Benzodiazepiny

Termin „benzodiazepiny” odzwierciedla chemiczne powiązanie z lekami o strukturze 5-arylo-1,4-benzodiazepiny, która pojawiła się w wyniku połączenia pierścienia benzenowego w siedmioczłonową diazepinę. Różne benzodiazepiny znalazły szerokie zastosowanie w medycynie. Trzy leki zostały dobrze przebadane i są najszerzej stosowane na potrzeby anestezjologii we wszystkich krajach: midazolam, diazepam i lorazepam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Benzodiazepiny: miejsce w terapii

W anestezjologii klinicznej i intensywnej terapii benzodiazepiny stosuje się w celu premedykacji, indukcji znieczulenia, jego podtrzymania, w celu uzyskania sedacji podczas zabiegów wykonywanych w znieczuleniu regionalnym i miejscowym, w trakcie różnych procedur diagnostycznych (np. endoskopii, operacji wewnątrznaczyniowych) oraz w celu uzyskania sedacji na oddziałach intensywnej terapii.

Jako składnik premedykacji benzodiazepiny praktycznie zastąpiły barbiturany i neuroleptyki ze względu na mniejszą liczbę działań niepożądanych. W tym celu lek przepisuje się doustnie lub domięśniowo. Midazolam wyróżnia się możliwością podawania doodbytniczego (zaleta u dzieci); ponadto doustnie można podawać nie tylko jego postać tabletkową, ale także roztwór do wstrzykiwań. Działanie przeciwlękowe i uspokajające jest najbardziej wyraźne i występuje szybciej przy stosowaniu midazolamu. W przypadku lorazepamu rozwój efektów następuje wolniej. Należy wziąć pod uwagę, że 10 mg diazepamu odpowiada 1-2 mg lorazepamu lub 3-5 mg midazolamu.

Benzodiazepiny są szeroko stosowane w celu zapewnienia świadomej sedacji podczas znieczulenia regionalnego i miejscowego. Szczególnie pożądane właściwości obejmują anksjolizę, amnezję i wzrost progu drgawkowego dla środków znieczulających miejscowo. Benzodiazepiny należy miareczkować w celu uzyskania odpowiedniej sedacji lub dyzartrii. Uzyskuje się to poprzez podanie dawki nasycającej, a następnie powtarzanych wstrzyknięć bolusowych lub ciągłej infuzji. Nie zawsze istnieje odpowiedniość między poziomem sedacji a amnezją (pojawieniem się czuwania i brakiem pamięci o nim) spowodowaną przez wszystkie benzodiazepiny. Jednak czas trwania amnezji jest szczególnie nieprzewidywalny w przypadku lorazepamu.

Ogólnie rzecz biorąc, wśród innych leków uspokajająco-nasennych, benzodiazepiny zapewniają najlepszy stopień sedacji i amnezji.

Na OIOM-ie benzodiazepiny są stosowane w celu uzyskania świadomej sedacji i głębokiej sedacji, aby zsynchronizować oddech pacjenta z respiratorem na OIOM-ie. Benzodiazepiny są również stosowane w celu zapobiegania i leczenia drgawek i majaczenia.

Szybki początek działania i brak powikłań żylnych sprawiają, że midazolam jest preferowany w stosunku do innych benzodiazepin do indukcji znieczulenia ogólnego. Jednak pod względem szybkości zasypiania midazolam jest gorszy od leków nasennych z innych grup, takich jak tiopental sodowy i propofol. Szybkość działania benzodiazepin zależy od zastosowanej dawki, szybkości podawania, jakości premedykacji, wieku i ogólnego stanu fizycznego, a także skojarzenia z innymi lekami. Zwykle dawka indukcyjna jest zmniejszana o 20% lub więcej u pacjentów powyżej 55 roku życia i u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań (klasa III i wyższa według ASA (American Association of Anesthesiologists)). Racjonalne połączenie dwóch lub więcej środków znieczulających (koindukcja) zmniejsza ilość każdego podanego leku. W krótkoterminowych interwencjach podawanie dawek indukcyjnych benzodiazepin nie jest całkowicie uzasadnione, ponieważ wydłuża to czas wybudzenia.

Benzodiazepiny są w stanie w niektórych przypadkach chronić mózg przed niedotlenieniem i są stosowane w stanach krytycznych. Midazolam wykazuje największą skuteczność w tym przypadku, chociaż jest gorszy od barbituranów.

Antagonista receptora benzodiazepinowego flumazenil jest stosowany w anestezjologii w celach terapeutycznych - w celu wyeliminowania efektów agonistów receptora benzodiazepinowego po zabiegach chirurgicznych i procedurach diagnostycznych. W tym przypadku eliminuje sen, sedację i depresję oddechową bardziej aktywnie niż amnezję. Lek należy podawać dożylnie poprzez miareczkowanie aż do uzyskania pożądanego efektu. Ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że silniejsze benzodiazepiny będą wymagały większych dawek. Ponadto, ze względu na prawdopodobieństwo ponownego uspokojenia, długo działające benzodiazepiny mogą wymagać powtarzanych dawek lub infuzji flumazenilu. Stosowanie flumazenilu w celu zneutralizowania efektów BD nie daje podstaw do zezwolenia pacjentom na prowadzenie pojazdów.

Innym zastosowaniem flumazenilu jest diagnostyka. Podaje się go w celu diagnostyki różnicowej możliwego zatrucia benzodiazepinami. W takim przypadku, jeśli stopień sedacji nie zmniejsza się, najprawdopodobniejsze są inne przyczyny depresji ośrodkowego układu nerwowego.

Przy długotrwałym znieczuleniu benzodiazepinami można zastosować flumazenil w celu stworzenia „okna diagnostycznego”.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mechanizm działania i efekty farmakologiczne

Benzodiazepiny mają wiele właściwości pożądanych przez anestezjologów. Na poziomie ośrodkowego układu nerwowego mają różne efekty farmakologiczne, z których najważniejsze to uspokajające, przeciwlękowe (zmniejszające lęk), nasenne, przeciwdrgawkowe, zwiotczające mięśnie i amnezyjne (amnezja następcza).

Benzodiazepiny wywierają wszystkie swoje efekty farmakologiczne poprzez ułatwianie działania GABA, głównego neuroprzekaźnika hamującego w OUN, który równoważy efekt aktywacji neuroprzekaźników. Odkrycie receptora benzodiazepinowego w latach 70. XX wieku w dużej mierze wyjaśniło mechanizm działania benzodiazepin na OUN. Jeden z dwóch receptorów GABA, kompleks pentametryczny receptora GABA, jest dużą makrocząsteczką i zawiera podziały białkowe (alfa, beta i gamma), które obejmują różne miejsca wiązania ligandów dla GABA, benzodiazepin, barbituranów i alkoholu. Odkryto kilka różnych podjednostek tego samego typu (sześć różnych a, cztery beta i trzy gamma) o różnych zdolnościach tworzenia kanału chlorkowego. Struktura receptorów w różnych częściach OUN może być różna (np. alfa1, beta i gamma2 lub alfa3, beta1 i gamma2), co determinuje różne właściwości farmakologiczne. Aby mieć powinowactwo do BD, receptor musi mieć podjednostkę γ2. Istnieje pewna strukturalna korespondencja między receptorem GABAA a nikotynowym receptorem acetylocholiny.

Poprzez wiązanie się ze specyficznymi miejscami kompleksu receptora GABAA znajdującymi się na błonie subsynaptycznej neuronu efektorowego, benzodiazepiny wzmacniają połączenie receptora z GABA, co zwiększa otwarcie kanałów dla jonów chlorkowych. Zwiększona penetracja jonów chlorkowych do komórki prowadzi do hiperpolaryzacji błony postsynaptycznej i odporności neuronów na pobudzenie. W przeciwieństwie do barbituranów, które wydłużają czas otwarcia kanałów jonowych, benzodiazepiny zwiększają częstotliwość ich otwierania.

Działanie benzodiazepin zależy w dużej mierze od dawki zastosowanego leku. Kolejność pojawiania się efektów ośrodkowych jest następująca: działanie przeciwdrgawkowe, działanie przeciwlękowe, łagodne uspokojenie, zmniejszenie koncentracji, zahamowanie intelektualne, amnezja, głębokie uspokojenie, relaksacja, sen. Przyjmuje się, że wiązanie receptora benzodiazepinowego w 20% zapewnia anksjolizę, wychwycenie 30-50% receptora towarzyszy uspokojeniu, a do wyłączenia świadomości wymagana jest stymulacja > 60% receptora. Możliwe, że różnica w działaniu benzodiazepin na ośrodkowy układ nerwowy jest związana z działaniem na różne podtypy receptorów i/lub na różną liczbę zajętych receptorów.

Możliwe jest również, że działanie przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe i rozluźniające mięśnie jest realizowane poprzez receptor GABAA, a działanie hipnotyczne jest pośredniczone przez zmianę przepływu jonów wapnia przez kanały zależne od potencjału. Sen jest bliski fizjologicznemu z charakterystycznymi fazami EEG.

Największe zagęszczenie receptorów benzodiazepinowych występuje w korze mózgowej, podwzgórzu, móżdżku, hipokampie, opuszce węchowej, istocie czarnej i wzgórku dolnym; mniejsze zagęszczenie występuje w prążkowiu, dolnej części pnia mózgu i rdzeniu kręgowym. Stopień modulacji receptora GABA jest ograniczony (tzw. „efekt marginalny” benzodiazepin w odniesieniu do depresji OUN), co determinuje dość wysokie bezpieczeństwo stosowania BD. Dominująca lokalizacja receptorów GABA w OUN determinuje minimalne efekty leków poza nim (minimalne efekty krążeniowe).

Istnieją trzy rodzaje ligandów, które działają na receptor benzodiazepinowy: agoniści, antagoniści i odwrotni agoniści. Działanie agonistów (np. diazepamu) opisano powyżej. Agoniści i antagoniści wiążą te same (lub nakładające się) miejsca na receptorze, tworząc z nim różne odwracalne wiązania. Antagoniści (np. flumazenil) zajmują receptor, ale nie mają własnej aktywności i dlatego blokują działanie zarówno agonistów, jak i odwrotnych agonistów. Odwrotni agoniści (np. beta-karboliny) zmniejszają hamujący wpływ GABA, co prowadzi do lęku i drgawek. Istnieją również endogenni agoniści o właściwościach podobnych do benzodiazepin.

Benzodiazepiny różnią się pod względem siły działania dla każdego działania farmakologicznego, w zależności od powinowactwa, stereospecyficzności i intensywności wiązania z receptorem. Siła ligandu jest określana przez jego powinowactwo do receptora benzodiazepinowego, a czas trwania efektu jest określany przez szybkość usuwania leku z receptora. Kolejność siły działania hipnotycznego benzodiazepin jest następująca: lorazepam > midazolam > flunitrazepam > diazepam.

Większość benzodiazepin, w przeciwieństwie do wszystkich innych środków uspokajająco-nasennych, ma specyficznego antagonistę receptora - flumazenil. Należy on do grupy imidobenzodiazepin. Ze względu na podobieństwo strukturalne do głównych benzodiazepin, grupa fenylowa w flumazenilu jest zastąpiona grupą karbonylową.

Jako antagonista konkurencyjny flumazenil nie wypiera agonisty z receptora, ale zajmuje receptor w momencie oddzielenia się od niego agonisty. Ponieważ okres wiązania ligand-receptor trwa do kilku sekund, następuje dynamiczne odnowienie wiązania receptora z agonistą lub antagonistą. Receptor jest zajmowany przez ligand, który ma większe powinowactwo do receptora i którego stężenie jest wyższe. Powinowactwo flumazenilu do receptora benzodiazepinowego jest niezwykle wysokie i przewyższa powinowactwo agonistów, zwłaszcza diazepamu. Stężenie leku w strefie receptora jest określone przez zastosowaną dawkę i szybkość jego eliminacji.

Wpływ na przepływ krwi w mózgu

Stopień redukcji MC, metabolicznego PMOa i redukcji ciśnienia śródczaszkowego zależy od dawki benzodiazepiny i jest gorszy niż w przypadku barbituranów. Pomimo niewielkiego wzrostu PaCO2, benzodiazepiny w dawkach indukcyjnych powodują spadek MC, ale stosunek MC do PMO2 nie ulega zmianie.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Obraz elektroencefalograficzny

Wzór elektroencefalograficzny podczas znieczulenia benzodiazepinami charakteryzuje się pojawieniem rytmicznej aktywności beta. Nie obserwuje się tolerancji na działanie benzodiazepin na EEG. W przeciwieństwie do barbituranów i propofolu, midazolam nie powoduje izoelektrycznego EEG.

Po podaniu BD amplituda korowych SSEP maleje, latencja wczesnego potencjału ulega skróceniu, a latencja szczytowa wydłuża się. Midazolam zmniejsza również amplitudę szczytów SEP mózgu o średniej latencji. Innymi kryteriami głębokości znieczulenia benzodiazepinowego mogą być rejestracja BIS i indeks AAI™ ARX (ulepszona wersja przetwarzania SEP).

Benzodiazepiny rzadko powodują nudności i wymioty. Działanie przeciwwymiotne przypisywane im przez niektórych autorów jest niewielkie i prawdopodobnie wynika z działania uspokajającego.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Stosowane samodzielnie benzodiazepiny mają umiarkowany wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów z chorobą serca dominującą zmianą hemodynamiczną jest niewielki spadek ciśnienia krwi spowodowany spadkiem całkowitego obwodowego oporu naczyniowego. Częstość akcji serca, rzut serca i ciśnienie napełniania komór ulegają zmianie w mniejszym stopniu.

Ponadto, gdy lek osiągnie stan równowagi w osoczu, nie następuje dalsze obniżenie ciśnienia krwi. Zakłada się, że tak stosunkowo łagodny wpływ na hemodynamikę jest związany z zachowaniem mechanizmów odruchów obronnych, chociaż odruch baroreceptorowy ulega zmianie. Wpływ na ciśnienie krwi zależy od dawki leku i jest najbardziej widoczny w przypadku midazolamu. Jednak nawet w dużych dawkach i u pacjentów poddawanych operacjom kardiochirurgicznym niedociśnienie nie jest nadmierne. Poprzez zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, benzodiazepiny mogą nawet zwiększyć rzut serca.

Sytuacja zmienia się, gdy benzodiazepiny są łączone z opioidami. W tym przypadku spadek ciśnienia krwi jest bardziej znaczący niż dla każdego leku, ze względu na wyraźny efekt addytywny. Możliwe, że taki synergizm jest spowodowany spadkiem napięcia współczulnego układu nerwowego. Bardziej znaczącą depresję hemodynamiczną obserwuje się u pacjentów z hipowolemią.

Benzodiazepiny mają niewielkie właściwości przeciwbólowe i nie zapobiegają reakcji na manipulacje traumatyczne, w szczególności na intubację tchawicy. Dodatkowe stosowanie opioidów jest najbardziej uzasadnione na takich etapach.

Wpływ na układ oddechowy

Benzodiazepiny mają ośrodkowy wpływ na oddychanie i, podobnie jak większość dożylnych środków znieczulających, zwiększają próg dwutlenku węgla do stymulacji ośrodka oddechowego. Rezultatem jest zmniejszenie objętości oddechowej (TV) i minutowej objętości oddechowej (MV). Szybkość rozwoju depresji oddechowej i stopień jej nasilenia są wyższe w przypadku midazolamu. Ponadto szybsze podanie leku prowadzi do szybszego rozwoju depresji oddechowej. Depresja oddechowa jest bardziej wyraźna i trwa dłużej u pacjentów z POChP. Lorazepam hamuje oddychanie w mniejszym stopniu niż midazolam i diazepam, ale w połączeniu z opioidami wszystkie benzodiazepiny mają synergistyczny efekt depresyjny na układ oddechowy. Benzodiazepiny hamują odruch połykania i odruchową aktywność górnych dróg oddechowych. Podobnie jak inne leki nasenne, benzodiazepiny mogą powodować zatrzymanie oddechu. Prawdopodobieństwo wystąpienia bezdechu zależy od dawki zastosowanej benzodiazepiny i połączenia z innymi lekami (opioidami). Ponadto częstość i nasilenie depresji oddechowej wzrasta w przypadku wyniszczających chorób i u pacjentów w podeszłym wieku. Istnieją dowody na niewielki synergistyczny wpływ midazolamu i środków znieczulających miejscowo podawanych podpajęczynówkowo na oddychanie.

Wpływ na przewód pokarmowy

Benzodiazepiny nie mają negatywnego wpływu na przewód pokarmowy, w tym przyjmowane doustnie i doodbytniczo (midazolam). Nie powodują indukcji enzymów wątrobowych.

Istnieją dowody na zmniejszone wydzielanie soku żołądkowego w nocy i wolniejszą motorykę jelit podczas przyjmowania diazepamu i midazolamu, ale objawy te są prawdopodobne przy długotrwałym stosowaniu leku. W rzadkich przypadkach podczas doustnego przyjmowania benzodiazepiny mogą wystąpić nudności, wymioty, czkawka i suchość w ustach.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Wpływ na odpowiedź endokrynologiczną

Istnieją dowody na to, że benzodiazepiny obniżają poziom katecholamin (kortyzolu). Ta właściwość nie jest taka sama dla wszystkich benzodiazepin. Uważa się, że zwiększona zdolność alprazolamu do hamowania wydzielania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i kortyzolu przyczynia się do jego wyraźnej skuteczności w leczeniu zespołów depresyjnych.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Wpływ na transmisję nerwowo-mięśniową

Benzodiazepiny nie mają bezpośredniego wpływu na przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe. Ich działanie zwiotczające mięśnie występuje na poziomie interneuronów rdzenia kręgowego, a nie na obwodzie. Jednak nasilenie zwiotczenia mięśni wywołanego przez benzodiazepiny jest niewystarczające do przeprowadzania interwencji chirurgicznych. Benzodiazepiny nie determinują sposobu podawania środków zwiotczających, chociaż mogą w pewnym stopniu potęgować ich działanie. W eksperymentach na zwierzętach duże dawki benzodiazepiny tłumiły przewodzenie impulsów wzdłuż złącza nerwowo-mięśniowego.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Inne efekty

Benzodiazepiny podwyższają pierwotny próg drgawkowy (co ma duże znaczenie przy stosowaniu środków znieczulających miejscowo) i w pewnym stopniu chronią mózg przed niedotlenieniem.

Tolerancja

Długotrwałe przyjmowanie benzodiazepin powoduje zmniejszenie ich skuteczności. Mechanizm rozwoju tolerancji nie jest w pełni poznany, ale sugeruje się, że przedłużona ekspozycja na benzodiazepiny powoduje zmniejszenie wiązania z receptorem GABAA. Wyjaśnia to potrzebę stosowania wyższych dawek benzodiazepin w znieczuleniu u pacjentów, którzy przyjmują je od dłuższego czasu.

Wyraźna tolerancja na benzodiazepiny jest typowa dla narkomanów. Można się jej spodziewać u pacjentów z oparzeniami, u których często zmienia się opatrunki w znieczuleniu. Ogólnie rzecz biorąc, tolerancja na benzodiazepiny jest mniej prawdopodobna niż na barbiturany.

Farmakokinetyka

Pod względem czasu eliminacji z organizmu benzodiazepiny dzielą się na 3 grupy. Leki o długim T1/2 (> 24 h) obejmują chlordiazepoksyd, diazepam, medazepam, nitrazepam, fenazepam, flurazepam, alprazolam. Oksazepam, lorazepam, flunitrazepam mają średni czas eliminacji (T1/2 (3 od 5 do 24 h). Midazolam, triazolam i temazepam mają najkrótszy T1/2 (< 5 h).

Benzodiazepiny można podawać doustnie, doodbytniczo, domięśniowo lub dożylnie.

Wszystkie benzodiazepiny są związkami rozpuszczalnymi w tłuszczach. Po podaniu doustnym w postaci tabletek są dobrze i całkowicie wchłaniane, głównie w dwunastnicy. Ich biodostępność wynosi 70-90%. Midazolam w postaci roztworu do wstrzykiwań jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym, co jest ważne w praktyce pediatrycznej. Midazolam jest szybko wchłaniany po podaniu doodbytniczym i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 30 minut. Jego biodostępność przy tej drodze podania zbliża się do 50%.

Z wyjątkiem lorazepamu i midazolamu wchłanianie benzodiazepin z tkanki mięśniowej jest niepełne i nierównomierne, a ze względu na konieczność użycia rozpuszczalnika wiąże się z występowaniem reakcji miejscowych w przypadku podania domięśniowego.

W praktyce anestezjologicznej i intensywnej terapii preferowana jest dożylna droga podawania benzodiazepin. Diazepam i lorazepam są nierozpuszczalne w wodzie. Jako rozpuszczalnik stosuje się glikol propylenowy, który odpowiada za reakcje miejscowe podczas podawania leku. Pierścień imidazolowy midazolamu zapewnia mu stabilność w roztworze, szybki metabolizm, najwyższą rozpuszczalność w lipidach i rozpuszczalność w wodzie przy niskim pH. Midazolam jest specjalnie przygotowywany w kwaśnym buforze o pH 3,5, ponieważ otwarcie pierścienia imidazolowego zależy od pH: przy pH < 4 pierścień jest otwarty, a lek jest rozpuszczalny w wodzie, przy pH > 4 (wartości fizjologiczne) pierścień zamyka się, a lek staje się rozpuszczalny w lipidach. Rozpuszczalność w wodzie midazolamu nie wymaga stosowania rozpuszczalnika organicznego, który powoduje ból po podaniu dożylnym i zapobiega wchłanianiu po podaniu domięśniowym. W krążeniu systemowym benzodiazepiny, z wyjątkiem flumazenilu, są silnie związane z białkami osocza (80-99%). Cząsteczki benzodiazepin są stosunkowo małe i wysoce rozpuszczalne w lipidach przy fizjologicznym pH. Wyjaśnia to ich stosunkowo dużą objętość dystrybucji i szybki wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Maksymalne stężenia leku (Cmax) w krążeniu systemowym są osiągane po 1-2 godzinach. Ze względu na większą rozpuszczalność w tłuszczach, midazolam i diazepam mają szybszy początek działania niż lorazepam po podaniu dożylnym. Jednak szybkość ustalania się stężenia równowagi midazolamu w strefie efektorowej mózgu jest znacznie gorsza niż w przypadku tiopentalu sodowego i propofolu. Początek i czas trwania działania pojedynczej dawki bolusowej benzodiazepiny zależą od ich rozpuszczalności w tłuszczach.

Podobnie jak początek działania, czas trwania efektu jest również związany z rozpuszczalnością lipidów i stężeniem leku w osoczu. Wiązanie benzodiazepin z białkami osocza jest równoległe do ich rozpuszczalności lipidów, tj. wysoka rozpuszczalność lipidów zwiększa wiązanie białek. Wysokie wiązanie białek ogranicza skuteczność hemodializy w przedawkowaniu diazepamu.

Długi T1/2 w fazie eliminacji diazepamu jest wyjaśniony przez jego dużą objętość dystrybucji i powolną ekstrakcję w wątrobie. Krótszy T1/2 beta lorazepamu w porównaniu do diazepamu jest wyjaśniony przez jego niższą rozpuszczalność w lipidach i mniejszą objętość dystrybucji. Pomimo wysokiej rozpuszczalności w lipidach i dużej objętości dystrybucji, midazolam ma najkrótszy T1/2 beta, ponieważ jest ekstrahowany przez wątrobę w szybszym tempie niż inne benzodiazepiny.

T1/2 benzodiazepiny u dzieci (oprócz niemowląt) jest nieco krótszy. U pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym zastoinową) T1/2 może znacznie wzrosnąć. Wzrost T1/2 jest szczególnie znaczący (nawet 6-krotnie w przypadku midazolamu) przy wysokich stężeniach równowagowych benzodiazepiny powstających podczas ciągłej infuzji w celu sedacji. Objętość dystrybucji jest zwiększona u pacjentów otyłych.

Na początku IR stężenie benzodiazepiny w osoczu spada, a po jego zakończeniu wzrasta. Takie zmiany są związane z redystrybucją składu płynu z aparatu do tkanek, zmianą proporcji frakcji leku niezwiązanej z białkiem. W rezultacie T1/2 benzodiazepiny po zabiegu IR ulega wydłużeniu.

Eliminacja benzodiazepin zależy w dużej mierze od szybkości biotransformacji, która zachodzi w wątrobie. Benzodiazepiny są metabolizowane dwoma głównymi szlakami: utlenianiem mikrosomalnym (N-dealkilacja lub hydroksylacja alifatyczna) lub koniugacją w celu utworzenia bardziej rozpuszczalnych w wodzie glukuronidów. Przewaga jednej ze ścieżek biotransformacji ma znaczenie kliniczne, ponieważ procesy utleniania mogą być zmieniane przez czynniki zewnętrzne (np. wiek, choroby wątroby, działanie innych leków), podczas gdy koniugacja jest mniej zależna od tych czynników.

Ze względu na obecność pierścienia imidazolowego midazolam utlenia się szybciej niż inne i ma większy klirens wątrobowy w porównaniu z diazepamem. Wiek się obniża, a palenie zwiększa klirens wątrobowy diazepamu. W przypadku midazolamu czynniki te nie są istotne, ale jego klirens wzrasta wraz z nadużywaniem alkoholu. Hamowanie funkcji enzymów oksydacyjnych (na przykład cymetydyna) zmniejsza klirens diazepamu, ale nie wpływa na konwersję lorazepamu. Klirens wątrobowy midazolamu jest 5 razy wyższy niż lorazepamu i 10 razy wyższy niż diazepamu. Klirens wątrobowy midazolamu jest hamowany przez fentanyl, ponieważ jego metabolizm jest również związany z udziałem izoenzymów cytochromu P450. Należy pamiętać, że wiele czynników wpływa na aktywność enzymów, w tym niedotlenienie, mediatory zapalne, więc eliminacja midazolamu u pacjentów na oddziale intensywnej terapii staje się słabo przewidywalna. Istnieją także dowody na genetyczne uwarunkowania rasowe metabolizmu benzodiazepin, w szczególności na zmniejszenie klirensu wątrobowego diazepamu u Azjatów.

Metabolity benzodiazepin mają różne działania farmakologiczne i mogą powodować przedłużone działanie przy długotrwałym stosowaniu. Lorazepam tworzy pięć metabolitów, z których tylko główny wiąże się z glukuronidem, jest metabolicznie nieaktywny i jest szybko wydalany z moczem. Diazepam ma trzy aktywne metabolity: desmetylodiazepam, oksazepam i temazepam. Desmetylodiazepam jest metabolizowany znacznie dłużej niż oksazepam i temazepam i jest tylko nieznacznie gorszy pod względem siły działania od diazepamu. Jego T1/2 wynosi 80-100 godzin, dzięki czemu określa całkowity czas działania diazepamu. Po podaniu doustnym do 90% diazepamu wydalane jest przez nerki w postaci glukuronidów, do 10% - z kałem, a tylko około 2% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Flunitrazepam jest utleniany do trzech aktywnych metabolitów, z których głównym jest demetyloflunitrazepam. Główny metabolit midazolamu, alfa-hydroksymetylomidazolam (alfa-hydroksymidazolam), ma 20-30% aktywności swojego prekursora. Jest szybko sprzęgany i 60-80% jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin. Pozostałe dwa metabolity występują w niewielkich ilościach. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i wątroby znaczenie metabolitów midazolamu jest niewielkie.

Ponieważ zmiana stężenia benzodiazepiny we krwi nie odpowiada kinetyce pierwszego rzędu, kontekstowo zależny T1/2 powinien być stosowany jako wskazówka podczas podawania ich w infuzji. Z rysunku jasno wynika, że kumulacja diazepamu jest taka, że po krótkiej infuzji T1/2 wzrasta kilkakrotnie. Czas zakończenia działania można w przybliżeniu przewidzieć tylko w przypadku infuzji midazolamu.

Ostatnio badano możliwości klinicznego zastosowania dwóch agonistów receptora benzodiazepinowego - RO 48-6791 i RO 48-8684, które mają większą objętość dystrybucji i klirens w porównaniu do midazolamu. Dlatego wybudzanie ze znieczulenia następuje szybciej (około 2 razy szybciej). Pojawienie się takich leków zbliży benzodiazepiny do propofolu pod względem szybkości rozwoju i zakończenia działania. W dalszej przyszłości - powstanie benzodiazepin, które są szybko metabolizowane przez esterazy krwi.

Konkretny antagonista receptora benzodiazepinowego, flumazenil, jest rozpuszczalny zarówno w tłuszczach, jak i w wodzie, co pozwala na jego uwalnianie w postaci roztworu wodnego. Możliwe, że stosunkowo niskie wiązanie z białkami osocza przyczynia się do szybkiego początku działania flumazenilu. Flumazenil ma najkrótszy T1/2 i najwyższy klirens. Ta cecha farmakokinetyczna wyjaśnia możliwość ponownego uspokojenia przy stosunkowo dużej dawce podawanego agonisty z długim T1/2 - T1/2 jest bardziej zmienny u dzieci powyżej 1 roku życia (od 20 do 75 min), ale jest ogólnie krótszy niż u dorosłych.

Flumazenil jest niemal całkowicie metabolizowany w wątrobie. Szczegóły metabolizmu nie są jeszcze w pełni poznane. Uważa się, że metabolity flumazenilu (N-desmetyloflumazenil, kwas N-desmetyloflumazenilowy i kwas flumazenilowy) tworzą odpowiednie glukuronidy, które są wydalane z moczem. Istnieją również dowody na końcowy metabolizm flumazenilu do farmakologicznie obojętnego kwasu węglowego. Całkowity klirens flumazenilu zbliża się do szybkości przepływu krwi przez wątrobę. Jego metabolizm i eliminacja są wolniejsze u pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby. Agoniści i antagoniści receptora benzodiazepinowego nie wpływają na farmakokinetykę siebie nawzajem.

Uzależnienie od benzodiazepin i zespół odstawienia

Benzodiazepiny, nawet w dawkach terapeutycznych, mogą powodować uzależnienie, o czym świadczy pojawienie się objawów fizycznych i psychicznych po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Objawy uzależnienia mogą rozwinąć się po 6 miesiącach lub dłużej stosowania powszechnie przepisywanych słabych benzodiazepin. Nasilenie objawów uzależnienia i zespołu odstawienia jest znacznie słabsze niż w przypadku innych leków psychotropowych (na przykład opioidów i barbituranów).

Objawy odstawienia zwykle obejmują drażliwość, bezsenność, drżenie, utratę apetytu, pocenie się i dezorientację. Czas rozwoju zespołu odstawienia odpowiada czasowi trwania T1/2 leku. Objawy odstawienia zwykle pojawiają się w ciągu 1-2 dni w przypadku leków krótko działających i w ciągu 2-5 dni (czasami do kilku tygodni) w przypadku leków długo działających. U pacjentów z padaczką nagłe odstawienie benzodiazepin może prowadzić do drgawek.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Działanie farmakologiczne flumazenilu

Flumazenil ma słabe działanie farmakologiczne na ośrodkowy układ nerwowy. Nie wpływa na EEG i metabolizm mózgu. Kolejność eliminacji efektów benzodiazepiny jest odwrotna do kolejności ich wystąpienia. Działanie hipnotyczne i uspokajające benzodiazepiny po podaniu dożylnym jest szybko eliminowane (w ciągu 1-2 minut).

Flumazenil nie powoduje depresji oddechowej, nie wpływa na krążenie krwi nawet w dużych dawkach i u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Niezwykle ważne jest, że nie powoduje hiperdynamii (jak nalokson) i nie zwiększa poziomu katecholamin. Jego wpływ na receptory benzodiazepinowe jest selektywny, więc nie eliminuje analgezji i depresji oddechowej wywołanej przez opioidy, nie zmienia MAC anestetyków lotnych, nie wpływa na działanie barbituranów i etanolu.

Przeciwwskazania do stosowania benzodiazepin

Przeciwwskazania do stosowania benzodiazepin to indywidualna nietolerancja lub nadwrażliwość na składniki postaci dawkowania, w szczególności na glikol propylenowy. W anestezjologii większość przeciwwskazań jest względna. Są to miastenia, ciężka niewydolność wątroby i nerek, pierwszy trymestr ciąży, karmienie piersią i jaskra z zamkniętym kątem.

Przeciwwskazaniem do stosowania antagonistów receptora benzodiazepinowego jest nadwrażliwość na flumazenil. Chociaż nie ma przekonujących dowodów na reakcje odstawienia po jego podaniu, flumazenil nie jest zalecany w sytuacjach, w których benzodiazepiny są stosowane w stanach potencjalnie zagrażających życiu (np. padaczka, nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, urazowe uszkodzenie mózgu). Należy go stosować ostrożnie w przypadkach przedawkowania mieszanych leków, gdy benzodiazepiny „maskują” toksyczne działanie innych leków (np. cyklicznych leków przeciwdepresyjnych).

Czynnikiem, który znacząco ogranicza stosowanie flumazenilu, jest jego wysoki koszt. Dostępność leku może zwiększyć częstość stosowania benzodiazepin, chociaż nie wpłynie to na ich bezpieczeństwo.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Tolerancja i skutki uboczne

Ogólnie rzecz biorąc, benzodiazepiny są stosunkowo bezpiecznymi lekami, na przykład w porównaniu do barbituranów. Midazolam jest najlepiej tolerowany.

Spektrum i nasilenie działań niepożądanych benzodiazepin zależą od celu, czasu trwania stosowania i drogi podania. Przy ciągłym stosowaniu typowe są senność i zmęczenie. Gdy benzodiazepiny są stosowane w celu uspokojenia, indukcji lub podtrzymania znieczulenia, mogą powodować depresję oddechową, ciężką i długotrwałą amnezję pooperacyjną, uspokojenie. Te resztkowe efekty można wyeliminować za pomocą flumazenilu. Depresję oddechową eliminuje się poprzez wspomaganie oddychania i/lub podanie flumazenilu. Depresja krążenia rzadko wymaga szczególnych środków.

Do istotnych skutków ubocznych diazepamu i lorazepamu należą podrażnienie żył i opóźnione zapalenie zakrzepowe żył, które wynikają ze słabej rozpuszczalności leku w wodzie i stosowania rozpuszczalników. Z tego samego powodu nierozpuszczalnych w wodzie benzodiazepin nie należy wstrzykiwać do tętnicy. W zależności od nasilenia miejscowego działania drażniącego benzodiazepiny są uporządkowane w następującej kolejności:

Diazepam > lorazepam > flunitrazepam > midazolam. Ten efekt uboczny można zmniejszyć, odpowiednio rozcieńczając lek, podając go do dużych żył lub zmniejszając szybkość podawania leku. Włączenie diazepamu do postaci dawkowania jako rozpuszczalnika dla emulsji tłuszczowej również zmniejsza jego działanie drażniące. Przypadkowe wstrzyknięcie dotętnicze (w szczególności flunitrazepamu) może prowadzić do martwicy.

Ważną zaletą stosowania benzodiazepin (szczególnie midazolamu) jest niskie ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych.

W rzadkich przypadkach podczas stosowania benzodiazepin możliwe są reakcje paradoksalne (pobudzenie, nadmierna aktywność, agresywność, drgawki, halucynacje, bezsenność).

Benzodiazepiny nie mają działania embriotoksycznego, teratogennego ani mutagennego. Wszystkie inne toksyczne efekty są związane z przedawkowaniem.

Bezpieczeństwo flumazenilu przewyższa bezpieczeństwo agonistów LS. Jest dobrze tolerowany przez wszystkie grupy wiekowe pacjentów, nie ma miejscowego działania drażniącego. W dawkach 10-krotnie wyższych niż zalecane do stosowania klinicznego nie powoduje działania agonistycznego. Flumazenil nie powoduje reakcji toksycznych u zwierząt, chociaż nie ustalono wpływu na płód ludzki.

Wzajemne oddziaływanie

Benzodiazepiny wchodzą w interakcje z różnymi grupami leków, które są stosowane zarówno w zabiegach chirurgicznych, jak i w leczeniu chorób podstawowych i towarzyszących.

Korzystne połączenia

Łączone stosowanie benzodiazepin i innych leków znieczulających jest w dużej mierze korzystne, ponieważ ich synergizm pozwala na zmniejszenie ilości każdego leku osobno, a zatem na zmniejszenie ich skutków ubocznych. Ponadto możliwe są znaczne oszczędności na drogich lekach bez pogorszenia jakości znieczulenia.

Często stosowanie diazepamu w premedykacji nie daje oczekiwanego efektu. Dlatego wskazane jest łączenie go z innymi lekami. Jakość premedykacji w dużej mierze determinuje liczbę podanych środków indukcyjnych, a zatem prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych.

Benzodiazepiny zmniejszają zapotrzebowanie na opioidy, barbiturany, propofol. Neutralizują niekorzystne działanie ketaminy (psychomimetyk), kwasu gamma-hydroksymasłowego (GHB) i etomidatu (mioklonie). Wszystko to stanowi podstawę do stosowania racjonalnych połączeń tych leków w celu przewodzenia. Na etapie podtrzymywania znieczulenia takie połączenia zapewniają większą stabilność znieczulenia, a także skracają czas wybudzenia. Midazolam zmniejsza MAC anestetyków lotnych (w szczególności halotan o 30%).

[ 60 ], [ 61 ]

Połączenia wymagające szczególnej uwagi

Działanie uspokajająco-nasenne benzodiazepin nasila się przy jednoczesnym stosowaniu leków powodujących depresję ośrodkowego układu nerwowego (inne środki nasenne, środki uspokajające, leki przeciwdrgawkowe, neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne). Narkotyczne środki przeciwbólowe i alkohol dodatkowo nasilają depresję oddychania i krążenia krwi (bardziej wyraźny spadek OPSS i BP).

Eliminacja większości benzodiazepin i ich aktywnych metabolitów jest przedłużona przez niektóre inhibitory enzymów wątrobowych (erytromycyna, cymetydyna, omeprazol, werapamil, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol). Cymetydyna nie zmienia metabolizmu midazolamu, a inne leki ze wskazanych grup (np. ranitydyna, nitrendypina) lub cyklosporyna nie hamują aktywności izoenzymów cytochromu P450. Walproinian sodu wypiera midazolam z wiązania z białkami osocza i może w ten sposób nasilać jego działanie. Analeptyki, psychostymulanty i ryfampicyna mogą zmniejszać aktywność diazepamu poprzez przyspieszenie jego metabolizmu. Skopolamina nasila sedację i wywołuje halucynacje w połączeniu z lorazepamem.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Niepożądane kombinacje

Diazepamu nie należy mieszać w strzykawce z innymi lekami (tworzy osad). Z tego samego powodu midazolam jest niezgodny z roztworami alkalicznymi.

Ostrzeżenia

Pomimo szerokiego marginesu bezpieczeństwa benzodiazepin, należy zachować pewne środki ostrożności dotyczące następujących czynników:

• Wiek. Wrażliwość pacjentów w podeszłym wieku na benzodiazepiny, podobnie jak na większość innych leków, jest większa niż u pacjentów młodych. Wynika to z większej wrażliwości receptorów OUN, zmian farmakokinetyki benzodiazepin związanych z wiekiem (zmiany wiązania białek, zmniejszony przepływ krwi przez wątrobę, metabolizm i wydalanie). Dlatego dawki benzodiazepin do premedykacji i znieczulenia powinny być znacznie zmniejszone. Zmiany związane z wiekiem mają mniejszy wpływ na glukuronidację niż na szlak utleniania metabolizmu benzodiazepin. Dlatego u osób w podeszłym wieku lepiej jest stosować midazolam i lorazepam, które ulegają glukuronidacji w wątrobie, niż diazepam, który jest metabolizowany przez utlenianie. Przepisując premedykację, ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że midazolam u osób w podeszłym wieku może szybko wywołać depresję oddechową;
• czas trwania interwencji. Różny czas działania benzodiazepin sugeruje zróżnicowane podejście do ich wyboru w przypadku interwencji krótkoterminowych (wybór na korzyść midazolamu, zwłaszcza w przypadku procedur diagnostycznych) i ewidentnie długich operacji (wszelkie benzodiazepiny), w tym z przewidywaną przedłużoną sztuczną wentylacją płuc (ALV);
• współistniejące choroby układu oddechowego. Depresja oddechowa podczas przepisywania benzodiazepin pacjentom z POChP jest bardziej wyraźna pod względem stopnia i czasu trwania, zwłaszcza gdy są stosowane w połączeniu z opioidami. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania benzodiazepin jako części premedykacji u pacjentów z zespołem bezdechu sennego;
• współistniejące choroby wątroby. Ze względu na fakt, że benzodiazepiny są prawie całkowicie biotransformowane w wątrobie, poważne upośledzenie mikrosomalnych układów enzymatycznych i zmniejszony przepływ krwi przez wątrobę (np. w marskości wątroby) spowalnia metabolizm leku (utlenianie, ale nie glukuronidację). Ponadto zwiększa się udział wolnej frakcji benzodiazepin w osoczu i objętość dystrybucji leku. T1/2 diazepamu może wzrosnąć 5-krotnie. Działanie uspokajające benzodiazepin jest głównie nasilone i przedłużone. Należy również wziąć pod uwagę, że jeśli pojedynczemu podaniu bolusa benzodiazepin nie towarzyszą istotne zmiany farmakokinetyki, to przy wielokrotnych podaniach lub przedłużonej infuzji te zmiany farmakokinetyczne mogą ujawnić się klinicznie. U pacjentów nadużywających alkoholu i narkotyków może rozwinąć się tolerancja na benzodiazepiny i paradoksalne reakcje pobudzenia. Przeciwnie, u osób będących pod wpływem alkoholu działanie leku jest najprawdopodobniej nasilone;
• choroby nerek z towarzyszącą hiperproteinurią zwiększają wolną frakcję benzodiazepin i tym samym mogą nasilać ich działanie. Jest to podstawa miareczkowania dawki leku do pożądanego efektu. W niewydolności nerek długotrwałe stosowanie benzodiazepin zwykle prowadzi do kumulacji leku i jego aktywnych metabolitów. Dlatego wraz ze wzrostem czasu trwania sedacji należy zmniejszyć całkowitą dawkę podaną i zmienić schemat dawkowania. Niewydolność nerek nie wpływa na T1/2, objętość dystrybucji i klirens nerkowy midazolamu;
• łagodzenie bólu podczas porodu, wpływ na płód. Midazolam i flunitrazepam przenikają przez łożysko i występują również w niewielkich ilościach w mleku matki. Dlatego nie zaleca się ich stosowania w pierwszym trymestrze ciąży oraz stosowania w dużych dawkach podczas porodu i karmienia piersią;
• patologia wewnątrzczaszkowa. Depresja oddechowa pod wpływem benzodiazepin z rozwojem hiperkapnii prowadzi do rozszerzenia naczyń mózgowych i wzrostu ICP, czego nie zaleca się u pacjentów z uszkodzeniami przestrzeni wewnątrzczaszkowej;
• znieczulenie ambulatoryjne.

W przypadku stosowania benzodiazepin w znieczuleniu ambulatoryjnym należy dokładnie ocenić kryteria bezpieczeństwa wypisu ze szpitala i zalecić pacjentom powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]