W przypadkach prawidłowej apoptozy PMN i obecności fenotypowego wzoru ALPS, badanie genu FasL

[11], [12]

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa autoimmunologicznego zespołu limfoproliferacyjnego przeprowadzana jest z następującymi chorobami:

• Choroby zakaźne (infekcje wirusowe, gruźlica, leiszmanioza itp.)
• Złośliwe chłoniaki.
• Hemofagocytarna limfohistiocytoza.
• Choroby akumulacji (choroba Gauchera).
• Sarkoidoza.
• Lymphadenopathy z ogólnoustrojowym podbojem tkanki łącznej.
• Inne stany niedoboru odporności (ogólny zmienny niedobór odporności, zespół Wiskotta-Aldricha).

Leczenie autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny

W przypadku izolowanego zespołu limfoproliferacyjnego leczenie zwykle nie jest wymagane, z wyjątkiem przypadków ciężkiego rozrostu z zespołem ucisku śródpiersia, rozwoju nacieków limfatycznych w narządach. Jednocześnie stosuje się terapię immunosupresyjną (glukokortykoidy, cyklosporyna A, cyklofosfamid),

Leczenie powikłań autoimmunologicznych wydać na zasadzie ogólnego leczenia odpowiednich chorób - gdy jest podawany choroby krwi (metylo) prednizolon w dawce 1-2 mg / kg lub w trybie terapii impulsu wraz z późniejszym przejściu do dawki podtrzymującej; gdy jest niewystarczające lub nietrwałe efekty stosowanych kortykosterydów połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak mykofenolan mofetylu, azatiopryna, cyklosporyna A, przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab). Terapia wysokimi dawkami dożylnej immunoglobuliny (IVIG) z reguły daje niezadowalający lub niestabilny efekt. W związku z tendencją do przewlekłego lub nawrotowego przebiegu leczenia, konieczne jest długotrwałe leczenie dawkami podtrzymującymi, które wybiera się indywidualnie. Przy niewystarczającym wpływie leku na lek może okazać się skuteczne stosowanie dużych dawek leków, splenektomii.

W przypadku ciężkiego przebiegu lub przewidywalnej progresji choroby wskazane jest przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych, ale doświadczenie przeszczepienia w autoimmunologicznym zespole limfoproliferacyjnym jest ograniczone na całym świecie.

Prognoza

Rokowanie zależy od nasilenia przebiegu choroby, co najczęściej determinowane jest przez nasilenie objawów autoimmunologicznych. W ciężkich, opornych na leczenie, hemopatiach, prawdopodobny jest niekorzystny wynik.

Wraz z wiekiem zespół limfoproliferacyjny może się zmniejszać, ale nie wyklucza to ryzyka wystąpienia ciężkich powikłań autoimmunologicznych. W każdym razie odpowiednia prognoza pomaga opracować optymalne podejście terapeutyczne do każdego pacjenta.

[13],