Zespół dysregulacji immunologicznej, poliendokrynopatie, enteropatie (IPEX)

Immunodysregulacja, poliendokrynopatia i enteropatia (X-Linked - IPEX) to rzadkie, ciężkie zaburzenie. Zostało opisane po raz pierwszy ponad 20 lat temu w dużej rodzinie, w której zidentyfikowano dziedziczenie sprzężone z płcią.

Patogeneza zespołu dysregulacji immunologicznej sprzężonej z chromosomem X, poliendokrynopatii i enteropatii

Wykazano, że IPEX rozwija się w wyniku upośledzonej regulacji funkcji komórek CD4+ w postaci zwiększonej aktywności komórek T i hiperprodukcji cytokin. Modelem IPEX są myszy „Scurfy” (sf). Choroba u nich jest sprzężona z chromosomem X i charakteryzuje się zmianami skórnymi, opóźnieniem rozwoju, postępującą anemią, trombocytopenią, leukocytozą, limfadenopatią, hipogonadyzmem, zakażeniami, biegunką, krwawieniem jelitowym, wyniszczeniem i przedwczesną śmiercią. Badania immunologiczne wykazały zwiększoną aktywność komórek CD4+, hiperprodukcję cytokin (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y i TNF-a). W 2001 roku wykryto mutację w genie f0xp3 u myszy. Gen ten koduje białko scurfin, które bierze udział w regulacji transkrypcji genów.

Gen f0xp3 odpowiedzialny za rozwój IPEX jest mapowany na Xp11.23-Xq13.3 w pobliżu genu WASP. Jest on specyficznie ekspresowany przez komórki T regulatorowe CD4+CD25+. Mutacje w tym genie zostały zidentyfikowane u pacjentów z IPEX.

Zwykle autoreaktywne komórki T i B ulegają szybkiej eliminacji podczas dojrzewania. Oprócz biernych mechanizmów autotolerancji, regulacyjne komórki CD4+ T (komórki T) uczestniczą w tym procesie, utrzymując obwodową autotolerancję poprzez hamowanie aktywacji i ekspansji autoreaktywnych limfocytów T. Większość komórek CD4+ T konstytucyjnie wyraża CD25.

Gen F0xp3 kodujący białko scurfiny, które hamuje transkrypcję, jest specyficznie ekspresjonowany na komórkach CD25+ CD4+ w grasicy i na obwodzie. Komórki CD25+ CD4+ to populacja funkcjonalnie dojrzałych limfocytów, które rozpoznają szeroki zakres antygenów „własnych” i „obcych”. Brak komórek T w grasicy prowadzi do rozwoju chorób autoimmunologicznych. Wykazano, że komórki CD25+ CD4+ we krwi obwodowej ekspresują f0xp3 i są w stanie tłumić aktywację i ekspansję innych komórek T. Aktywacja komórek CD25- CD4+ poprzez stymulację TCR indukuje ekspresję f0xp3, a komórki f0xp3+ CD25- CD4+ mają taką samą aktywność supresyjną jak komórki CD25+ CD4+. Limfocyty Tr CD25- mogą stać się limfocytami CD25+ po stymulacji antygenem.

Objawy zespołu dysregulacji immunologicznej sprzężonej z chromosomem X, poliendokrynopatii i enteropatii

Głównymi objawami zespołu dysregulacji immunologicznej sprzężonej z chromosomem X, poliendokrynopatii i enteropatii są endokrynopatia, enteropatia celiakalna ujemna, wyprysk, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna. Objawy kliniczne zwykle rozwijają się w okresie okołoporodowym lub w pierwszych miesiącach życia. Opisano pojedyncze przypadki „późnego początku” IPEX (po pierwszym roku życia, a nawet u dorosłych).

Zazwyczaj pierwszymi objawami zespołu dysregulacji immunologicznej sprzężonej z chromosomem X, poliendokrynopatii i enteropatii są cukrzyca typu 1 i enteropatia, reprezentowane przez biegunkę wydzielniczą lub niedrożność jelit. U pacjentów z cukrzycą, pomimo stosowania insuliny, trudno jest osiągnąć stan euglikemii. Przyczyną cukrzycy w IPEX jest zniszczenie komórek wyspowych z powodu stanu zapalnego, a nie ich agenezja, jak wcześniej zakładano. Biegunka czasami rozwija się przed rozpoczęciem karmienia i zawsze nasila się wraz z karmieniem, często prowadząc do niemożności żywienia dojelitowego. Stosowanie diety agliadynowej w większości przypadków jest nieskuteczne. Biegunce często towarzyszy krwawienie jelitowe.

Inne objawy kliniczne zespołu dysregulacji immunologicznej sprzężonej z chromosomem X, poliendokrynopatii i enteropatii występują głównie u pacjentów powyżej trzeciego roku życia. Jak wspomniano powyżej, obejmują one egzemę (złuszczające lub atopowe zapalenie skóry), trombocytopenię, niedokrwistość hemolityczną dodatnią w teście Coombsa, neutropenię autoimmunologiczną, limfadenopatię, niedoczynność tarczycy. U pacjentów bez cukrzycy często rozwija się zapalenie wielostawowe, astma, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, błoniaste kłębuszkowe nerki i śródmiąższowe zapalenie nerek, sarkoidoza, obwodowa polineuropatia.

Objawy zakaźne (sepsa, w tym sepsa związana z cewnikiem, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc, septyczne zapalenie stawów) nie zawsze są powikłaniem terapii immunosupresyjnej. Głównymi patogenami zakażeń są Enterococcus i Staphylococcus aureus. Przyczynami zwiększonej podatności na zakażenia mogą być zaburzenia regulacji układu odpornościowego i/lub neutropenia. Obecność enteropatii i zmian skórnych przyczynia się do zakażenia.

Niewydolność wzrostu może rozpocząć się przedporodowo, a wyniszczenie jest częstą cechą zespołu IPEX. OCA rozwija się z kilku powodów: enteropatii, słabo kontrolowanej cukrzycy, zwiększonego uwalniania cytokin.

Najczęstszymi przyczynami śmierci u pacjentów są krwawienie, sepsa, niekontrolowana biegunka i powikłania cukrzycy. Skutki śmiertelne są często związane ze szczepieniem, infekcjami wirusowymi i innymi egzogennymi efektami immunostymulującymi.

Wyniki badań laboratoryjnych zespołu dysregulacji immunologicznej sprzężonego z chromosomem X, poliendokrynopatii i enteropatii

Stosunek CD4+/CD8+ podgrup limfocytów T krwi obwodowej jest prawidłowy u większości pacjentów. Liczba komórek HLA-DR+ i CD 25+ T jest zwiększona. Odpowiedź proliferacyjna limfocytów na mitogeny jest nieznacznie zmniejszona lub prawidłowa. Stymulacja limfocytów mitogenami in vitro prowadzi do zwiększonej ekspresji IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 i zmniejszonej ekspresji INF-y. U większości pacjentów stężenia immunoglobulin w surowicy IgA, IgG i IgM są prawidłowe, tylko w odosobnionych przypadkach wykryto hipogammaglobulinemię, zmniejszoną produkcję swoistych przeciwciał po szczepieniu i zmniejszoną aktywność proliferacyjną komórek T. Stężenie IgE jest zwiększone. Często wykrywa się eoinofilię. U większości pacjentów stwierdza się obecność autoprzeciwciał; są to przeciwciała przeciwko komórkom wysepek trzustkowych, insulinie, dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GAD), mięśniom gładkim, erytrocytom, nabłonkowi jelitowemu, gliadynie, antygenom nerkowym, hormonom tarczycy i keratynocytom.

Badanie histologiczne ujawnia zanik błony śluzowej jelita, naciekanie blaszki właściwej i warstwy podśluzowej przez komórki zapalne. Nacieki zapalne występują w wielu narządach. W trzustce - ogniska zapalenia i zmniejszenie liczby lub brak komórek wysepek; w wątrobie - cholestaza i zwyrodnienie tłuszczowe; w skórze - nacieki komórek odpornościowych i zmiany charakterystyczne dla dysplazji łuszczycowej; w nerkach - cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, ogniskowa aplazja cewkowa, błoniasta kłębuszkowatość nerkowa i ziarniste złogi odpornościowe w błonach podstawnych kłębuszków i kanalików.

Leczenie zespołu dysregulacji immunologicznej sprzężonego z chromosomem X, poliendokrynopatii i enteropatii

Przewlekła terapia immunosupresyjna, w tym cyklosporyna A, takrolimus, kortykosteroidy, infliksimab i rytuksymab, ma pozytywny wpływ na niektórych pacjentów. Długotrwałe stosowanie takrolimusu jest ograniczone ze względu na toksyczność. W większości przypadków, pomimo leczenia, choroba nadal postępuje w sposób ciągły.

Transplantację komórek macierzystych wykonano dotychczas jedynie u niewielkiej liczby pacjentów, jednak dostępne wyniki nie pozwalają na ocenę jej skuteczności w leczeniu zespołu IPEX.