Zespół rozregulowania układu odpornościowego, poliendokrynopatia, enteropatia (IPEX)

Związany z chromosomem X zespół immunoregulacji, polendenokrynopatia i enteropatia (immunosupresja, Polyendocrinopathy i enteropatia, X-Linked - IPEX) to rzadka poważna choroba. Po raz pierwszy opisano go ponad 20 lat temu w dużej rodzinie, gdzie odkryto powiązanie z płcią.

Patogeneza zespołu sprzężonego z chromosomem X, zaburzeń układu odpornościowego, poliendokrynopatii i enteropatii

Wykazano, że IPEX rozwija się w wyniku zaburzonej regulacji funkcji komórek CD4 + w postaci zwiększonej aktywności komórek T i hiperprodukcji cytokinonu. Modelem IPEX jest mysz "Scurfy" (sf). Choroba jest w nich związaną z chromosomem X, charakteryzuje się zmianami skórnymi, opóźnienia rozwoju, anemię, małopłytkowość, postępującą leukocytoza, węzłów chłonnych, hipogonadyzmu, infekcje, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego, kacheksję i przedwczesnej śmierci. Podczas badania immunologiczne wykazały zwiększoną aktywność komórek CD4 + że nadprodukcji cytokin (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-y i TNF-a). W 2001 r. Myszy z genu f0хр3 wykryto u myszy. Ten gen koduje białko - scurfin, zaangażowany w regulację transkrypcji genów.

Gen f0xp3 odpowiedzialny za rozwój IPEX jest zmapowany do Xp11.23-Xq13.3 w pobliżu genu WASP. Wyraźnie ulega ekspresji przez regulatorowe limfocyty T CD4 + CD25 +. U pacjentów z IPEX zidentyfikowano mutacje tego genu.

Normalnie autoreaktywne komórki T i B ulegają eliminacji w trakcie dojrzewania. Wraz z pasywnymi mechanizmami autotolerancji regulatorowe limfocyty T CD4 + (komórki Tia), które wspierają autotolerancję obwodową, hamują aktywację i ekspansję autoreaktywnych limfocytów T w tym procesie. Większość komórek Tr CD4 + formalnie wyraża CD25.

Gen f0xp3 kodujący białko scurfin, które hamuje transkrypcję, jest specyficznie wyrażany na komórkach r CD25 + CD4 + w grasicy i na obwodzie. Komórki Tr CD25 + CD4 + są populacją funkcjonalnie dojrzałych limfocytów, które rozpoznają szeroki zakres "własnych" i "obcych" antygenów. Brak Tr w grasicy prowadzi do rozwoju chorób autoimmunologicznych. Pokazano, że komórki T CD25 + CD4 + krwi obwodowej wyrażają f0xp3 i są w stanie tłumić aktywację i ekspansję innych komórek T. Aktywacja komórek T CD25-CD4 + przez stymulację TCR indukuje ekspresję f0xp3, a komórki T f0xp3 + CD25-CD4 + mają taką samą aktywność supresorową jak CD25 + CD4 + TrKomórki CD25-Tr mogą stać się CD25 + po stymulacji antygenem.

Objawy zespołu sprzężonego z chromosomem X, zaburzeń układu odpornościowego, polendokrynopatii i enteropatii

Głównymi objawami związanymi z chromosomem X zespołem rozregulowania odporności, polendenokrynopatią i enteropatią są ektopocrinopatie, enteropatie z celiakią ujemną, egzema, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna. Objawy kliniczne rozwijają się z reguły w okresie okołoporodowym lub w pierwszych miesiącach życia. Opisano pojedyncze przypadki "późnego początku" IPEXu (po pierwszym roku życia, a nawet u dorosłych).

Zazwyczaj pierwszymi objawami związanymi z chromosomem X zespołem rozregulowania odporności, polendenokrynopatii i enteropatii są cukrzyca typu 1 i enteropatia, reprezentowana przez biegunkę wydzielniczą lub niedrożność jelit. U pacjentów z cukrzycą pomimo stosowania insuliny trudno jest osiągnąć euglikemię. Przyczyną cukrzycy w IPEX jest niszczenie komórek wysp trzustkowych z powodu stanu zapalnego, a nie ich ageneza, jak wcześniej sądzono. Biegunka czasami rozwija się przed rozpoczęciem karmienia i zawsze wzrasta na tle karmienia, często prowadząc do niemożności stosowania żywienia dojelitowego. Stosowanie diety agliadyny jest w większości przypadków nieskuteczne. Często biegunce towarzyszy krwawienie z jelit.

Inne objawy kliniczne związane z zespołem X związanym z dysregulacją immunologiczną, polendokrynopatią i enteropatią występują głównie u pacjentów w wieku powyżej trzech lat. Jak już wspomniano powyżej, obejmują one wyprysk (atopowe zapalenie skóry złuszczające, OR), małopłytkowość, niedokrwistość pozytywną Coombsa-hemolityczna, autoimmunologiczna neutropenia, niedoczynność tarczycy, powiększenie węzłów chłonnych. U pacjentów nie chorujących na cukrzycę często rozwija się zapalenie stawów, astma, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, membranoenaya glomerulonefropatiya i śródmiąższowe zapalenie nerek, sarkoidoe, polineuropatię obwodową.

Zakażenia (posocznica, w tym zapalenie cewnika, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc, septyczne zapalenie stawów) nie zawsze są powikłaniem terapii immunosupresyjnej. Głównymi patogenami infekcji są Enterococcus i Staphylococcus aureus. Przyczyną zwiększonej skłonności do zakażeń może być rozregulowanie układu odpornościowego i / lub neutropenia. Obecność enteropatii i zmian skórnych przyczynia się do infekcji.

Opóźnienie wzrostu może rozpocząć się przed narodzeniem, a kacheksja jest częstym objawem zespołu IPEX. Oka rozwija się z kilku powodów: enteropatii, źle kontrolowanej cukrzycy, zwiększonego uwalniania cytokin.

Najczęstsze przyczyny śmierci pacjentów to krwawienie, posocznica, niekontrolowana biegunka i powikłania cukrzycy. Skutki śmiertelne są często związane ze szczepieniami, infekcjami wirusowymi i innymi egzogennymi efektami immunostymulującymi.

Wskaźniki laboratoryjne zespołu sprzężonego z chromosomem X, zaburzeń układu odpornościowego, polendokrynopatii i enteropatii

Stosunek CD4 + / CD8 + subpopulacji limfocytów T we krwi obwodowej normalny u większości pacjentów. Liczba HLA-DR + i komórek CD 25+ T wzrosła. Odpowiedź proliferacyjna limfocytów na mitogeny nieco mniejsza lub normalnej. Stymulacja limfocytów in vitro przez mitogeny prowadzi do zwiększonej ekspresji IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 i obniżonej ekspresji IFN-y. U większości pacjentów, stężenie w surowicy immunoglobuliny IgA, IgG i IgM, normalną tylko w rzadkich przypadkach wykryto hipogammaglobulinemia, zmniejszenie wytwarzania swoistych przeciwciał po szczepieniu i zmniejszenie aktywności proliferacyjnej limfocytów T. Stężenie IgE zwiększona. Często wykrywane eoeinofiliya. Przeciwciała występują u większości pacjentów, w tym przeciwciała do komórek wyspowych trzustki, insulina dekarboksilzze kwas glutaminowy (kwas glutaminowy dekarboksylazy - GAD), mięśniach gładkich, erytrocyty, nabłonek jelit, gliadyna, antygeny nerek, hormonu tarczycy, keratynocyty.

Badanie histologiczne ujawnia zaniki błony śluzowej jelita, infiltrację własnej płytki i warstwy podśluzówkowej komórkami zapalnymi. Infiltracja zapalna występuje w wielu narządach. W trzustce - ogniska zapalne i zmniejszenie liczby lub braku komórek wysp trzustkowych; w wątrobie - cholestaza i zwyrodnienie tłuszczowe; w skórze - infiltracja przez komórki odpornościowe i zmiany charakterystyczne dla dysplazji łuszczycowej; w nerkach - cewkowo - śródmiąższowe zapalenie nerek, ogniskowa aplazja rurkowa, błoniasta kłębuszkowa izolacja i ziarniste osady immunologiczne w podstawowych błonach kłębuszków i kanalików.

Leczenie zespołu X związanych z dysregulacją immunologiczną, polyendocrinopathy i enteropatii

Stałe leczenie immunosupresyjne, w tym cyklosporyna A, takrolimus, kortykosteroidy, infliksymab i rytuksymab, ma pozytywny wpływ na niektórych pacjentów. Długotrwałe stosowanie takrolimusu jest ograniczone ze względu na toksyczność. W większości przypadków, pomimo leczenia, choroba stale się rozwija.

Przeszczep komórek macierzystych przeprowadzono tylko u nielicznych pacjentów, a dostępne wyniki nie pozwalają ocenić jego skuteczności w zespole IREH.