Barbiturany

Barbiturany są pochodnymi kwasu barbiturowego. Od momentu ich powstania i wdrożenia w praktyce w 1903 r. Były szeroko stosowane na całym świecie jako pigułki nasenne i przeciwdrgawkowe. W praktyce anestezjologicznej są one stosowane dłużej niż wszystkie inne anestetyki dożylne.

W ostatnich latach ustąpiły miejsca dominującym środkom hipnotycznym, które trwały kilka dziesięcioleci. Obecnie lista barbituranów stosowanych do znieczulenia jest ograniczona do tiopentalu sodu, metoheksitalu i heksobarbitalu. Siarczan tiopentalu od 1934 r. Do wprowadzenia propofolu w 1989 r. Był hipnotycznym standardem wywoływania znieczulenia. Jako środek premedykacji można stosować fenobarbital (patrz punkt III), podawany doustnie.

Klasyfikacja barbituranów przez czas trwania działania nie jest całkowicie poprawna, ponieważ nawet po zastosowaniu LS o ultrakrótkim działaniu jego resztkowe stężenie w osoczu i efekty trwają kilka godzin. Ponadto czas trwania działania jest znacząco różny w zależności od wlewu. Dlatego podział barbituranów uzasadniony jest jedynie charakterem chemicznej substytucji atomów węgla w kwasie barbiturowym. Oksybarbbiturany (heksobarbital, metoheksital, fenobarbital, pentobarbital, secobarbital) zachowują atom tlenu w pozycji 2-atomu węgla. W tiobarbituratach (tiopental sodu, tiamylalu) ten atom jest zastąpiony przez atom siarki.

Wpływ i aktywność barbituranów zależy w dużym stopniu od ich struktury. Na przykład stopień rozgałęzienia łańcucha w pozycjach 2-na i 5-tego atomu węgla w pierścieniu barbiturowym określa siłę i czas trwania efektu hipnotycznego. Dlatego tiamylal i secobarbital są silniejsze niż tiopental sodu i trwają dłużej. Zastąpienie drugiego atomu węgla atomem siarki (siarkowanie) zwiększa rozpuszczalność tłuszczu, a zatem czyni barbiturany silnym hipnotyzerem o szybkim początku i krótszym czasie działania (tiopental sodu). Grupa metylowa przy atomie azotu determinuje krótki czas działania leku (metoheksitalnego), ale powoduje większe prawdopodobieństwo reakcji wzbudzania. Obecność grupy fenylowej w pozycji 5-tego atomu daje zwiększoną aktywność przeciwdrgawkową (fenobarbital).

Większość barbituranów ma stereoizomery ze względu na rotację wokół 5. Atomu węgla. Przy tej samej zdolności do penetracji OUN i podobnej farmakokinetyki, 1-izomery tiopentalu, tiamyloalu, pentobarbitalu i secobarbitalu są prawie 2 razy silniejsze niż d-izomery. Methoheksital ma 4 stereoizomery. Izomer beta-1 jest 4-5 razy silniejszy niż izomer a-1. Ale izomer beta determinuje nadmierną aktywność ruchową. Dlatego wszystkie barbiturany są dostępne w postaci mieszanin racemicznych.

[1], [2], [3]

Barbiturany: miejsce w terapii

Obecnie barbiturany stosuje się głównie do indukcji znieczulenia. Zwykle heksobarbital i metoheksital są podawane w postaci 1% roztworu i roztworu tiopentalu sodu 1-2.5%. Utrata przytomności przez objawy kliniczne i EEG nie odzwierciedla głębokości znieczulenia i może jej towarzyszyć hiperrefleksja. Dlatego wykonywanie traumatycznych manipulacji, w tym intubacji tchawicy, powinno być wykonywane z dodatkowym użyciem innych leków (opioidów). Zaletą metoheksitalu jest szybsza regeneracja świadomości po jej wprowadzeniu, co jest ważne w warunkach ambulatoryjnych. Ale częściej niż tiopental sodu, powoduje mioklonie, czkawkę i inne oznaki podniecenia.

Jako składnik do utrzymania znieczulenia, barbiturany są obecnie rzadko stosowane. Wynika to z obecności działań niepożądanych i niewłaściwej farmakokinetyki. Mogą być stosowane jako monoanestetyki w terapii kardiowersyjnej i elektrowstrząsowej. Wraz z nadejściem DB, stosowanie barbituranów jako środka premedykacji było znacznie ograniczone.

Na oddziale intensywnej opieki medycznej (ICU) barbiturany są stosowane w celu zapobiegania i zatrzymywania napadów, zmniejszania ICP u pacjentów neurochirurgicznych i rzadziej jako środków uspokajających. Stosowanie barbituranów w celu uzyskania uspokojenia nie jest uzasadnione w przypadku bólu. W niektórych przypadkach stosuje się barbiturany w celu zatrzymania pobudzenia psychoruchowego.

W doświadczeniach na zwierzętach wykazały, że wysokie dawki barbituranów prowadzić do zmniejszenia średniego ciśnienia tętniczego, MC i PM02 metoheksytal ma minimalny wpływ na metabolizm i skurcz naczyń niż tiopentalu sodu, a także działa bardziej na krótko. Podczas tworzenia okluzji tętnicy mózgowej barbiturany zmniejszają obszar zawału, ale nie odnoszą korzyści z udaru lub zatrzymania akcji serca.

U ludzi tiopental sodu w dawce 30-40 mg / kg masy ciała zapewnia ochronę w operacjach zastawki sercowej w warunkach normotermicznego sztucznego krążenia (IC). Tiopental sodu chroni słabo perfundowane obszary mózgu u pacjentów ze zwiększeniem ICP w obecności endarterektomii tętnicy szyjnej i tętniaka aorty piersiowej. Ale takie wysokie dawki barbituranów powodują wyraźne niedociśnienie układowe, wymagają większego wsparcia inotropowego i towarzyszy im długi okres przebudzenia.

Zdolność barbituranów do poprawy przeżycia mózgu po ogólnym niedokrwieniu i niedotlenieniu z powodu urazu czaszki lub zatrzymania krążenia nie została potwierdzona.

[4], [5], [6], [7], [8],

Mechanizm działania i efekty farmakologiczne

Mechanizm supresji leków OUN do znieczulenia dożylnego nie jest całkowicie jasny. Według współczesnych koncepcji nie ma uniwersalnego mechanizmu dla wszystkich znieczulenia ogólnego. Teoria kanałów jonowych i neuroprzekaźników zastąpiła lipidy, teorie białkowe. Jak wiadomo, funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego występuje w równowadze układów, które aktywują i hamują przewodzenie impulsów nerwowych. Głównym hamującym neuroprzekaźnikiem w ośrodkowym układzie nerwowym ssaków jest GABA. Głównym miejscem jego działania jest receptor GABA, który jest hetero-oligomerycznym kompleksem glikoproteinowym, składającym się z co najmniej 5 miejsc, zjednoczonych wokół tak zwanych kanałów chlorkowych. Aktywacja receptora GABA prowadzi do zwiększonego przyjmowania jonów chlorkowych do komórki, hiperpolaryzacji błony i zmniejszenia reakcji neuronu postsynaptycznego do neuroprzekaźników pobudzających. Oprócz kompleksu receptora GABA zawiera benzodiazepinę, barbituran, steroid, pikrotoksynę i inne miejsca wiązania. W / w znieczuleniu może wchodzić w interakcje z różnymi miejscami kompleksu receptora GABA.

Barbiturany, po pierwsze, zmniejszają szybkość dysocjacji GABA z aktywowanego receptora, tym samym przedłużając otwarcie kanału jonowego. Po drugie, w kilku dużych stężeniach naśladują GABA nawet przy jej braku, aktywują bezpośrednio kanały chlorkowe. W przeciwieństwie do bazy danych, barbiturany nie są tak selektywne w działaniu, mogą tłumić aktywność ekscytujących neurotransmiterów, w tym. Poza synapsami. To może tłumaczyć ich zdolność do spowodowania chirurgicznego etapu znieczulenia. Selektywnie hamują impulsy w zwojach współczulnego układu nerwowego, którym na przykład towarzyszy spadek ciśnienia krwi.

Wpływ barbituranów na ośrodkowy układ nerwowy

Barbiturany mają zależny od dawki środek uspokajający, hipnotyczny, a także działanie przeciwdrgawkowe.

W zależności od dawki barbiturany powodują uspokojenie, sen, aw przypadku przedawkowania - chirurgiczny stan znieczulenia i kogo. W różnych barbituratach nasilenie działania uspokajająco-hipnotycznego i przeciwdrgawkowego nie jest takie samo. Zgodnie z relatywną mocą oddziaływania na ośrodkowy układ nerwowy i układ nerwu błędnego, są one uporządkowane w następującej kolejności: metoheksytalny> tiamylal> tiopental sodu> heksobarbital. W równoważnych dawkach meteoheksital jest około 2,5 razy silniejszy niż tiopental sodu, a jego efekt jest 2 razy krótszy. Wpływ pozostałych barbituranów jest mniej poważny.

W dawkach podanestetycznych barbiturany mogą powodować wzrost wrażliwości na ból - przeczulicę bólową, której towarzyszy łzawienie, przyspieszony oddech, tachykardia, nadciśnienie tętnicze, pobudzenie. Na tej podstawie barbiturany uznano nawet za środki przeciwbólowe, co nie zostało potwierdzone w przyszłości.

Przeciwdrgawkowe właściwości barbituranów wynikają głównie z postsynaptycznej aktywacji GABA, zmian w przewodności membrany dla jonów chloru i antagonizmu w odniesieniu do wzbudzeń glutaminergicznych i cholinergicznych. Ponadto możliwe jest presynaptyczne blokowanie wejścia jonów wapnia do zakończeń nerwowych i zmniejszenie uwalniania przekaźnika. Barbiturany mają różny wpływ na aktywność konwulsyjną. Tak więc, tiopental sodu i fenobarbital są w stanie szybko zatrzymać napady, gdy inne leki są nieskuteczne. Methoheksital może powodować napady padaczkowe, gdy są stosowane w dużych dawkach i długotrwałym wlewie.

Elektroencefalograficznej zmian wywołanych przez barbiturany, w zależności od dawki i różnią się od fazy szybkiego działania niskiego napięcia po podaniu niskiej dawki, mieszano wysokiej amplitudzie i niskiej częstotliwości 5 i 9-falami race wgłębieniem do znieczulenia i tłumienia płaskiej EEG. Obraz po utracie przytomności jest jak fizjologiczny sen. Ale nawet przy takim obrazie EEG intensywna stymulacja bólu może spowodować przebudzenie.

Wpływ barbituranów na wywołane potencjały ma cechy. Istnieje zależna od dawki zmiana somatosensorycznych potencjałów wywołanych (SSVP) i dźwiękowych potencjałów wywołanych (SVP) mózgu. Ale nawet gdy izoelektryczny EEG osiąga się na tle wprowadzenia tiopentalu sodu, komponenty SSEP są dostępne do rejestracji. Siarczan tiopentalu zmniejsza amplitudę potencjałów wywołanych ruchami motorycznymi (MAP) w większym stopniu niż metoheksital. Indeks bispektralny (BIS) jest dobrym kryterium dla hipnotycznego działania barbituranów.

Barbiturany są uważane za leki, które zapewniają ochronę mózgu. W szczególności, fenobarbital i tiopental sodu hamują zmiany elektrofizjologiczne, biochemiczne i morfologiczne wynikające z niedokrwienia, poprawiając odzyskiwanie komórek piramidalnych mózgu. Taka ochrona może wynikać z wielu bezpośrednich efektów neuroprotekcyjnych i mediowanych:

• zmniejszenie metabolizmu mózgowego w obszarach o dużej aktywności mózgowej;
• Tłumienie wzbudzenia inaktywację tlenku azotu (NO), aktywność napadu osłabienie glutaminian (podczas niedokrwienia przez kationowych kanałów receptora glutaminianu z neuronów K + i Na + i to Ca2 +, co powoduje nierównowagę neuronalnego potencjału błony);
• zwężenie zdrowych obszarów mózgu i omijanie krwi w dotkniętych obszarach;
• zmniejszone ciśnienie wewnątrzczaszkowe;
• zwiększone ciśnienie perfuzji mózgowej (CPD);
• stabilizacja błon liposomowych;
• zmniejszenie produkcji wolnych rodników.

Należy jednak pamiętać, że wysokie dawki barbituranów, wraz z ich ujemnym efektem hemodynamicznym, zwiększają immunosupresję, co może ograniczać ich skuteczność kliniczną. Siarczan tiopentalu może być użyteczny u pacjentów neurochirurgicznych z podwyższonym ICP (zmniejsza MC i zużycie tlenu przez mózg - PM02), z niedrożnością naczyń wewnątrzczaszkowych, tj. Z ogniskowym niedokrwieniem.

Wpływ barbituranów na układ sercowo-naczyniowy

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy leków określa się metodą podawania, a wstrzyknięcie IV zależy od zastosowanej dawki, a także od początkowej objętości krwi krążącej (BCC), stanu układu sercowo-naczyniowego i układu nerwowego autonomicznego. U pacjentów z normowolemią po wprowadzeniu dawki indukcyjnej następuje przemijające obniżenie ciśnienia krwi o 10-20% z kompensacyjnym wzrostem częstości akcji serca o 15-20 / min. Główną przyczyną jest deprywacja obwodowa, która jest wynikiem depresji ośrodka naczynioruchowego rdzenia przedłużonego i zmniejszenia sympatycznej stymulacji z centralnego układu nerwowego. Naczyniowe naczynia pojemnościowe zmniejszające powrót żylny powoduje zmniejszenie pojemności minutowej serca (CB) i ciśnienia krwi. Skurcz mięśniowy zmniejsza się w mniejszym stopniu niż przy użyciu znieczulenia wziewnego, ale bardziej niż przy użyciu innych anestetyków dożylnych. Możliwe mechanizmy to wpływ na przepuszczalność wapnia i wychwytywanie tlenku azotu. Baroreflex zmienia się nieznacznie, a częstość akcji serca wzrasta w wyniku niedociśnienia bardziej istotnego, gdy stosuje się metoheksital niż tiopental sodu. Zwiększenie częstości akcji serca prowadzi do zwiększonego zużycia tlenu przez mięsień sercowy. OPSS zwykle się nie zmienia. W przypadku braku hipoksemii i hiperbarii nie obserwuje się zaburzeń rytmu. Większe dawki mają bezpośredni wpływ na mięsień sercowy. Wrażliwość mięśnia sercowego na katecholaminy maleje. W rzadkich przypadkach może wystąpić zatrzymanie akcji serca.

Barbiturany zwężają naczynia mózgu, zmniejszając MC i ICP. BP zmniejsza się mniej niż ciśnienie wewnątrzczaszkowe, więc perfuzja mózgu nie zmienia się znacząco (CPD zwykle nawet wzrasta). Jest to niezwykle ważne dla pacjentów z podwyższonym ICP.

Stopień PM02 zależy również od dawki i odzwierciedla spadek zapotrzebowania na tlen w neuronowym, ale nie metabolicznym. Stężenia mleczanu, pirogronianu, fosfokreatyny, trifosforanu adenozyny (ATP), glukozy nie zmieniają się znacząco. Prawdziwe zmniejszenie zapotrzebowania metabolicznego mózgu na tlen osiąga się jedynie przez wytworzenie hipotermii.

Po wprowadzeniu barbituranów podczas indukcji ciśnienie śródgałkowe zmniejsza się o około 40%. Dzięki temu ich stosowanie jest bezpieczne dla wszystkich zabiegów oftalmicznych. Zastosowanie suksametonium przywraca ciśnienie wewnątrzgałkowe do poziomu podstawowego lub nawet go przekracza.

Barbiturany zmniejszają podstawowy metabolizm, prowadząc do utraty ciepła z powodu rozszerzenia naczyń. Obniżeniu temperatury ciała i naruszeniu termoregulacji może towarzyszyć pooperacyjne drżenie.

Wpływ barbituranów na układ oddechowy

Skutki leków zależą od dawki, szybkości podawania i jakości premedykacji. Podobnie jak inne środki znieczulające, barbiturany powodują obniżenie wrażliwości ośrodka oddechowego na naturalne stymulanty jego aktywności - CO2 i O2. W wyniku tej centralnej depresji głębokość i częstotliwość oddychania (BH) zmniejsza się do bezdechu. Normalizacja parametrów wentylacji przebiega szybciej niż odzyskanie odpowiedzi ośrodka oddechowego na hiperkapnię i hipoksemię. Kaszel, czkawka i mioklonie komplikują wentylację płucną.

Wyraźny efekt wagotoniczny barbituranów w wielu przypadkach może powodować nadmierne wydzielanie śluzu. Możliwe są skurcz krtani i skurcz oskrzeli. Zwykle powikłania te występują, gdy na tle znieczulenia powierzchniowego ustala się przewód powietrzny (rurka intubacyjna, maska krtani). Należy zauważyć, że gdy indukowane są barbiturany, odruchy krtaniowe są tłumione w mniejszym stopniu niż po podaniu równoważnych dawek propofolu. Barbiturany hamują mechanizm ochronny oczyszczania śluzowo-rzęskowego drzewa tchawiczo-oskrzelowego (TBD).

[9], [10]

Wpływ na przewód żołądkowo-jelitowy, wątrobę i nerki

Indukcja znieczulenia za pomocą barbituranów nie ma znaczącego wpływu na czynność wątroby i przewodu pokarmowego u zdrowych pacjentów. Barbiturany, zwiększając aktywność nerwu błędnego, zwiększają wydzielanie śliny i śluzu w przewodzie pokarmowym. Heckobarbital hamuje aktywność motoryczną jelit. Przy stosowaniu na pusty żołądek rzadko występują nudności i wymioty.

W wyniku obniżania systemowego ciśnienia tętniczego, barbiturany mogą zmniejszać przepływ krwi przez nerki, filtrację kłębuszkową i wydzielanie kanalikowe. Odpowiednia terapia infuzyjna i korekcja niedociśnienia uniemożliwiają klinicznie znaczące działanie barbituranów na nerki.

[11], [12], [13], [14], [15]

Wpływ na odpowiedź endokrynologiczną

Tiopental sodu zmniejsza stężenie kortyzolu w osoczu. Jednakże, w przeciwieństwie do etomidata, nie zapobiega to stymulacji kory nadnerczy w wyniku stresu operacyjnego. Zwiększona wrażliwość na tiopental sodowy jest wykrywana przez pacjentów z obrzękiem mykonym.

[16], [17], [18], [19], [20],

Wpływ na transmisję nerwowo-mięśniową

Barbiturany nie wpływają na połączenie nerwowo-mięśniowe i nie powodują zwiotczenia mięśni. W dużych dawkach zmniejszają wrażliwość błony synaptycznej synaps nerwowo-mięśniowych na działanie acetylocholiny i zmniejszają napięcie mięśni szkieletowych.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Tolerancja

Barbiturany mogą indukować mikrosomalne enzymy wątrobowe zaangażowane w ich własny metabolizm. Takie samoindukowanie jest możliwym mechanizmem rozwoju tolerancji wobec nich. Ale ostra tolerancja na barbiturany wyprzedza w czasie rozwój indukcji enzymów. Tolerancja, wyrażona w maksymalnym stopniu, prowadzi do sześciokrotnego wzrostu zapotrzebowania na leki. Tolerancja działania uspokajającego barbituranów rozwija się szybciej i wyraźniej niż w przypadku leku przeciwdrgawkowego.

Nie wyklucza się tolerancji krzyżowej na leki uspokajające i nasenne. Należy to wziąć pod uwagę w związku ze znanymi nadużywaniami tych narkotyków w miastach oraz nadużywaniem wielu narkotyków.

Farmakokinetyka

Jako słabe kwasy, barbiturany wchłaniają się bardzo szybko w żołądku i jelicie cienkim. W tym przypadku sole sodu są absorbowane szybciej niż wolne kwasy, takie jak barbitol i fenobarbital.

Sól barbitamową, heksobarbitalową, metoheksitalną i tiopentalną można podawać domięśniowo. Barbital podaje się również doodbytniczo w formie lewatywy (najlepiej u dzieci). Methoheksital, tiopental sodu i heksobarbital można również podawać doodbytniczo w postaci 5% roztworu; akcja jest wolniejsza.

Głównym sposobem podawania barbituranów jest IV. Szybkość i kompletność przenikania leku przez barierę krew-mózg (GEB) zależy od ich właściwości fizykochemicznych. LS o mniejszej wielkości cząsteczki, większej rozpuszczalności w tłuszczu i mniejszym stopniu połączenia z białkami osocza ma większą penetrację.

Rozpuszczalność tłuszczowa barbituranów jest określona prawie całkowicie przez rozpuszczalność w tłuszczu niezjonizowanej (niezdysocjowanej) części leku. Stopień dysocjacji zależy od ich zdolności do tworzenia jonów w środowisku wodnym i od pH tego ośrodka. Barbiturany to słabe kwasy ze stałą dysocjacji (pKa) nieznacznie wyższe niż 7. Oznacza to, że przy fizjologicznych wartościach pH krwi około połowa leku jest w stanie niezjonizowanym. Dzięki kwasicy zmniejsza się zdolność słabych kwasów do dysocjacji, co oznacza wzrost niezjonizowanej postaci leku, tj. Postać, w której lek może przenikać przez BBB i zapewniać efekt znieczulający. Jednak nie wszystkie niezjonizowane leki dostają się do OUN. Pewna jego część wiąże się z białkami osocza, ten kompleks, ze względu na swój duży rozmiar, traci zdolność do przechodzenia przez bariery tkankowe. Zatem zmniejszenie dysocjacji i jednoczesny wzrost wiązania z białkami osocza są przeciwproduktywnymi procesami.

Ze względu na obecność atomu siarki tiobarbiturany wiążą się silniej z białkami niż oksybarbiturany. Stany, które prowadzą do zmniejszenia wiązania leków z białkami (z marskością wątroby, mocznicą, u noworodków), mogą powodować zwiększoną wrażliwość na barbiturany.

Rozkład barbituranów zależy od ich rozpuszczalności w tłuszczach i przepływu krwi w tkankach. Tiobarbituraty i metoheksital są łatwo rozpuszczalne w tłuszczach, więc ich wpływ na ośrodkowy układ nerwowy zaczyna się bardzo szybko - w ciągu około jednej pętli cyrkulacji przedramienia-mózg. W ciągu krótkiego okresu czasu, jest równoważony przez stężenie leku we krwi, w mózgu, a następnie ulegają dalszemu intensywne redystrybucję do innych tkanek (Vdss - objętość dystrybucji w stanie ustalonym), który określa redukcję stężenia leków działających na ośrodkowy układ nerwowy i szybkie przerwanie efektu po pojedynczej dużej dawce. Ze względu na to, że dopływ krwi do mózgu zmniejszonym hipowolemii nie jest tak twardy jak mięśnie i tkankę tłuszczową, stężenie barbituranów w komorze środkowej (plazma, mózg) zwiększa się, co określa się dużym stopniem depresji mózgu i układu krążenia.

Tiopental sodu i inne barbiturany dobrze gromadzą się w tkance tłuszczowej, ale proces ten rozwija się powoli z powodu słabej perfuzji tkanki tłuszczowej. W przypadku wielokrotnych wstrzyknięć lub przedłużonego wlewu tkanki mięśniowe i tłuszczowe są w dużej mierze nasycone lekami, a ich powrót do krwi jest opóźniony. Zakończenie leku staje się zależne od powolnej absorpcji LS tkanki tłuszczowej i jej klirensu. Prowadzi to do znacznego wzrostu okresu półtrwania, tj. Czas potrzebny do zmniejszenia stężenia leków w osoczu o połowę. Obecność dużych złogów tłuszczu przyczynia się do przedłużenia działania barbituranów.

Ze względu na to, że barbiturany są słabymi kwasami, kwasica zwiększy ich niezjonizowaną frakcję, która jest bardziej rozpuszczalna w tłuszczu niż zjonizowana, a zatem szybciej przenika do VAT. W ten sposób wzrasta kwasica, a zasadowica zmniejsza nasilenie działania barbituranów. Ale zmiany pH krwi w odczynie, w przeciwieństwie do zmian metabolicznych, nie towarzyszą tak istotnym zmianom w stopniu jonizacji i zdolności leków do penetracji BBB.

Metabolizm oksybarbituranów występuje tylko w retikulum endoplazmatycznym hepatocytów, a tiobarbiturany są w pewnym stopniu metabolizowane poza wątrobą (prawdopodobnie w nerkach, OUN). Barbiturany przechodzą utlenianie łańcuchów bocznych w pozycji 5-tego atomu węgla. Utworzone alkohole, kwasy i ketony są z reguły nieaktywne. Utlenianie zachodzi znacznie wolniej niż redystrybucja w tkankach.

Poprzez utlenianie łańcucha bocznego w pozycji C5, pozycję odsiarczania C2 i hydrolizowanie pierścienia barbiturowego, tiopental sodu jest metabolizowany do hydroksytiopentalnych i niestabilnych pochodnych kwasu karboksylowego. Podczas stosowania dużych dawek odsiarczanie może trwać aż do powstania pentobarbitalu. Tempo metaboliczne tiopentalu sodu po pojedynczym wstrzyknięciu wynosi 12-16% na godzinę.

Methoheksital jest metabolizowany przez demetylację i utlenianie. Rozkłada się szybciej niż tiopental sodu ze względu na niższą rozpuszczalność w tłuszczu i większą dostępność metabolizmu. W utlenianiu łańcucha bocznego powstaje nieaktywny hydrometoheksyt. Wiązanie z białkami obu leków jest dość znaczące, ale klirens tiopentalu sodu jest mniejszy z powodu niższego stopnia ekstrakcji wątrobowej. Ze względu na fakt, że T1 / 2p jest bezpośrednio proporcjonalna do rozkładu wielkości i odwrotnie proporcjonalna do luzu, różnica w t1 / 2 (3 pomiędzy tiopentalu sodu i metogeksitalom związanego szybkości eliminacji. Mimo różnic potrójnym klirensu, głównego zamknięcia czynnikiem efektu indukcyjnego dawki każdego z PM jest proces redystrybucji. Po 30 minutach po podaniu w mózgu, jest mniejsza niż 10% barbituranów. Po około 15 min do równoważenia następuje ich stężenie w mięśniach, po 30 minutach zawartość w tkance tłuszczowej kontynuując rośnie, osiągając wartość maksymalną po upływie 2,5 godziny. Funkcje psychomotoryczne całkowite odzyskanie określony przez szybkość metabolizmu i zachodzi szybciej po metoheksitalu niż tiopentalu sodu. Ponadto, wątroby metoheksital prześwit tiopentalu w porównaniu z sodem jest bardziej zależne od systemowego i przepływu krwi przez wątrobę. Farmakokinetyka heksobarbitalu jest zbliżona do farmakokinetyki tiopentalu sodu.

Na klirens wątrobowy barbituranów może wpływać naruszenie funkcji wątroby ze względu na choroby lub wiek, zahamowanie aktywności enzymów mikrosomalnych, ale nie wątrobowy przepływ krwi. Indukcja enzymów mikrosomalnych pod wpływem czynników zewnętrznych, na przykład u palaczy, u mieszkańców dużych miast, może prowadzić do zwiększonych potrzeb w barbituranach.

Barbiturany (z wyjątkiem fenobarbitalu) uwalniane są w niewielkich ilościach w niezmienionej postaci (nie więcej niż 1%). Rozpuszczalne w wodzie glukuronidy metabolitów są wydalane głównie przez nerki przez filtrację kłębuszkową. Zatem dysfunkcja nerek nie wpływa znacząco na eliminację barbituranów. Pomimo faktu, że objętość dystrybucji nie zmienia się wraz z wiekiem, tempo przejścia tiopentalnego sodu z centralnego sektora do obwodowego u osób starszych i starszych jest spowolnione (o około 30%) w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi. To spowolnienie międzysektorowego klirensu powoduje duże stężenie leków w osoczu i mózgu, zapewniając wyraźniejszy efekt znieczulający u osób starszych.

Stężenie barbituranu w osoczu, konieczne do wyłączenia świadomości, nie zmienia się wraz z wiekiem. U dzieci, wiązanie z białkami i rozkład objętości tiopentalu sodu nie różnią się od tych u dorosłych, ale T1 / 2 jest krótszy ze względu na szybszy klirens wątrobowy. Dlatego przywrócenie świadomości u niemowląt i dzieci jest szybsze. W czasie ciąży zwiększa się T1 / 2 ze względu na lepsze wiązanie z białkami. T1 / 2 jest wydłużony u otyłych pacjentów ze względu na większy rozkład na nadmierne gromadzenie tłuszczu.

Przeciwwskazania

Barbiturany są przeciwwskazane w odniesieniu do indywidualnej nietolerancji, chorób organicznych wątroby i nerek, którym towarzyszy ciężka niewydolność, z rodzinną porfirią (w tym utajoną). Nie można ich używać do wstrząsów, zapaści, poważnej niewydolności krążenia.

[28], [29]

Uzależnienie od barbituranów i zespołu odstawienia

Długotrwałe stosowanie leków uspokajających i nasennych może powodować uzależnienie fizyczne. Nasilenie zespołu zależy od zastosowanej dawki i szybkości eliminacji konkretnego leku.

Fizyczna zależność od barbituranów jest ściśle związana z tolerancją na nie.

Wycofanie barbituranów przypomina alkohol (niepokój, drżenie, skurcze mięśni, nudności, wymioty itp.). W tym przypadku skurcze są raczej późną manifestacją. Osłabianie objawów odstawienia może być powołaniem krótko działającego barbituranu, klonidyny, propranololu. Nasilenie zespołu odstawienia zależy od stopnia eliminacji. Zatem barbiturany z powolną eliminacją będą miały opóźniony i łagodniejszy kliniczny obraz zespołu odstawienia. Jednak ostre przerwanie nawet małych dawek fenobarbitalu w leczeniu epilepsji może prowadzić do większych napadów padaczkowych.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Tolerancja i skutki uboczne

Barbiturany są na ogół dobrze tolerowane. Występowanie efektów ubocznych i toksyczność barbituranów wynika głównie z ich przedawkowania i wprowadzania stężonych roztworów. Najczęstsze działania niepożądane barbituranów to zaleŜna od dawki depresja krwioobiegu i oddychania, a początkowe wzbudzenie OUN podczas indukcji jest paradoksalnym efektem. Po wstrzyknięciu obserwuje się mniejszy ból i występują reakcje anafilaktyczne.

Paradoksalny efekt barbiturany rozwija się w zwalczaniu działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy przejawia światło wzbudzenia w postaci wzmożone napięcie mięśni, drgawki lub skurczami, jak i kaszlu i hiccups. Nasilenie tych objawów jest większe w metoheksalu niż w tiopentalnym roztworze sodu, szczególnie jeśli dawka pierwszego przekracza 1,5 mg / kg. Pobudzenie usuwa się poprzez pogłębienie znieczulenia. Ponadto działanie stymulujące jest minimalizowane przez wstępne podawanie atropiny lub opioidów i zwiększa się po wstępnym leczeniu skopolaminą lub pochodnymi fenotiazyny.

Przedawkowanie barbituranów przejawia się rosnącymi objawami depresji świadomości aż do śpiączki, czemu towarzyszy depresja krążenia krwi i oddychanie. Barbiturany nie mają swoistych antagonistów farmakologicznych do leczenia przedawkowania. Nalokson i jego analogi nie eliminują ich skutków. Jako antidotum stosowane barbiturany stosowały leki analeptyczne (bemegrid, etizol), ale później okazało się, że prawdopodobieństwo wystąpienia niepożądanych efektów przekracza ich użyteczność. W szczególności, oprócz efektu "przebudzenia" i stymulacji ośrodka oddechowego, bemegrid stymuluje centrum naczynioruchowe i wykazuje aktywność drgawkową. Etimizol w mniejszym stopniu stymuluje hemodynamikę, nie wykazuje aktywności drgawkowej, ale nie ma aktywności "przebudzenia", a nawet nasila działanie środków znieczulających.

Reakcje alergiczne podczas stosowania oksybarbituranów są rzadkie i mogą być wyrażone w postaci swędzenia i szybko przebiegającej wysypki pokrzywki w górnej części klatki piersiowej, szyi i twarzy. Po indukcji przez tiobarbiturany reakcje alergiczne obserwuje się częściej i objawiają się w postaci pokrzywki, obrzęku twarzy, skurczu oskrzeli i wstrząsu. Oprócz reakcji anafilaktycznych istnieją, choć rzadziej, reakcje anafilaktyczne. W przeciwieństwie do oksybarbituranów, tiopental sodu, a szczególnie tiamylal powodują zależne od dawki uwalnianie histaminy (w granicach 20%), ale rzadko ma to znaczenie kliniczne. W większości przypadków pacjenci mają historię alergiczną.

Ciężkie reakcje alergiczne na barbiturany występują rzadko (1 na 30 000 pacjentów), ale towarzyszy im wysoka śmiertelność. Dlatego leczenie powinno być energiczne i obejmować podanie epinefryny (1 ml w rozcieńczeniu 1: 10 000), wlew cieczy, a także teofiliny w przypadku bolesnego skurczu oskrzeli.

Co ciekawe, około 1/3 dorosłych pacjentów obojga płci (zwłaszcza młodych dorosłych) zgłasza pojawienie się bulwiastego lub czosnkowego zapachu i smaku podczas podawania tiopentalu sodu. Wprowadzenie barbituranów do dużych żył przedramienia z reguły nie towarzyszy ból. Ale po wprowadzeniu nadgarstka lub nadgarstka do małych żył częstotliwość odczuwania bólu za pomocą iniekcji metoheksitalnej jest w przybliżeniu dwukrotnie większa niż w przypadku wstrzyknięcia sodu w tiopental. Prawdopodobieństwo zakrzepicy żylnej jest większe przy stosowaniu stężonych roztworów.

Kwestia niezamierzonego wprowadzenia barbituranów do tętnicy lub pod skórę jest niezwykle ważna. Jeśli 1% roztwór oksybarbituranów wstrzykuje się do tętnicy lub pod skórę, umiarkowany miejscowy dyskomfort może wystąpić bez niepożądanych konsekwencji. Ale jeśli dodatkowe roztwory lub tiobarbiturany są wstrzykiwane pozajelitowo, może wystąpić ból, obrzęk i zaczerwienienie tkanek w miejscu wstrzyknięcia i rozległa martwica. Nasilenie tych objawów zależy od stężenia i całkowitej ilości podawanych leków. Błędne dotętnicze podawanie stężonych roztworów tiobarbituranów powoduje intensywny skurcz tętniczy. Towarzyszy temu natychmiast intensywny palący ból od miejsca wstrzyknięcia do palców, który może utrzymywać się przez wiele godzin, a także blanszować. W warunkach znieczulenia można zaobserwować sinicę cętkową i ciemnienie kończyn. W przyszłości może wystąpić hiperestezja, obrzęk i ograniczenie ruchliwości. Objawy te charakteryzują chemiczne zapalenie endartyczne z głębokością uszkodzenia od śródbłonka do warstwy mięśniowej.

W najcięższych przypadkach dochodzi do zakrzepicy, zgorzeli kończyn, uszkodzenia nerwów. W celu zwolnienia skurczu naczyniowego i barbituranami papaweryna rozcieńczeń podaje się tętnica (40-80 mg w 10-20 ml roztworu soli fizjologicznej) i 5,10 ml 1% lidokainy. Zmniejszenie skurczu może również powodować blokadę współczulną (gwóźdź gwiezdny lub splot ramienny). Obecność tętna obwodowego nie wyklucza rozwoju zakrzepicy. Profilaktykę zakrzepicy można ułatwić przez dotętnicze podawanie heparyny, GCS z późniejszym podawaniem ogólnoustrojowym.

Przy przedłużonym podawaniu barbituranów stymuluje wzrost poziomu enzymów mikrosomalnych wątroby. Wyraźnie objawia się to mianowaniem dawek podtrzymujących i jest najbardziej widoczne przy stosowaniu fenobarbitalu. Istnieje również stymulacja enzymów mitochondrialnych. W wyniku aktywacji syntazy 5-aminolewulinianowej przyspiesza się tworzenie porfiryny i hemu, co może pogłębić przebieg porfirii przerywanej lub rodzinnej.

Barbiturany, zwłaszcza w dużych dawkach, zmniejszają funkcję neutrofili (chemotaksja, fagocytoza itp.). Prowadzi to do osłabienia nieswoistej odporności komórkowej i ochronnego mechanizmu antybakteryjnego.

Brak danych na temat rakotwórczych, mutagennych skutków barbituranów. Nie ma niekorzystnego wpływu na funkcje rozrodcze.

Interakcja

Stopień zahamowania czynności OUN przy użyciu barbiturany wzrasta przy użyciu innych kombinacji środków tłumiących, takich jak etanol, leków przeciwhistaminowych, inhibitorami MAO, izoniazyd i innych. Jednoczesne podawanie teofiliną zmniejsza i czas trwania skutków tiopentalu sodu.

W przeciwieństwie do tego, podczas dłuższego użytkowania barbiturany spowodować indukcję enzymy mikrosomalne wątroby i wpływają na kinetykę leków metabolizowanych udziałem układu cytochromu P450. Tak więc, przyspieszają metabolizm halotanu, doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, fenytoina, digoksyna, leki zawierające glikol propylenowy, kortykosteroidy, witaminę K, kwasów żółciowych, ale wolniejsze biotransformację trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne.

Korzystne kombinacje

Co do zasady barbiturany stosuje się do wywołania znieczulenia. Do podtrzymania znieczulenia można zastosować inne znieczulenia dożylne i / lub wziewne. Barbiturany stosowane z DB lub opioidami zapewniają wzajemne zmniejszenie wymagań każdego leku indywidualnie. Działają również dobrze przy zwiotczających mięśnie.

[36], [37], [38], [39]

Kombinacje wymagające szczególnej uwagi

W połączeniu z barbituranami zastosowanie innych środków znieczulających i opioidów do indukcji zwiększa stopień depresji krążenia i prawdopodobieństwo bezdechu. Należy to uwzględnić u pacjentów z osłabieniem, zubożeniem, u pacjentów w podeszłym wieku, z hipowolemią i współistniejącymi chorobami sercowo-naczyniowymi. Hemodynamiczne działanie barbituranów znacznie zwiększa działanie propranololu. Kontrastowe leki rentgenowskie i sulfonamidy, usuwając barbiturany z połączenia z białkami osocza, zwiększają frakcję wolnej frakcji LS, zwiększając ich działanie.

[40], [41], [42], [43]

Niepożądane kombinacje

Współdzielenie barbituranów z lekami o podobnym wpływie na hemodynamikę (na przykład z propofolem) nie jest właściwe. Siarczanu tiopentalu nie należy mieszać z kwaśnymi roztworami innych leków, ponieważ może się on wytrącić (np. Z suksametonium, atropiną, ketaminą, jodkami).

Ostrzeżenia

Jak wszystkie inne środki znieczulające, barbiturany nie mogą być stosowane przez specjalnie wyszkolone osoby i bez dostępności wspomagania wentylacji i łagodzenia zmian sercowo-naczyniowych. Podczas pracy z barbituranami należy wziąć pod uwagę następujące czynniki:

• wiek pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku i starcy są bardziej wrażliwi na barbiturany ze względu na spowolnienie redystrybucji międzysektorowej. Ponadto osoby starsze często mają paradoksalne reakcje wzbudzenia na tle stosowania barbituranów. U dzieci odzyskiwanie dużych lub powtarzanych dawek tiopentalu sodu może być szybsze niż u dorosłych. U niemowląt w wieku do jednego roku powrót do zdrowia po zastosowaniu metoheksitalu jest szybszy niż po podaniu tiopentalu sodu;
• czas trwania interwencji. W przypadku wielokrotnych wstrzyknięć lub długotrwałego wlewu należy rozważyć skumulowany efekt wszystkich barbituranów, w tym metoheksitalu;
• współistniejące choroby sercowo-naczyniowe. Barbiturany powinien być ostrożnie stosowany u pacjentów, u których niepożądany wzrost częstości akcji serca lub zmniejszenie obciążenia wstępnego (np hipowolemii ściska osierdzia tamponady serca, zwężenie zastawki, zastoinowa niewydolność serca, niedokrwienie mięśnia sercowego, blokada początkowy sympathicotonia). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niedociśnienie tętnicze jest bardziej wyraźny niż w prawidłowym ciśnieniem tętniczym, niezależnie od terapii podstawowej. Kiedy baroreceptorów zmniejszone u pacjentów przyjmujących beta-blokery lub działające ośrodkowo leki przeciwnadciśnieniowe efekt będzie bardziej widoczny. Zmniejszenie szybkości podawania dawki indukcyjnej nie optymalizuje sytuacji. Heksobarbital stymuluje nerw błędny, a zatem, przy zastosowaniu celowe profilaktyczne M-przeciwcholinergiczne;
• współistniejące choroby układu oddechowego. Uważa się, że tiopental sodu i metoheksital są bezpieczne dla pacjentów z astmą oskrzelową, chociaż w przeciwieństwie do ketaminy nie powodują rozszerzenia oskrzeli. Niemniej jednak należy zachować ostrożność stosując barbiturany u pacjentów z astmą oskrzelową i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP);
• współistniejąca choroba wątroby. Barbiturany są metabolizowane głównie w wątrobie, dlatego nie zaleca się ich stosowania w przypadku poważnych zaburzeń czynności. Tiopental sodu może również zmniejszyć przepływ krwi w wątrobie. Hipoproteinemia na tle chorób wątroby prowadzi do wzrostu odsetka niezwiązanej frakcji i nasilonego działania leków. Dlatego u pacjentów z marskością wątroby barbiturany należy podawać wolniej, w dawkach zmniejszonych o 25-50%. U pacjentów z niewydolnością wątroby czas działania może być dłuższy;
• współistniejąca choroba nerek. Hipoalbuminemia przeciwko mocznicy jest przyczyną mniejszego wiązania białek i większej wrażliwości na leki. Jednoczesne choroby nerek wpływają na eliminację heksametonium;
• znieczulenie przy porodzie, wpływ na płód. Tiopental sodu nie zmienia tonu ciężarnej macicy. Barbiturany przenikają przez barierę łożyskową, a ich wpływ na płód zależy od podawanej dawki. W dawce indukcyjnej 6 mg / kg w cesarskim cięciu, tiopental sodu nie wpływa niekorzystnie na płód. Ale w dawce 8 mg / kg występuje depresja życiowej aktywności płodu. Ograniczona podaż barbituranów w mózgu płodu jest wynikiem szybkiego rozkładu ciała matki, łożyskową krążenia, wątroby klirens płodu, a także uprawy narkotyków we krwi płodu. Użycie tiopentalu sodu jest uważane za bezpieczne dla płodu, jeśli zostanie odzyskane w ciągu 10 minut po indukcji. T1 / 2 TIOPENTAL noworodków po matce podawania podczas cesarskiego cięcia różni się od 11 do 43 godzin, a następnie za pomocą tiopentalu sodu mniej inhibicji funkcji OUN noworodków niż indukcji midazolam, ale większa niż przy użyciu ketaminy .; Objętość dystrybucji zmian TIOPENTAL już w 7-13 tygodniu ciąży, i pomimo wzrostu SV, potrzeba Barbiturany w ciąży zmniejsza się o około 20%. Stosowanie barbituranów u matek karmiących wymaga ostrożności;
• patologia wewnątrzczaszkowa. Barbiturany są szeroko stosowane w neurochirurgii i neuroanestezjologii ze względu na ich korzystny wpływ na MK, CPR, PMO, ICP i aktywność przeciwdrgawkową. Methoheksitalu nie należy stosować u pacjentów z epilepsją;
• znieczulenie ambulatoryjne. Po jednorazowym podaniu bolusa metoheksitalnego przebudzenie następuje szybciej niż po podaniu tiopentalu sodu. Mimo to odzyskiwanie testów psychofizjologicznych i zdjęć EEG za pomocą metoheksitalu jest wolniejsze niż w przypadku tiopentalu sodu. Jest to podstawą do zalecenia pacjentom, aby powstrzymali się od jazdy przez 24 godziny po znieczuleniu ogólnym.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]