Autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny

Zespół autoimmunologiczny limfoproliferacyjny (ALPS) to choroba spowodowana wrodzonymi defektami apoptozy zależnej od Fas. Została opisana w 1995 r., ale od lat 60. XX wieku choroba o podobnym fenotypie jest znana jako zespół CanaLe-Smitha.

Choroba charakteryzuje się przewlekłą niezłośliwą limfoproliferacją i hipergammaglobulinemią, którym mogą towarzyszyć różne choroby autoimmunologiczne.

[ 1 ], [ 2 ]

Patogeneza

Apoptoza, czyli fizjologiczna śmierć komórki, jest jednym z integralnych mechanizmów utrzymania homeostazy organizmu. Apoptoza rozwija się w wyniku aktywacji różnych mechanizmów sygnałowych. Apoptoza pośredniczona przez aktywację receptorów Fas (CD95) podczas ich interakcji z odpowiednim ligandem (ligand Fas, FasL) odgrywa szczególną rolę w regulacji układu hematopoezy i układu odpornościowego. Fas jest obecny na różnych komórkach hematopoetycznych; wysoka ekspresja receptora Fas jest charakterystyczna dla aktywowanych limfocytów. Fasl jest wyrażany głównie przez limfocyty T CD8+.

Aktywacja receptora Fas pociąga za sobą szereg sekwencyjnych procesów wewnątrzkomórkowych, które skutkują dezorganizacją jądra komórkowego, denaturacją DNA i zmianami w błonie komórkowej, które prowadzą do jej rozpadu na szereg fragmentów bez uwalniania enzymów lizosomalnych do środowiska pozakomórkowego i bez wywoływania stanu zapalnego. W przekazywaniu sygnału apoptotycznego do jądra uczestniczy szereg enzymów zwanych kaspazami, w tym kaspaza 8 i kaspaza 10.

Apoptoza pośredniczona przez Fas odgrywa ważną rolę w eliminacji komórek z mutacjami somatycznymi, limfocytów autoreaktywnych i limfocytów, które spełniły swoją rolę w normalnej odpowiedzi immunologicznej. Zaburzona apoptoza limfocytów T prowadzi do ekspansji aktywowanych limfocytów T, a także tak zwanych podwójnie ujemnych limfocytów T, które wyrażają receptor komórek T z łańcuchami a/b (TCRa/b), ale nie mają ani cząsteczek CD4, ani CD8. Wadliwa zaprogramowana śmierć limfocytów B w połączeniu ze zwiększonymi poziomami interleukiny 10 (IL-10) prowadzi do hipergammaglobulinemii i zwiększonego przeżycia autoreaktywnych limfocytów B. Konsekwencje kliniczne obejmują nadmierne gromadzenie się limfocytów we krwi i narządach limfoidalnych, zwiększone ryzyko reakcji autoimmunologicznych i wzrostu guza.

Do tej pory zidentyfikowano kilka defektów molekularnych, które prowadzą do niepowodzenia apoptozy i rozwoju ALL. Są to mutacje w genach Fas, FasL, kaspazy 8 i kaspazy 10.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Objawy autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny.

ALPS charakteryzuje się dużą zmiennością spektrum objawów klinicznych i ciężkości przebiegu, a wiek wystąpienia objawów klinicznych może również wahać się w zależności od ciężkości objawów. Znane są przypadki debiutu objawów autoimmunologicznych w wieku dorosłym, kiedy zdiagnozowano ALPS. Objawy zespołu limfoproliferacyjnego występują od urodzenia w postaci powiększenia wszystkich grup węzłów chłonnych (obwodowych, wewnątrzpiersiowych, wewnątrzbrzusznych), zwiększenia wielkości śledziony, a często także wątroby. Wielkość narządów limfatycznych może się zmieniać w ciągu życia, czasami ich wzrost jest zauważany przy współistniejących zakażeniach. Węzły chłonne mają prawidłową konsystencję, czasami są gęste; bezbolesne. Znane są przypadki ciężkich objawów zespołu przerostowego, imitujących chłoniaka, ze wzrostem węzłów chłonnych obwodowych, prowadzących do deformacji szyi, przerostu węzłów chłonnych wewnątrzpiersiowych aż do rozwoju zespołu uciskowego i niewydolności oddechowej. Opisano nacieki limfoidalne w płucach. Jednak w wielu przypadkach objawy zespołu hiperplastycznego nie są tak dramatyczne i pozostają niezauważone przez lekarzy i rodziców. Stopień splenomegalii jest również dość zmienny.

Ciężkość choroby jest determinowana głównie przez objawy autoimmunologiczne, które mogą rozwinąć się w każdym wieku. Najczęściej spotykane są różne immunologiczne hemopatie - neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna, które mogą występować łącznie w postaci dwu- i trzyliniowej cytopenii. Może wystąpić pojedynczy epizod immunologicznej cytopenii, ale często są one przewlekłe lub nawracające.

Inne, rzadsze objawy autoimmunologiczne mogą obejmować autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie stawów, zapalenie ślinianek, zapalną chorobę jelit, rumień guzowaty, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie błony naczyniowej oka i zespół Guillaina-Barrégo. Ponadto mogą być obserwowane różne wysypki skórne, głównie pokrzywkowe, podgorączkowe lub gorączkowe bez związku z procesem zakaźnym.

U pacjentów z autoimmunologicznym zespołem limfoproliferacyjnym częstość występowania nowotworów złośliwych jest większa w porównaniu z populacją ogólną. Opisano przypadki hemoblastoz, chłoniaków i guzów litych (rak wątroby i żołądka).

[ 8 ]

Formularze

W 1999 roku zaproponowano roboczą klasyfikację autoimmunologicznego zespołu limfoproliferacyjnego opartą na rodzaju defektu apoptozy:

• ALP5 0 – całkowity niedobór CD95, będący wynikiem homozygotycznej mutacji null (homozygotycznej mutacji nuLl) w genie Fas/CD95;
• ALPS I - defekt przekazywania sygnału przez receptor Fas.
  • W tym przypadku ALPS la jest konsekwencją defektu receptora Fas (heterozygotyczna mutacja w genie Fas);
  • ALPS lb jest konsekwencją defektu ligandu Fas (FasL) związanego z mutacją w odpowiadającym genie - FASLG/CD178;
  • ALPS Ic jest wynikiem niedawno zidentyfikowanej homozygotycznej mutacji w genie FA5LG/CD178;
• ALPS II – defekt wewnątrzkomórkowego przekazywania sygnału (mutacja w genie kaspazy 10 – ALPS IIa, w genie kaspazy 8 – ALPS IIb);
• ALPS III - defekt molekularny nie został zidentyfikowany.

Rodzaj dziedziczenia

ALPS typu 0, całkowity niedobór CD95, został opisany tylko u kilku pacjentów. Ponieważ heterozygotyczni członkowie rodziny nie mają fenotypu ALPS, zaproponowano autosomalny recesywny wzór dziedziczenia. Jednak niepublikowane dane z rodziny z ALPS typu 0 nie są całkowicie zgodne z tym założeniem. Naukowcy odkryli, że wiele, jeśli nie wszystkie, mutacje są dominujące i że gdy są homozygotyczne, skutkują cięższym fenotypem choroby.

W ALPS typu I wzór dziedziczenia jest autosomalny dominujący, z niepełną penetracją i zmienną ekspresją. W szczególności w ALPS1a opisano przypadki homozygotyczności lub mieszanej heterozygotyczności, w których różne mutacje genu Fas są określone w obu allelach. Przypadki te charakteryzowały się ciężkim przebiegiem z objawami prenatalnymi lub noworodkowymi (wodniak płodowy, hepatosplenomegalia, niedokrwistość, trombocytopenia). Ponadto stwierdzono korelację między nasileniem objawów klinicznych a rodzajem mutacji w genie Fas; cięższy przebieg jest charakterystyczny dla mutacji w domenie wewnątrzkomórkowej. Łącznie na świecie opisano ponad 70 pacjentów z ALPS la. Mutację FasL opisano po raz pierwszy u pacjenta z objawami klinicznymi tocznia rumieniowatego układowego i przewlekłej limfoproliferacji. Został on sklasyfikowany jako ALPS lb, chociaż fenotyp nie spełniał w pełni kryteriów klasycznego autoimmunologicznego zespołu limfoproliferacyjnego (brak podwójnie ujemnych komórek T i splenomegalii). Pierwszą homozygotyczną mutację A247E w genie FasL (domena zewnątrzkomórkowa) opisano niedawno, w 2006 r., przez Del-Rey M i in. u pacjenta z nieśmiertelnym ALPS, co wskazuje na ważną rolę domeny końcowej FasL C0OH w interakcji Fas/FasL. Autorzy proponują uwzględnienie podgrupy ALPS Ic w obecnej klasyfikacji autoimmunologicznego zespołu limfoproliferacyjnego.

ALPS typu II dziedziczony jest w sposób autosomalny recesywny. Wielu pacjentów z tym typem choroby ma typowe kliniczne i immunologiczne objawy ALPS, w tym upośledzoną apoptozę zależną od Fas, w której realizacji biorą udział zarówno kaspaza 8 (biorąca udział we wczesnych stadiach sygnalizacji międzykomórkowej na poziomie interakcji TCR i BCR), jak i kaspaza 10 (biorąca udział w kaskadzie apoptozy na poziomie wszystkich znanych receptorów indukujących apoptozę limfocytów).

Ponad 30 pacjentów miało umiarkowany obraz kliniczny ALPS, w tym hipergammaglobulinemię i podwyższone poziomy podwójnie ujemnych komórek T we krwi, a aktywowane limfocyty od pacjentów z ALPS typu III (jak nazwano ten zespół) wykazały prawidłową aktywację szlaku pośredniczonego przez Fas in vitro i nie stwierdzono żadnych defektów molekularnych. Możliwe, że choroba jest spowodowana zaburzeniami w innych szlakach apoptotycznych, takich jak te pośredniczone przez Trail-R, DR3 lub DR6. Interesująca jest obserwacja przez R. Qementi mutacji N252S w genie perforyny (PRF1) u pacjenta z ALPS typu III, u którego stwierdzono znaczny spadek aktywności NK. Autor zauważa, że istotna różnica między częstością wykrywania N252S u pacjentów z ALPS (2 z 25) a częstością jego wykrywania w grupie kontrolnej (1 z 330) sugeruje jej związek z rozwojem ALPS w populacji włoskiej. Z drugiej strony F. Rieux-Laucat zauważa, że wykrył ten wariant mutacji PRF1 u 18% zdrowych osób i u 10% pacjentów z ALPS (niepublikowane dane). Ponadto, wraz z polimorfizmem N252S, znalazł mutację genu Fas u pacjenta z ALPS i jego zdrowego ojca, co, według F. Rieux-Laucata, wskazuje na niepatogenność heterozygotycznej mutacji N252S w genie perforyny, opisanej nieco wcześniej przez R. Qementiego u pacjenta z ALPS (mutacja Fas) i chłoniakiem B wielkokomórkowym. Tak więc pytanie o przyczyny ALPS typu III pozostaje otwarte do dziś.

[ 9 ], [ 10 ]

Diagnostyka autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny.

Jednym z objawów zespołu limfoproliferacyjnego mogą być bezwzględne limfocyty we krwi obwodowej i szpiku kostnym. Zawartość limfocytów wzrasta z powodu limfocytów B i T, w niektórych przypadkach - tylko z powodu jednej z subpopulacji,

Charakterystyczny jest wzrost zawartości podwójnie ujemnych limfocytów o fenotypie CD3+CD4-CD8-TCRa/b we krwi obwodowej. Te same komórki znajdują się w szpiku kostnym, węzłach chłonnych i naciekach limfocytarnych w narządach.

Zmniejszona ekspresja CD95 (receptora Fas) na limfocytach nie jest kryterium diagnostycznym autoimmunologicznego zespołu limfoproliferacyjnego, gdyż jej poziom może mieścić się w zakresie normy w przypadku niektórych defektów Fas z mutacją w domenie wewnątrzkomórkowej, a także w typach ALPS II i III.

Typowym objawem autoimmunologicznego zespołu limfoproliferacyjnego jest hiperimmunoglobulinemia, spowodowana wzrostem poziomu wszystkich i poszczególnych klas immunoglobulin. Stopień wzrostu może być różny.

Istnieją odosobnione przypadki autoimmunologicznego zespołu limfoproliferacyjnego z hipoimmunoglobulinemią, którego natura jest niejasna. Niedobór odporności jest bardziej typowy dla pacjentów z ALPS IIb, chociaż został również opisany w ALPS typu 1a.

U pacjentów mogą występować różne autoprzeciwciała: przeciwciała przeciwko krwinkom, ANF, przeciwciała przeciwko natywnemu DNA, przeciwciała przeciwko RNP, przeciwciała przeciwko SM, przeciwciała przeciwko SSB, RF, przeciwciała przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII.

Podwyższone poziomy trójglicerydów w surowicy zgłaszano u pacjentów z autoimmunologicznym zespołem limfoproliferacyjnym; uważa się, że hipertriglicerydemia jest wtórna do zwiększonej produkcji cytokin, które wpływają na metabolizm lipidów, w szczególności czynnika martwicy nowotworu (TNF). Znaczne zwiększenie poziomów TNF występuje u większości pacjentów z autoimmunologicznym zespołem limfoproliferacyjnym. U niektórych pacjentów poziomy hipertriglicerydemii korelują z przebiegiem choroby, zwiększając się podczas zaostrzeń.

Konieczność diagnostyki różnicowej z chłoniakami złośliwymi determinuje wskazania do otwartej biopsji węzła chłonnego. Badanie morfologiczne i immunohistochemiczne węzła chłonnego ujawnia hiperplazję stref parakortykalnych, a w niektórych przypadkach mieszków włosowych, naciek limfocytów T i B, immunoblastów, komórek plazmatycznych. W niektórych przypadkach stwierdza się histiocyty. Struktura węzła chłonnego jest zazwyczaj zachowana, w niektórych przypadkach może być nieco zatarta ze względu na wyraźny naciek mieszanokomórkowy.

U chorych, u których wykonano splenektomię z powodu przewlekłych hematopatii immunologicznych, stwierdza się mieszane nacieki limfoidalne, w tym komórki populacji podwójnie ujemnej.

Specyficzną metodą diagnozowania autoimmunologicznego zespołu limfoproliferacyjnego jest badanie apoptozy obwodowych komórek mononuklearnych (PMN) pacjenta in vitro, z indukcją przez przeciwciała monoklonalne do receptora Fas. W ALPS nie obserwuje się wzrostu liczby komórek apoptotycznych, gdy PMN jest inkubowany z przeciwciałami anty-FasR.

Metody diagnostyki molekularnej mają na celu identyfikację mutacji w genach Fas, kaspazy 8 i kaspazy 10. W przypadku prawidłowych wyników apoptozy PMN i obecności obrazu fenotypowego ALPS wskazane jest badanie genu FasL.

[ 11 ], [ 12 ]

Diagnostyka różnicowa

Diagnostykę różnicową zespołu autoimmunologicznego limfoproliferacyjnego przeprowadza się w przypadku następujących chorób:

• Choroby zakaźne (zakażenia wirusowe, gruźlica, leiszmanioza itp.)
• Chłoniaki złośliwe.
• Limfohistiocytoza hemofagocytarna.
• Choroby spichrzeniowe (choroba Gauchera).
• Sarkoidoza.
• Limfadenopatia w układowych naciekach tkanki łącznej.
• Inne stany niedoboru odporności (pospolity zmienny niedobór odporności, zespół Wiskotta-Aldricha).

Leczenie autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny.

W izolowanym zespole limfoproliferacyjnym terapia zazwyczaj nie jest wymagana, z wyjątkiem przypadków ciężkiej hiperplazji z zespołem ucisku śródpiersia, rozwojem nacieków limfoidalnych w narządach. W takim przypadku stosuje się leczenie immunosupresyjne (glukokortykoidy, cyklosporyna A, cyklofosfamid),

Leczenie powikłań autoimmunologicznych odbywa się zgodnie z ogólnymi zasadami terapii odpowiednich chorób - w przypadku hemopatii (metylo)prednizolon przepisuje się w dawce 1-2 mg/kg lub w trybie terapii pulsacyjnej z późniejszym przejściem na dawki podtrzymujące; w przypadku niewystarczającego lub niestabilnego efektu stosuje się połączenie kortykosteroidów z innymi lekami immunosupresyjnymi, na przykład: mykofenolan mofetylu, cyklosporyna A, azatiopryna, przeciwciała monoklonalne przeciwko anty-CD20 (rytuksymab). Terapia dużymi dawkami dożylnej immunoglobuliny (IVIG) z reguły daje niezadowalający lub niestabilny efekt. Ze względu na tendencję do przewlekłego lub nawracającego przebiegu konieczna jest długotrwała terapia dawkami podtrzymującymi, które dobierane są indywidualnie. W przypadku niewystarczającego efektu terapii lekowej, konieczności stosowania dużych dawek leków, skuteczna może być splenektomia.

W przypadku ciężkiego przebiegu lub przewidywanej progresji choroby wskazane jest przeszczepienie komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Jednakże doświadczenie w zakresie przeszczepiania komórek w zespole limfoproliferacyjnym o podłożu autoimmunologicznym jest na całym świecie ograniczone.

Prognoza

Rokowanie zależy od ciężkości choroby, która najczęściej jest określana przez ciężkość objawów autoimmunologicznych. W ciężkich, opornych na leczenie hemopatiach prawdopodobny jest niekorzystny wynik.

Z wiekiem nasilenie zespołu limfoproliferacyjnego może się zmniejszyć, ale nie wyklucza to ryzyka wystąpienia poważnych powikłań autoimmunologicznych. W każdym przypadku odpowiednia prognoza pomaga opracować optymalne podejście terapeutyczne do każdego pacjenta.

[ 13 ]