Barbiturany

Barbiturany są pochodnymi kwasu barbiturowego. Od czasu ich powstania i wprowadzenia do praktyki w 1903 r. były szeroko stosowane na całym świecie jako środki nasenne i przeciwdrgawkowe. W praktyce anestezjologicznej były stosowane dłużej niż inne środki znieczulające dożylnie.

W ostatnich latach ustąpiły dominującej pozycji hipnotycznej, którą zajmowały przez kilka dekad. Obecnie lista barbituranów stosowanych w znieczuleniu ogranicza się do tiopentalu sodowego, metoheksitalu i heksobarbitalu. Tiopental sodowy był standardowym lekiem hipnotycznym do indukcji znieczulenia od 1934 r. do wprowadzenia propofolu w 1989 r. Fenobarbital (patrz rozdział III), który jest podawany doustnie, może być stosowany jako premedykacja.

Klasyfikacja barbituranów według czasu działania nie jest do końca prawidłowa, ponieważ nawet po zastosowaniu leków o bardzo krótkim czasie działania ich resztkowe stężenie w osoczu i efekty utrzymują się przez kilka godzin. Ponadto czas działania zmienia się znacząco wraz z podaniem infuzji. Dlatego uzasadnione jest klasyfikowanie barbituranów tylko ze względu na charakter chemicznej substytucji atomów węgla w kwasie barbiturowym. Oksybarbiturany (heksobarbital, metoheksital, fenobarbital, pentobarbital, sekobarbital) zachowują atom tlenu w pozycji 2. atomu węgla. W tiobarbituranach (tiopental sodowy, tiamylal) atom ten jest zastąpiony atomem siarki.

Działanie i aktywność barbituranów w dużej mierze zależą od ich struktury. Na przykład stopień rozgałęzienia łańcucha w pozycjach 2 i 5 atomów węgla w pierścieniu barbituranu determinuje siłę i czas trwania działania hipnotycznego. Dlatego tiamylal i sekobarbital są silniejsze niż tiopental sodowy i działają dłużej. Zastąpienie 2. atomu węgla atomem siarki (sulfuryzacja) zwiększa rozpuszczalność w tłuszczach, a tym samym sprawia, że barbiturany są silnymi lekami hipnotycznymi o szybkim początku i krótszym czasie działania (tiopental sodowy). Grupa metylowa przy atomie azotu determinuje krótki czas działania leku (metoheksital), ale powoduje większe prawdopodobieństwo reakcji pobudzających. Obecność grupy fenylowej w pozycji 5 atomu daje zwiększoną aktywność przeciwdrgawkową (fenobarbital).

Większość barbituranów ma stereoizomery ze względu na rotację wokół 5. atomu węgla. Mając taką samą zdolność do penetracji ośrodkowego układu nerwowego i podobną farmakokinetykę, 1-izomery tiopentalu sodowego, tiamylalu, pentobarbitalu i sekobarbitalu są prawie 2 razy silniejsze niż d-izomery. Metoheksital ma 4 stereoizomery. Izomer beta-1 jest 4-5 razy silniejszy niż izomer a-1. Ale izomer beta determinuje nadmierną aktywność motoryczną. Dlatego wszystkie barbiturany są produkowane jako mieszaniny racemiczne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barbiturany: miejsce w terapii

Obecnie barbiturany są stosowane głównie w celu wywołania znieczulenia. Heksobarbital i metoheksital są zwykle podawane jako 1% roztwór, a tiopental sodowy jest podawany jako 1-2,5% roztwór. Utrata przytomności na podstawie objawów klinicznych i EEG nie odzwierciedla głębokości znieczulenia i może jej towarzyszyć hiperrefleksja. Dlatego manipulacje traumatyczne, w tym intubacja tchawicy, powinny być wykonywane z dodatkowym zastosowaniem innych leków (opioidów). Zaletą metoheksitalu jest szybszy powrót przytomności po jego podaniu, co jest ważne w warunkach ambulatoryjnych. Jednak częściej niż tiopental sodowy powoduje mioklonie, czkawkę i inne objawy pobudzenia.

Barbiturany są obecnie rzadko stosowane jako składnik podtrzymujący znieczulenie. Jest to uwarunkowane obecnością działań niepożądanych i nieodpowiednią farmakokinetyką. Mogą być stosowane jako monoanestetyk w kardiowersji i terapii elektrowstrząsowej. Wraz z pojawieniem się BD stosowanie barbituranów jako środków premedykacyjnych zostało znacznie ograniczone.

Na oddziale intensywnej terapii (OIT) barbiturany są stosowane w celu zapobiegania i łagodzenia napadów padaczkowych, w celu zmniejszenia ciśnienia śródczaszkowego u pacjentów neurochirurgicznych, a rzadziej jako środki uspokajające. Stosowanie barbituranów w celu uzyskania sedacji nie jest uzasadnione w warunkach bólu. W niektórych przypadkach barbiturany są stosowane w celu łagodzenia pobudzenia psychomotorycznego.

Eksperymenty na zwierzętach wykazały, że wysokie dawki barbituranów prowadzą do spadku średniego ciśnienia tętniczego, MC i PM02. Metoheksital ma mniejszy wpływ na metabolizm i zwężenie naczyń niż tiopental sodowy, a także działa krócej. Podczas tworzenia niedrożności tętnicy mózgowej barbiturany zmniejszają strefę zawału, ale nie są korzystne w przypadku udaru lub zatrzymania akcji serca.

U ludzi tiopental sodowy w dawce 30–40 mg/kg masy ciała zapewniał ochronę podczas operacji zastawki serca w warunkach normotermicznego sztucznego krążenia (AC). Tiopental sodowy chroni słabo ukrwione obszary mózgu u pacjentów ze zwiększonym ICP z powodu endarterektomii tętnicy szyjnej i tętniaka aorty piersiowej. Jednak tak wysokie dawki barbituranów powodują poważne niedociśnienie układowe, wymagają większego wsparcia inotropowego i towarzyszy im przedłużony okres czuwania.

Nie potwierdzono wpływu barbituranów na poprawę przeżywalności mózgu po ogólnym niedokrwieniu i niedotlenieniu spowodowanym urazem czaszki lub zatrzymaniem krążenia.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mechanizm działania i efekty farmakologiczne

Mechanizm depresji ośrodkowego układu nerwowego wywołanej dożylnymi lekami znieczulającymi nie jest do końca jasny. Według współczesnych koncepcji nie ma uniwersalnego mechanizmu dla wszystkich środków znieczulających. Teorie lipidowe i białkowe zostały zastąpione teorią kanałów jonowych i neuroprzekaźników. Jak wiadomo, funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego zachodzi w warunkach równowagi układów, które aktywują i hamują przewodzenie impulsów nerwowych. GABA jest uważany za główny neuroprzekaźnik hamujący w ośrodkowym układzie nerwowym ssaków. Jego głównym miejscem działania jest receptor GABA, który jest heterooligomerycznym kompleksem glikoproteinowym składającym się z co najmniej 5 miejsc połączonych wokół tzw. kanałów chlorkowych. Aktywacja receptora GABA prowadzi do zwiększonego napływu jonów chlorkowych do komórki, hiperpolaryzacji błony i zmniejszenia odpowiedzi neuronu postsynaptycznego na neuroprzekaźniki pobudzające. Oprócz receptora GABA kompleks zawiera benzodiazepinę, barbituran, steroid, pikrotoksynę i inne miejsca wiązania. Środki znieczulające dożylne mogą oddziaływać w różny sposób z różnymi miejscami kompleksu receptora GABA.

Barbiturany, po pierwsze, zmniejszają szybkość dysocjacji GABA od aktywowanego receptora, tym samym przedłużając otwarcie kanału jonowego. Po drugie, w nieco wyższych stężeniach, imitując GABA nawet w jego nieobecności, bezpośrednio aktywują kanały chlorkowe. W przeciwieństwie do BD, barbiturany nie są tak selektywne w swoim działaniu, mogą tłumić aktywność pobudzających neuroprzekaźników, w tym poza synapsami. Może to wyjaśniać ich zdolność do wywoływania chirurgicznego stadium znieczulenia. Selektywnie tłumią przewodzenie impulsów w zwojach współczulnego układu nerwowego, czemu towarzyszy na przykład spadek ciśnienia krwi.

Wpływ barbituranów na ośrodkowy układ nerwowy

Barbiturany wykazują zależne od dawki działanie uspokajające, nasenne i przeciwdrgawkowe.

W zależności od dawki barbiturany powodują sedację, sen, a w przypadku przedawkowania, chirurgiczne stadium znieczulenia i śpiączki. Intensywność działania uspokajająco-nasennego i przeciwdrgawkowego różni się w zależności od barbituranów. Zgodnie z względną siłą działania na ośrodkowy układ nerwowy i układ nerwu błędnego, są one uporządkowane w następującej kolejności: metoheksital > tiamylal > tiopental sodowy > heksobarbital. Ponadto w równoważnych dawkach metoheksital jest około 2,5 razy silniejszy niż tiopental sodowy, a jego działanie jest 2 razy krótsze. Działanie innych barbituranów jest słabsze.

W dawkach subanestetycznych barbiturany mogą powodować zwiększoną wrażliwość na ból - hiperalgezję, której towarzyszy łzawienie, przyspieszony oddech, tachykardia, nadciśnienie i pobudzenie. Na tej podstawie barbiturany były nawet uważane za leki przeciwbólowe, co później nie zostało potwierdzone.

Przeciwdrgawkowe właściwości barbituranów tłumaczy się głównie postsynaptyczną aktywacją GABA, zmianami w przewodnictwie błonowym dla jonów chlorkowych i antagonizmem pobudzeń glutaminergicznych i cholinergicznych. Ponadto możliwe jest presynaptyczne blokowanie wejścia jonów wapnia do zakończeń nerwowych i zmniejszenie uwalniania przekaźnika. Barbiturany mają różny wpływ na aktywność drgawkową. Tak więc tiopental sodowy i fenobarbital są w stanie szybko zatrzymać drgawki, gdy inne leki są nieskuteczne. Metoheksital może powodować drgawki, gdy jest stosowany w dużych dawkach i w przedłużonym wlewie.

Zmiany elektroencefalograficzne wywołane przez barbiturany zależą od dawki i różnią się fazą: od szybkiej aktywności niskonapięciowej po podaniu małych dawek, mieszanych, wysokoamplitudowych i niskoczęstotliwościowych fal 5- i 9-falowych podczas pogłębiania znieczulenia do serii tłumienia i płaskiego EEG. Obraz po utracie przytomności jest podobny do fizjologicznego snu. Ale nawet przy takim obrazie EEG intensywna stymulacja bólowa może powodować przebudzenie.

Wpływ barbituranów na potencjały wywołane ma swoje osobliwości. Obserwuje się zależne od dawki zmiany w potencjałach wywołanych somatosensorycznie (SSEP) i słuchowo (AEP) mózgu. Ale nawet gdy uzyska się izoelektryczne EEG na tle podawania tiopentalu sodowego, składniki SSEP są dostępne do zapisu. Tiopental sodowy zmniejsza amplitudę potencjałów wywołanych ruchowo (MEP) w większym stopniu niż metoheksital. Wskaźnik bispektralny (BIS) jest dobrym kryterium hipnotycznego działania barbituranów.

Barbiturany są uważane za leki chroniące mózg. W szczególności fenobarbital i tiopental sodowy hamują zmiany elektrofizjologiczne, biochemiczne i morfologiczne, które zachodzą w wyniku niedokrwienia, poprawiając regenerację komórek piramidalnych w mózgu. Ochrona ta może wynikać z szeregu bezpośrednich i pośrednich efektów neuroprotekcyjnych:

• zmniejszony metabolizm mózgowy w obszarach o dużej aktywności mózgowej;
• tłumienie pobudzenia poprzez inaktywację tlenku azotu (NO), osłabienie aktywności konwulsyjnej glutaminianu (podczas niedokrwienia jony K+ opuszczają neurony przez kanały receptorów kationów glutaminianu, a do nich dostają się jony Na+ i Ca2+, co powoduje zaburzenie równowagi potencjału błony neuronalnej);
• zwężenie naczyń krwionośnych w zdrowych obszarach mózgu i przetaczanie krwi do obszarów dotkniętych chorobą;
• obniżenie ciśnienia śródczaszkowego;
• wzrost ciśnienia perfuzji mózgowej (CPP);
• stabilizacja błon liposomowych;
• zmniejszając produkcję wolnych rodników.

Należy jednak pamiętać, że wysokie dawki barbituranów, oprócz ich negatywnego działania hemodynamicznego, nasilają immunosupresję, co może ograniczać ich skuteczność kliniczną. Tiopental sodowy może być przydatny u pacjentów neurochirurgicznych ze zwiększonym ICP (obniża MBF i zużycie tlenu przez mózg - PM02), z niedrożnością naczyń wewnątrzczaszkowych, czyli ogniskowym niedokrwieniem.

Wpływ barbituranów na układ sercowo-naczyniowy

Efekty sercowo-naczyniowe leków zależą od drogi podania i przy wstrzyknięciu dożylnym zależą od zastosowanej dawki, a także od początkowej objętości krwi krążącej (CBV), stanu układu sercowo-naczyniowego i autonomicznego układu nerwowego. U pacjentów normowolemicznych po podaniu dawki indukcyjnej występuje przejściowy spadek ciśnienia krwi o 10-20% z kompensacyjnym wzrostem częstości akcji serca o 15-20/min. Główną przyczyną jest obwodowe rozszerzenie żył, które jest wynikiem depresji ośrodka naczynioruchowego rdzenia przedłużonego i zmniejszenia pobudzenia współczulnego ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Rozszerzenie naczyń pojemnościowych i zmniejszenie powrotu żylnego powodują zmniejszenie rzutu serca (CO) i ciśnienia krwi. Kurczliwość mięśnia sercowego zmniejsza się w mniejszym stopniu niż przy stosowaniu środków znieczulających wziewnych, ale w większym niż przy stosowaniu innych środków znieczulających dożylnych. Możliwe mechanizmy obejmują wpływ na przezbłonowy prąd wapniowy i wychwyt tlenku azotu. Barorefleksja ulega nieznacznej zmianie, a częstość akcji serca wzrasta w wyniku niedociśnienia, znaczniej w przypadku metoheksytalu niż tiopentalu sodowego. Wzrost częstości akcji serca prowadzi do zwiększonego zużycia tlenu przez mięsień sercowy. OPSS zwykle pozostaje niezmieniony. W przypadku braku hipoksemii i hiperkarbii nie obserwuje się zaburzeń rytmu. Wyższe dawki mają bezpośredni wpływ na mięsień sercowy. Wrażliwość mięśnia sercowego na katecholaminy maleje. W rzadkich przypadkach może wystąpić zatrzymanie akcji serca.

Barbiturany zwężają naczynia mózgowe, zmniejszając CBF i ICP. BP zmniejsza się w mniejszym stopniu niż ciśnienie śródczaszkowe, więc perfuzja mózgowa nie zmienia się znacząco (CPP zwykle nawet wzrasta). Jest to niezwykle ważne dla pacjentów ze zwiększonym ICP.

Stopień PM02 jest również zależny od dawki i odzwierciedla spadek neuronalnego, ale nie metabolicznego zapotrzebowania na tlen. Stężenia mleczanu, pirogronianu, fosfokreatyny, adenozynotrifosforanu (ATP) i glukozy nie zmieniają się znacząco. Prawdziwe zmniejszenie metabolicznego zapotrzebowania mózgu na tlen jest osiągane tylko poprzez wywołanie hipotermii.

Po wprowadzeniu barbituranów podczas indukcji ciśnienie śródgałkowe spada o około 40%. Dzięki temu ich stosowanie jest bezpieczne we wszystkich interwencjach okulistycznych. Zastosowanie suksametonium przywraca ciśnienie śródgałkowe do poziomu początkowego, a nawet je przewyższa.

Barbiturany obniżają podstawową przemianę materii, powodując utratę ciepła z powodu rozszerzenia naczyń krwionośnych. Spadek temperatury ciała i zaburzenie termoregulacji mogą być połączone z dreszczami pooperacyjnymi.

Wpływ barbituranów na układ oddechowy

Efekty działania leków zależą od dawki, szybkości podawania i jakości premedykacji. Podobnie jak inne środki znieczulające, barbiturany powodują zmniejszenie wrażliwości ośrodka oddechowego na naturalne stymulatory jego aktywności - CO2 i O2. W wyniku tego ośrodkowego obniżenia głębokość i częstość oddechów (RR) zmniejszają się aż do bezdechu. Normalizacja parametrów wentylacji następuje szybciej niż przywrócenie reakcji ośrodka oddechowego na hiperkapnię i hipoksemię. Kaszel, czkawka i mioklonie komplikują wentylację płuc.

Wyraźne działanie wagotoniczne barbituranów w niektórych przypadkach może być przyczyną nadmiernego wydzielania śluzu. Możliwe są skurcze krtani i oskrzeli. Powikłania te występują zwykle podczas zakładania dróg oddechowych (rurki intubacyjnej, maski krtaniowej) na tle znieczulenia powierzchniowego. Należy zauważyć, że podczas indukcji barbituranami odruchy krtaniowe są tłumione w mniejszym stopniu niż po wprowadzeniu równoważnych dawek propofolu. Barbiturany hamują mechanizm ochronny klirensu śluzowo-rzęskowego drzewa tchawiczo-oskrzelowego (TBT).

[ 9 ], [ 10 ]

Wpływ na przewód pokarmowy, wątrobę i nerki

Indukcja znieczulenia barbituranami nie wpływa znacząco na wątrobę i przewód pokarmowy zdrowych pacjentów. Barbiturany, zwiększając aktywność nerwu błędnego, zwiększają wydzielanie śliny i śluzu w przewodzie pokarmowym. Heksobarbital hamuje aktywność motoryczną jelit. Przy stosowaniu na pusty żołądek nudności i wymioty występują rzadko.

Obniżając ciśnienie krwi układowej, barbiturany mogą zmniejszyć przepływ krwi przez nerki, filtrację kłębuszkową i wydzielanie kanalikowe. Odpowiednia terapia infuzyjna i korekta niedociśnienia zapobiegają klinicznie istotnym skutkom barbituranów na nerki.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Wpływ na odpowiedź endokrynologiczną

Tiopental sodowy zmniejsza stężenie kortyzolu w osoczu. Jednak w przeciwieństwie do etomidatu nie zapobiega stymulacji kory nadnerczy w wyniku stresu chirurgicznego. Pacjenci z obrzękiem śluzowatym wykazują zwiększoną wrażliwość na tiopental sodowy.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Wpływ na transmisję nerwowo-mięśniową

Barbiturany nie wpływają na złącze nerwowo-mięśniowe i nie powodują rozluźnienia mięśni. W dużych dawkach zmniejszają wrażliwość błony postsynaptycznej synapsy nerwowo-mięśniowej na działanie acetylocholiny i zmniejszają napięcie mięśni szkieletowych.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Tolerancja

Barbiturany mogą indukować enzymy mikrosomalne wątroby biorące udział w ich własnym metabolizmie. Taka samoindukcja jest możliwym mechanizmem rozwoju tolerancji na nie. Jednak ostra tolerancja na barbiturany jest szybsza niż indukcja enzymów. Tolerancja wyrażona w maksymalnym stopniu prowadzi do sześciokrotnego wzrostu zapotrzebowania na leki. Tolerancja na działanie uspokajające barbituranów rozwija się szybciej i jest bardziej wyraźna niż na działanie przeciwdrgawkowe.

Nie można wykluczyć tolerancji krzyżowej na leki uspokajająco-nasenne. Należy to wziąć pod uwagę w związku ze znanym nadużywaniem tych leków w miastach i powszechnością uzależnienia od wielu narkotyków.

Farmakokinetyka

Jako słabe kwasy barbiturany są bardzo szybko wchłaniane w żołądku i jelicie cienkim. Sole sodowe są wchłaniane szybciej niż wolne kwasy, takie jak barbital i fenobarbital.

Barbamyl, heksobarbital, metoheksital i tiopental sodowy można podawać domięśniowo. Barbital można również podawać doodbytniczo w postaci lewatywy (preferowane u dzieci). Metoheksital, tiopental sodowy i heksobarbital można również podawać doodbytniczo w postaci 5% roztworu; początek działania jest wolniejszy.

Główną drogą podawania barbituranów jest droga dożylna. Szybkość i kompletność przenikania leku przez barierę krew-mózg (BBB) są określone przez ich właściwości fizykochemiczne. Leki o mniejszym rozmiarze cząsteczki, większej rozpuszczalności w lipidach i niższym stopniu wiązania z białkami osocza mają większą zdolność penetracji.

Rozpuszczalność lipidowa barbituranów jest determinowana niemal wyłącznie przez rozpuszczalność lipidową niezjonizowanej (niezdysocjowanej) części leku. Stopień dysocjacji zależy od ich zdolności do tworzenia jonów w środowisku wodnym i od pH tego środowiska. Barbiturany są słabymi kwasami o stałej dysocjacji (pKa) nieznacznie wyższej niż 7. Oznacza to, że przy fizjologicznych wartościach pH krwi, około połowa leku znajduje się w stanie niezjonizowanym. W kwasicy zdolność słabych kwasów do dysocjacji maleje, co oznacza, że wzrasta niezjonizowana forma leku, tj. forma, w której lek jest w stanie przeniknąć przez BBB i wywierać działanie znieczulające. Jednak nie cała niezjonizowana forma leku przenika do OUN. Pewna jej część wiąże się z białkami osocza; kompleks ten, ze względu na swoje duże rozmiary, traci zdolność do przechodzenia przez bariery tkankowe. W ten sposób spadek dysocjacji i równoczesny wzrost wiązania z białkami osocza to procesy przeciwdziałające.

Ze względu na obecność atomu siarki tiobarbiturany wiążą się z białkami silniej niż oksybarbiturany. Stany prowadzące do zmniejszonego wiązania leków z białkami (marskość wątroby, mocznica, u noworodków) mogą powodować zwiększoną wrażliwość na barbiturany.

Dystrybucja barbituranów jest determinowana przez ich rozpuszczalność w tłuszczach i przepływ krwi w tkankach. Tiobarbiturany i metoheksital są łatwo rozpuszczalne w tłuszczach, więc ich wpływ na ośrodkowy układ nerwowy zaczyna się bardzo szybko - mniej więcej w jednym cyklu krążenia przedramię-mózg. W krótkim czasie stężenie leków we krwi i mózgu zostaje wyrównane, po czym następuje ich dalsza intensywna redystrybucja do innych tkanek (Vdss - objętość dystrybucji w stanie równowagi), co determinuje spadek stężenia leków w ośrodkowym układzie nerwowym i szybkie ustanie działania po pojedynczym bolusie. Ze względu na to, że przy hipowolemii dopływ krwi do mózgu nie jest zmniejszony tak bardzo, jak do mięśni i tkanki tłuszczowej, stężenie barbituranów w komorze centralnej (osocze krwi, mózg) wzrasta, co determinuje większy stopień depresji mózgowej i sercowo-naczyniowej.

Tiopental sodu i inne barbiturany dobrze kumulują się w tkance tłuszczowej, ale proces ten rozwija się powoli z powodu słabego ukrwienia tkanki tłuszczowej. Przy powtarzanym podawaniu lub przedłużonej infuzji mięśnie i tkanka tłuszczowa są w dużym stopniu nasycone lekiem, a ich powrót do krwi jest opóźniony. Koniec działania leku staje się zależny od powolnego procesu wchłaniania leku przez tkankę tłuszczową i jego klirensu. Prowadzi to do znacznego wydłużenia okresu półtrwania, tj. czasu potrzebnego do zmniejszenia stężenia leku w osoczu o połowę. Obecność dużych złogów tłuszczu pomaga przedłużyć działanie barbituranów.

Ponieważ barbiturany są słabymi kwasami, kwasica zwiększy ich frakcję niezjonizowaną, która jest bardziej rozpuszczalna w lipidach niż frakcja zjonizowana, a zatem przenika przez barierę krew-mózg szybciej. W ten sposób kwasica zwiększa, a zasadowica zmniejsza działanie barbituranów. Jednak zmiany oddechowe pH krwi, w przeciwieństwie do zmian metabolicznych, nie są związane z tak znaczącymi zmianami stopnia jonizacji i zdolności leków do przenikania przez barierę krew-mózg.

Oksybarbiturany są metabolizowane tylko w siateczce śródplazmatycznej hepatocytów, podczas gdy tiobarbiturany są metabolizowane w pewnym stopniu poza wątrobą (prawdopodobnie w nerkach i ośrodkowym układzie nerwowym). Barbiturany ulegają utlenianiu łańcuchów bocznych przy 5. atomie węgla. Powstałe alkohole, kwasy i ketony są zwykle nieaktywne. Utlenianie zachodzi znacznie wolniej niż redystrybucja tkankowa.

Poprzez utlenianie łańcucha bocznego w C5, desulfuryzację pozycji C2 i hydrolityczne otwarcie pierścienia barbituranu, tiopental sodowy jest metabolizowany do hydroksytiopentalu i niestabilnych pochodnych kwasu karboksylowego. W dużych dawkach może nastąpić desulfuryzacja, tworząc pentobarbital. Szybkość metabolizmu tiopentalu sodowego po jednorazowym podaniu wynosi 12-16% na godzinę.

Metoheksital jest metabolizowany przez demetylację i utlenianie. Jest degradowany szybciej niż tiopental sodowy ze względu na niższą rozpuszczalność w lipidach i większą dostępność dla metabolizmu. Utlenianie łańcucha bocznego wytwarza nieaktywny hydrometoheksital. Wiązanie białek obu leków jest dość znaczące, ale klirens tiopentalu sodowego jest niższy ze względu na niższy stopień ekstrakcji wątrobowej. Ponieważ T1/2p jest wprost proporcjonalne do objętości dystrybucji i odwrotnie proporcjonalne do klirensu, różnica w T1/2(3 między tiopentalem sodowym a metoheksitalem jest związana z szybkością ich eliminacji. Pomimo trzykrotnej różnicy w klirensie, głównym czynnikiem w zakończeniu działania dawki indukcyjnej każdego z leków jest proces redystrybucji. Mniej niż 10% tych barbituranów pozostaje w mózgu 30 minut po podaniu. Około 15 minut później ich stężenia w mięśniach równoważą się, a po 30 minutach ich zawartość w tkance tłuszczowej nadal wzrasta, osiągając maksimum po 2,5 godzinie. Całkowite przywrócenie funkcji psychomotorycznych jest determinowane przez szybkość metabolizmu i następuje szybciej po podaniu metoheksitalu niż tiopentalu sodowego. Ponadto klirens wątrobowy metoheksitalu, w porównaniu z tiopentalem sodowym, zależy bardziej od systemowego i wątrobowego przepływu krwi. Farmakokinetyka heksobarbitalu jest zbliżona do takich jak tiopental sodowy.

Klirens wątrobowy barbituranów może być zaburzony przez dysfunkcję wątroby spowodowaną chorobą lub wiekiem, zahamowanie aktywności enzymów mikrosomalnych, ale nie przez przepływ krwi przez wątrobę. Indukcja enzymów mikrosomalnych przez czynniki zewnętrzne, takie jak palacze i mieszkańcy miast, może skutkować zwiększonym zapotrzebowaniem na barbiturany.

Barbiturany (oprócz fenobarbitalu) są wydalane w postaci niezmienionej w niewielkich ilościach (nie więcej niż 1%). Rozpuszczalne w wodzie glukuronidy metabolitów są wydalane głównie przez nerki poprzez filtrację kłębuszkową. Tak więc dysfunkcja nerek nie wpływa znacząco na eliminację barbituranów. Pomimo faktu, że objętość dystrybucji nie zmienia się z wiekiem, u osób starszych i starszych szybkość przejścia tiopentalu sodowego z sektora centralnego do obwodowego jest wolniejsza (o około 30%) w porównaniu z młodszymi dorosłymi. To spowolnienie klirensu międzysektorowego powoduje wyższe stężenie leku w osoczu i mózgu, zapewniając wyraźniejszy efekt znieczulający u osób starszych.

Stężenie barbituranu w osoczu wymagane do wywołania utraty przytomności nie zmienia się z wiekiem. U dzieci wiązanie z białkami i objętość dystrybucji tiopentalu sodowego nie różnią się od tych u dorosłych, ale T1/2 jest krótsze ze względu na szybszy klirens wątrobowy. Dlatego odzyskanie przytomności u niemowląt i dzieci następuje szybciej. W czasie ciąży T1/2 wzrasta ze względu na lepsze wiązanie z białkami. T1/2 jest wydłużone u pacjentów otyłych ze względu na większą dystrybucję do nadmiaru złogów tłuszczu.

Przeciwwskazania

Barbiturany są przeciwwskazane w przypadkach indywidualnej nietolerancji, organicznych chorób wątroby i nerek z towarzyszącą ciężką niewydolnością oraz porfirii rodzinnej (w tym porfirii utajonej). Nie można ich stosować w przypadku wstrząsu, zapaści lub ciężkiej niewydolności krążenia.

[ 28 ], [ 29 ]

Uzależnienie od barbituranów i zespół odstawienia

Długotrwałe stosowanie jakichkolwiek leków uspokajająco-nasennych może powodować uzależnienie fizyczne. Nasilenie zespołu będzie zależeć od zastosowanej dawki i szybkości eliminacji konkretnego leku.

Uzależnienie fizyczne od barbituranów jest ściśle związane z tolerancją na nie.

Zespół odstawienia barbituranów przypomina zespół odstawienia alkoholu (lęk, drżenie, drżenie mięśni, nudności, wymioty itp.). W tym przypadku drgawki są dość późnym objawem. Objawy odstawienia można złagodzić, przepisując krótko działający barbituran, klonidynę, propranolol. Nasilenie zespołu odstawienia zależy od szybkości eliminacji. Tak więc barbiturany o powolnej eliminacji będą miały opóźniony i łagodniejszy obraz kliniczny zespołu odstawienia. Jednak nagłe zaprzestanie nawet małych dawek fenobarbitalu w leczeniu padaczki może prowadzić do poważnych napadów.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Tolerancja i skutki uboczne

Barbiturany są na ogół dobrze tolerowane. Występowanie działań niepożądanych i toksyczność barbituranów wiąże się głównie z ich przedawkowaniem i podawaniem stężonych roztworów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi barbituranów są zależne od dawki zahamowanie krążenia krwi i oddychania, a także początkowe pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego podczas indukcji - efekt paradoksalny. Rzadziej występują ból po podaniu i reakcje anafilaktyczne.

Paradoksalny efekt barbituranów rozwija się, gdy hamujące działanie ośrodkowego układu nerwowego jest tłumione i objawia się łagodnym pobudzeniem w postaci hipertoniczności mięśni, drżenia lub skurczów, a także kaszlu i czkawki. Nasilenie tych objawów jest większe w przypadku metoheksitalu niż tiopentalu sodowego, zwłaszcza jeśli dawka tego pierwszego przekracza 1,5 mg/kg. Pobudzenie jest eliminowane przez pogłębiające się znieczulenie. Ponadto efekty pobudzające są minimalizowane przez wstępne podanie atropiny lub opioidów i nasilają się po premedykacji skopolaminą lub fenotiazynami.

Przedawkowanie barbituranów objawia się narastającymi objawami depresji świadomości aż do śpiączki i towarzyszy mu depresja krążenia krwi i oddychania. Barbiturany nie mają specyficznych antagonistów farmakologicznych do leczenia przedawkowania. Nalokson i jego analogi nie eliminują ich działania. Leki analeptyczne (bemegrid, etimizol) były stosowane jako odtrutka na barbiturany, ale później ustalono, że prawdopodobieństwo niepożądanych efektów, jakie one powodują, przewyższa ich przydatność. W szczególności, oprócz efektu „rozbudzającego” i pobudzającego ośrodek oddechowy, bemegrid pobudza ośrodek naczynioruchowy i ma działanie drgawkowe. Etimizol w mniejszym stopniu pobudza hemodynamikę, nie ma działania drgawkowego, ale jest pozbawiony działania „rozbudzającego”, a nawet wzmacnia działanie środków znieczulających.

Reakcje alergiczne na oksybarbiturany są rzadkie i mogą obejmować swędzenie i przejściową wysypkę pokrzywkową na górnej części klatki piersiowej, szyi i twarzy. Po indukcji tiobarbituranami reakcje alergiczne są częstsze i obejmują pokrzywkę, obrzęk twarzy, skurcz oskrzeli i wstrząs. Oprócz reakcji anafilaktycznych, występują reakcje anafilaktoidalne, chociaż rzadziej. W przeciwieństwie do oksybarbituranów, tiopental sodowy, a zwłaszcza tiamylal, powodują zależne od dawki uwalnianie histaminy (do 20%), ale rzadko ma to znaczenie kliniczne. W większości przypadków pacjenci mają historię alergii.

Ciężkie reakcje alergiczne na barbiturany zdarzają się rzadko (1 na 30 000 pacjentów), ale wiążą się z wysoką śmiertelnością. Dlatego leczenie powinno być intensywne i obejmować epinefrynę (1 ml w rozcieńczeniu 1:10 000), wlew płynów i teofilinę w celu złagodzenia skurczu oskrzeli.

Co ciekawe, około jedna trzecia dorosłych pacjentów obu płci (zwłaszcza młodszych) zgłasza zapach i smak cebuli lub czosnku podczas wstrzykiwania tiopentalu sodowego. Barbiturany są na ogół bezbolesne, gdy są wstrzykiwane do dużych żył przedramienia. Jednak gdy są wstrzykiwane do małych żył grzbietu dłoni lub nadgarstka, częstość występowania bólu w przypadku metoheksitalu jest około dwukrotnie większa niż w przypadku tiopentalu sodowego. Ryzyko zakrzepicy żylnej jest wyższe w przypadku roztworów stężonych.

Niezwykle istotna jest kwestia niezamierzonego dotętniczego lub podskórnego wstrzyknięcia barbituranów. Jeśli 1% roztwór oksybarbituranów zostanie wstrzyknięty dotętniczo lub podskórnie, można zaobserwować umiarkowany miejscowy dyskomfort bez niepożądanych skutków. Jednak jeśli bardziej stężone roztwory lub tiobarbiturany zostaną wstrzyknięte poza naczynia, może wystąpić ból, obrzęk i zaczerwienienie tkanek w miejscu wstrzyknięcia oraz rozległa martwica. Nasilenie tych objawów zależy od stężenia i całkowitej ilości wstrzykniętego leku. Błędne dotętnicze wstrzyknięcie stężonych roztworów tiobarbituranów powoduje intensywny skurcz tętnic. Natychmiast towarzyszy temu intensywny ból pieczenia od miejsca wstrzyknięcia do palców, który może utrzymywać się przez wiele godzin, a także blednięcie. Pod znieczuleniem można zaobserwować plamistą sinicę i ciemnienie kończyny. Później można zaobserwować hiperestezję, obrzęk i ograniczenie ruchomości. Powyższe objawy są charakterystyczne dla chemicznego zapalenia tętnic, którego głębokość uszkodzenia sięga od śródbłonka do warstwy mięśniowej.

W najcięższych przypadkach rozwija się zakrzepica, gangrena kończyny i uszkodzenie nerwów. Aby zatrzymać skurcz naczyń i rozcieńczyć barbituran, do tętnicy wstrzykuje się papawerynę (40-80 mg w 10-20 ml roztworu fizjologicznego) lub 5-10 ml 1% roztworu lidokainy. Blokada sympatyczna (zwoju gwiaździstego lub splotu ramiennego) może również zmniejszyć skurcz. Obecność tętna obwodowego nie wyklucza rozwoju zakrzepicy. Dotętnicze podanie heparyny i GCS, a następnie ich podanie ogólnoustrojowe może pomóc zapobiec zakrzepicy.

Przy długotrwałym podawaniu barbiturany stymulują wzrost poziomu enzymów mikrosomalnych wątroby. Jest to wyraźnie widoczne przy przepisywaniu dawek podtrzymujących i jest najbardziej widoczne przy stosowaniu fenobarbitalu. Pobudzane są również enzymy mitochondrialne. W wyniku aktywacji syntetazy 5-aminolewulinianowej przyspieszone jest tworzenie porfiryny i hemu, co może zaostrzyć przebieg porfirii przerywanej lub rodzinnej.

Barbiturany, zwłaszcza w dużych dawkach, hamują funkcję neutrofili (chemotaksję, fagocytozę itp.). Prowadzi to do osłabienia niespecyficznej odporności komórkowej i ochronnego mechanizmu antybakteryjnego.

Brak danych na temat rakotwórczych lub mutagennych efektów barbituranów. Nie stwierdzono żadnych negatywnych skutków dla funkcji rozrodczych.

Wzajemne oddziaływanie

Stopień depresji ośrodkowego układu nerwowego podczas stosowania barbituranów zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania innych depresantów, takich jak etanol, leki przeciwhistaminowe, inhibitory MAO, izoniazyd itp. Jednoczesne stosowanie z teofiliną zmniejsza głębokość i czas trwania działania tiopentalu sodowego.

Natomiast przy długotrwałym stosowaniu barbiturany powodują indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby i wpływają na kinetykę leków metabolizowanych przy udziale układu cytochromu P450. Przyspieszają więc metabolizm halotanu, doustnych leków przeciwzakrzepowych, fenytoiny, digoksyny, leków zawierających glikol propylenowy, kortykosteroidów, witaminy K, kwasów żółciowych, ale spowalniają biotransformację trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.

Korzystne połączenia

Barbiturany są zazwyczaj stosowane do wywołania znieczulenia. Wszelkie inne środki znieczulające dożylne i/lub wziewne mogą być stosowane do podtrzymywania znieczulenia. Barbiturany, stosowane z BD lub opioidami, zapewniają wzajemną redukcję zapotrzebowania na każdy lek z osobna. Dobrze łączą się również ze środkami zwiotczającymi mięśnie.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Połączenia wymagające szczególnej uwagi

Łączne stosowanie innych środków znieczulających i opioidów z barbituranami w celu indukcji zwiększa stopień depresji krążeniowej i prawdopodobieństwo wystąpienia bezdechu. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów osłabionych, wyczerpanych, pacjentów w podeszłym wieku, z hipowolemią i współistniejącymi chorobami układu krążenia. Efekty hemodynamiczne barbituranów są znacznie wzmacniane przez działanie propranololu. Środki kontrastowe i sulfonamidy, wypierając barbiturany z ich wiązania z białkami osocza, zwiększają udział wolnej frakcji leków, wzmacniając ich działanie.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Niepożądane kombinacje

Niewłaściwe jest łączne stosowanie barbituranów z lekami, które mają podobny wpływ na hemodynamikę (np. propofol). Tiopentalu sodowego nie należy mieszać z kwaśnymi roztworami innych leków, ponieważ może to spowodować wytrącenie (np. z suksametonium, atropiną, ketaminą, jodkami).

Ostrzeżenia

Podobnie jak wszystkie inne środki znieczulające, barbiturany nie powinny być stosowane przez osoby nieprzeszkolone i nieposiadające umiejętności zapewnienia wsparcia wentylacji i zarządzania zmianami sercowo-naczyniowymi. Podczas pracy z barbituranami należy wziąć pod uwagę następujące czynniki:

• wiek pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku i w podeszłym wieku są bardziej wrażliwi na barbiturany ze względu na wolniejszą redystrybucję międzysektorową. Ponadto paradoksalne reakcje pobudzające na tle stosowania barbituranów występują częściej u osób starszych. U dzieci powrót do zdrowia po dużych lub powtarzanych dawkach tiopentalu sodowego może być szybszy niż u dorosłych. U niemowląt poniżej pierwszego roku życia powrót do zdrowia po zastosowaniu metoheksitalu jest szybszy niż po tiopentalu sodowym;
• czas trwania interwencji. Przy powtarzanych podaniach lub przedłużonej infuzji należy wziąć pod uwagę kumulatywny efekt wszystkich barbituranów, w tym metoheksitalu;
• współistniejące choroby układu sercowo-naczyniowego. Barbiturany należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których niepożądane jest zwiększenie częstości akcji serca lub zmniejszenie obciążenia wstępnego (na przykład w hipowolemii, zaciskającym zapaleniu osierdzia, tamponadzie serca, zwężeniu zastawki, zastoinowej niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, blokadach, początkowej sympatykotonii). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niedociśnienie jest wyraźniejsze niż u pacjentów normotensyjnych, niezależnie od terapii podstawowej. Przy obniżonym odruchu baroreceptorowym na tle przyjmowania beta-blokerów lub leków przeciwnadciśnieniowych o działaniu ośrodkowym efekt będzie bardziej wyraźny. Zmniejszenie szybkości podawania dawki indukcyjnej nie optymalizuje sytuacji. Heksobarbital pobudza nerw błędny, dlatego przy jego stosowaniu wskazane jest profilaktyczne podawanie leków M-antycholinergicznych;
• współistniejące choroby układu oddechowego. Tiopental sodowy i metoheksital są uważane za bezpieczne dla pacjentów z astmą oskrzelową, chociaż w przeciwieństwie do ketaminy nie powodują rozszerzenia oskrzeli. Jednak barbiturany należy stosować ostrożnie u pacjentów z astmą oskrzelową i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP);
• współistniejące choroby wątroby. Barbiturany są metabolizowane głównie w wątrobie, dlatego nie zaleca się ich stosowania w przypadkach ciężkiej dysfunkcji wątroby. Tiopental sodowy może również zmniejszać przepływ krwi przez wątrobę. Hipoproteinemia na tle chorób wątroby prowadzi do zwiększenia udziału frakcji niezwiązanej i nasilenia działania leku. Dlatego u pacjentów z marskością wątroby barbiturany należy podawać wolniej, w dawkach zmniejszonych o 25-50%. U pacjentów z niewydolnością wątroby czas działania może być dłuższy;
• współistniejące choroby nerek. Hipoalbuminemia na tle mocznicy jest przyczyną mniejszego wiązania białek i większej wrażliwości na leki. Współistniejące choroby nerek wpływają na eliminację heksametonium;
• łagodzenie bólu podczas porodu, wpływ na płód. Tiopental sodowy nie zmienia napięcia ciężarnej macicy. Barbiturany przenikają przez barierę łożyskową, a ich wpływ na płód zależy od podanej dawki. W dawce indukcyjnej 6 mg/kg podczas cięcia cesarskiego tiopental sodowy nie ma szkodliwego wpływu na płód. Jednak w dawce 8 mg/kg aktywność płodu jest tłumiona. Ograniczone przenikanie barbituranów do mózgu płodu tłumaczy się ich szybką dystrybucją w organizmie matki, krążeniem łożyskowym, klirensem wątrobowym płodu, a także rozcieńczeniem leków we krwi płodu. Stosowanie tiopentalu sodowego jest uważane za bezpieczne dla płodu, jeśli zostanie usunięte w ciągu 10 minut po indukcji. T1/2 tiopentalu sodowego u noworodków po podaniu matce podczas cięcia cesarskiego waha się od 11 do 43 godzin. Stosowanie tiopentalu sodowego wiąże się z mniejszym zahamowaniem czynności ośrodkowego układu nerwowego u noworodków niż indukcja midazolamu, ale większym niż stosowanie ketaminy; objętość dystrybucji tiopentalu sodowego zmienia się już w 7-13 tygodniu ciąży i pomimo wzrostu SV zapotrzebowanie na barbiturany u kobiet w ciąży zmniejsza się o około 20%. Stosowanie barbituranów u matek karmiących piersią wymaga ostrożności;
• patologia wewnątrzczaszkowa. Barbiturany są szeroko stosowane w neurochirurgii i neuroanestezjologii ze względu na ich korzystne działanie na MC, CPP, PMOa, ICP i działanie przeciwdrgawkowe. Metoheksitalu nie należy stosować u pacjentów z padaczką;
• znieczulenie ambulatoryjne. Po podaniu pojedynczej dawki bolusa metoheksitalu wybudzenie następuje szybciej niż po podaniu tiopentalu sodowego. Mimo to powrót do testów psychofizjologicznych i obrazu EEG po podaniu metoheksitalu jest wolniejszy niż po podaniu tiopentalu sodowego. Jest to podstawa zalecenia pacjentom powstrzymania się od prowadzenia pojazdów przez 24 godziny po znieczuleniu ogólnym.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]