Azatiopryna

Istnieją dwa główne analogi puryn – 6-merkaptopuryna i azatiopryna, jednak obecnie w praktyce klinicznej stosuje się tylko ten drugi.

6-merkaptopuryna jest analogiem hipoksantyny, w którym rodnik 6-OH jest zastąpiony grupą tiolową. Z kolei azatiopryna jest cząsteczką, która różni się od 6-merkaptopuryny włączeniem pierścienia imidazolowego w pozycji S. W porównaniu z 6-merkaptopuryną, azatiopryna jest lepiej wchłaniana po podaniu doustnym i ma dłuższy czas działania. W organizmie azatiopryna jest metabolizowana w erytrocytach i wątrobie, tworząc biologicznie aktywne cząsteczki (kwasy 6-tioguanina i 6-tioinozynowy) i jest wydalana przez nerki.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Taktyka leczenia

Aby wykluczyć ostrą reakcję nadwrażliwości na azatioprynę, leczenie należy rozpocząć od dawki próbnej wynoszącej 25–50 mg na dobę w pierwszym tygodniu leczenia.

Następnie dawkę zwiększa się o 0,5 mg/kg na dobę co 4 tygodnie. Optymalna dawka wynosi 1-3 mg/kg na dobę. Na początku leczenia konieczne jest regularne (co 1 tydzień) wykonywanie ogólnego badania krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), a po osiągnięciu stabilnej dawki należy przeprowadzać kontrolę laboratoryjną co 6-8 tygodni. Należy pamiętać, że działanie azatiopryny zaczyna się ujawniać nie wcześniej niż po 5-12 miesiącach od rozpoczęcia terapii. Dawkę azatiopryny należy znacznie zmniejszyć (o 50-75%) u pacjentów przyjmujących allopurynol lub mających niewydolność nerek.

Charakterystyka ogólna

Zgodnie z mechanizmem działania azatiopryna należy do klasy substancji zwanych „antymetabolitami”. Ma zdolność do włączania jako „fałszywa zasada” do cząsteczki DNA i w ten sposób zakłócania jej replikacji. Azatiopryna jest uważana za lek fazowo-specyficzny, który wpływa na komórki w określonej fazie wzrostu, głównie w fazie G. W wyższych dawkach azatiopryna zakłóca syntezę RNA i białek w fazach G1 i G2. W przeciwieństwie do środków alkilujących, azatiopryna ma działanie cytostatyczne, a nie cytotoksyczne.

Mechanizm działania azatiopryny

Azatiopryna powoduje obwodową limfopenię T i B, w dużych dawkach obniża poziom limfocytów pomocniczych T, a przy długotrwałym stosowaniu zmniejsza syntezę przeciwciał. Ponieważ jednak supresory T są szczególnie wrażliwe na działanie azatiopryny, synteza przeciwciał może nieznacznie wzrosnąć na tle przyjmowania małych dawek leku. Azatiopryna charakteryzuje się supresją aktywności komórek NK i komórek K, które uczestniczą w rozwoju naturalnej i zależnej od przeciwciał cytotoksyczności komórkowej.

Zastosowanie kliniczne

Skuteczność azatiopryny w dawce 1,25–3 mg/kg/dzień w RA została potwierdzona serią kontrolowanych badań. Ogólnie rzecz biorąc, skuteczność kliniczna azatiopryny w reumatoidalnym zapaleniu stawów jest porównywalna do skuteczności cyklofosfamidu, pozajelitowo podawanych preparatów złota, D-penicylaminy i leków przeciwmalarycznych. Zakłada się, że w reumatoidalnym zapaleniu stawów azatioprynę należy przepisywać pacjentom w podeszłym wieku z początkiem przypominającym polimialgię reumatyczną, gdy wymagany jest efekt oszczędzający sterydy.

W toczniu rumieniowatym układowym, zgodnie z krótkoterminowymi obserwacjami (1-2 lata), nie zaobserwowano istotnych różnic w skuteczności klinicznej między grupami pacjentów otrzymujących wyłącznie glikokortykosteroidy lub glikokortykosteroidy w skojarzeniu z azatiopryną. Jednak oceniając wyniki leczenia po 5-15 latach, stwierdzono, że terapia skojarzona ma pewne zalety, w tym spowolnienie postępu uszkodzenia nerek, zmniejszenie liczby zaostrzeń i możliwość stosowania niższej dawki podtrzymującej glikokortykosteroidów. Jednak u pacjentów otrzymujących azatioprynę częstość występowania różnych działań niepożądanych znacznie wzrasta, w tym powikłań infekcyjnych (zwłaszcza półpaśca), niewydolności jajników, leukopenii, uszkodzenia wątroby i zwiększonego ryzyka nowotworów.

W idiopatycznych miopatiach zapalnych około jedna trzecia pacjentów opornych na glikokortykoidy reaguje na powszechnie stosowaną dawkę azatiopryny (2-3 mg/kg/dzień), a efekt oszczędzania sterydów obserwuje się w połowie przypadków, co jest nieco gorsze niż w przypadku leczenia metotreksatem. Maksymalny efekt kliniczny i laboratoryjny leczenia azatiopryną pojawia się dopiero po 6-9 miesiącach. Dawka podtrzymująca leku wynosi 50 mg/dzień.

Wyniki niewielkich badań kontrolowanych wskazują na skuteczność azatiopryny w leczeniu łuszczycowego zapalenia stawów, zespołu Reitera i choroby Behçeta.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]