Benzodiazepiny

Termin "benzodiazepiny" odzwierciedla przynależność chemiczną do leków o strukturze 5-arylo-1,4-benzodiazepiny, która pojawiła się w wyniku połączenia pierścienia benzenowego w siedmioczłonowym pierścieniu diazepinowym. W medycynie różne benzodiazepiny znalazły szerokie zastosowanie. Dobrze przebadane i najszerzej stosowane na potrzeby anestezjologii we wszystkich krajach są trzy leki: midazolam, diazepam i lorazepam.

[1], [2], [3], [4], [5],

Benzodiazepiny: miejsce w terapii

W anestezjologii klinicznej i intensywnej terapii benzodiazepinami służą do uspokojenia, znieczulenia ogólnego, utrzymując go w celu sedacji podczas wykonywania zabiegów w znieczuleniu regionalnym i lokalnym, podczas różnych procedur diagnostycznych (np endoskopii, wewnątrznaczyniowej chirurgii), sedacji w OIOM.

Jako składnik premedykacji benzodiazepinowej barbiturany i leki przeciwpsychotyczne zostały praktycznie wyeliminowane ze względu na mniej niepożądanych skutków. W tym celu lek podaje się doustnie. Midazolam rozróżnia możliwość jego lub jego powołania w odbytnicy (korzyść u dzieci); Ponadto, wewnętrznie można podawać nie tylko postać tabletki, ale także roztwór do wstrzyknięć. Działanie przeciwlękowe i uspokajające są najbardziej wyraźne i występują szybciej przy użyciu midazolamu. W lorazepamie rozwój efektów przebiega wolniej. Należy pamiętać, że 10 mg diazepamu odpowiada 1 do 2 mg lorazepamu lub 3-5 mg midazolamu.

Stwierdzono, że szerokie zastosowanie benzodiazepin zapewnia uspokojenie z zachowaniem świadomości podczas znieczulenia miejscowego i miejscowego. Jednocześnie ich pożądanymi właściwościami są anksjoliza, amnezja i wzrost progu konwulsyjnego dla miejscowego znieczulenia. Benzodiazepiny należy podawać przez miareczkowanie do momentu uzyskania odpowiedniej sedacji lub dyzartrii. Osiąga się to przez wprowadzenie dawki nasycającej, po której następują powtarzane iniekcje w bolusie lub ciągły wlew. Nie zawsze istnieje związek między poziomem uspokojenia a amnezją (widoczność przebudzenia i brak wspomnień), wywołaną przez wszystkie benzodiazepiny. Ale czas trwania amnezji z użyciem lorazepamu jest szczególnie nieprzewidywalny.

Ogólnie, wśród innych środków uspokajająco-nasennych, benzodiazepiny zapewniają najlepszy stopień sedacji i amnezji.

Na OIOM, benzodiazepiny stosuje się w celu uzyskania uspokojenia z zachowaną świadomością, a także w przypadku głębokiej sedacji, w celu zsynchronizowania oddychania pacjenta z respiratorem w OIT. Ponadto, benzodiazepiny są stosowane w celu zapobiegania i zatrzymywania stanów drgawkowych i delirycznych.

Gwałtowny rozwój efektu, brak powikłań żylnych powoduje, że midazolam jest lepszy od innych benzodiazepin do indukcji znieczulenia ogólnego. Jednakże, zgodnie z prędkością początku snu, midazolam jest gorszy od leków nasennych z innych grup, na przykład tiopentalu sodu i propofolu. Na szybkość działania benzodiazepin ma wpływ zastosowana dawka, szybkość podawania, jakość premedykacji, wiek i ogólny stan fizyczny oraz połączenie z innymi lekami. Zazwyczaj dawka indukcyjna jest zmniejszona o 20% lub więcej u pacjentów w wieku powyżej 55 lat oraz u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań (stopień III ASA (Amerykańskie Stowarzyszenie Anestezjologów) i powyżej). Racjonalne połączenie dwóch lub więcej środków znieczulających (współindukcja) powoduje zmniejszenie ilości każdego podawanego leku. W przypadku interwencji krótkoterminowych podawanie dawek indukcyjnych benzodiazepin nie jest całkowicie uzasadnione. Wydłuża to czas przebudzenia.

Benzodiazepiny są w wielu przypadkach w stanie chronić mózg przed niedotlenieniem i są stosowane w krytycznych warunkach. Największa skuteczność w tym przypadku pokazuje midazolam, chociaż jest on gorszy od barbituranów.

Antagonista receptorów benzodiazeninowych flumazenil stosuje się w praktyce anestezjologicznej w celach terapeutycznych - w celu wyeliminowania skutków agonistów receptora benzodiazepinowego po zabiegach chirurgicznych i procedurach diagnostycznych. Jednocześnie aktywnie usuwa sen, uspokojenie i depresję oddechową, a nie amnezję. Lek należy podawać iv w metodzie miareczkowania, aż do uzyskania pożądanego efektu. Ważne jest, aby pamiętać, że wyższe dawki są wymagane w przypadku silniejszych benzodiazepin. Ponadto ze względu na prawdopodobieństwo nawrotu benzodiazepin o przedłużonym działaniu mogą być wymagane wielokrotne dawki lub podanie flumazenilu w postaci infuzji. Zastosowanie flumazenilu w celu zneutralizowania działania DB nie daje podstaw do umożliwienia pacjentom prowadzenia pojazdu.

Innym zastosowaniem flumazenilu jest diagnostyka. Wprowadzono go do diagnostyki różnicowej możliwego zatrucia benzodiazepinami. W takim przypadku, jeśli nie występuje zmniejszenie stopnia sedacji, najprawdopodobniej inne przyczyny depresji OUN.

Przy długotrwałej sedacji z benzodiazepinami, flumazenil może być użyty do stworzenia "okna diagnostycznego".

[6], [7], [8], [9]

Mechanizm działania i efekty farmakologiczne

Benzodiazepiny mają wiele właściwości, które są pożądane dla anestezjologów. Poziom CNS, mają różne działania farmakologiczne, które mają podstawowe znaczenie uspokajające, przeciwlękowe (zmniejszając lęk), hipnotyczny, przeciwdrgawkowe, rozluźniający mięśnie i Amnesic (amnezja).

Wszystkie ich farmakologicznego benzodiazepiny wykazują ułatwiając działanie GABA - głównego neuroprzekaźnika hamującego w ośrodkowym układzie nerwowym, równoważąc wpływ aktywujący neuroprzekaźników. Odkrycie receptora benzodiazepinowego w latach siedemdziesiątych w dużym stopniu wyjaśniło mechanizm działania benzodiazepin na ośrodkowy układ nerwowy. Jeden z dwóch receptorów GABA - pentametrichesky kompleksu receptora GABAa jest duże makrocząsteczki i zawiera podjednostkę białka (alfa, beta i gamma), które obejmują różne miejsca wiązania ligandu dla GABA, benzodiazepiny, barbiturany, alkoholu. Znaleziono kilka różnych podjednostek tego samego typu (sześć różnych a, cztery beta i trzy gamma) o różnych zdolnościach tworzenia kanału chlorkowego. Receptory struktury w różnych obszarach ośrodkowego układu nerwowego mogą być różne (na przykład, alfa-1 beta i gamma2 lub alfa3, b1 i gamma2), która wyznacza różne właściwości farmakologiczne. Dla powinowactwa do DB, receptor powinien mieć podjednostkę y2. Istnieje wyraźna strukturalna zgodność między receptorem GABAA a nikotynowym receptorem acetylocholiny.

Poprzez wiązanie do określonych miejsc kompleksu receptora GABA zlokalizowanego na błonie subynaptycznej neuronu efektorowego, benzodiazepiny wzmacniają wiązanie receptora z GABA, co zwiększa otwarcie kanałów dla jonów chlorkowych. Zwiększona penetracja jonów chlorkowych do komórki prowadzi do hiperpolaryzacji błony postsynaptycznej i stabilności neuronów do wzbudzenia. W przeciwieństwie do barbituranów, które wydłużają czas otwarcia kanałów jonowych, benzodiazepiny zwiększają częstotliwość ich otwierania.

Wpływ benzodiazepin w dużej mierze zależy od zastosowanej dawki leku. Kolejność pojawiania się efektów ośrodkowych jest następująca: działanie przeciwkonwulsyjne, przeciwlękowe, łagodne uspokojenie, obniżona koncentracja uwagi, intelektualne zahamowanie, amnezja, głęboka sedacja, relaksacja, sen. Przyjmuje się, że wiązanie o 20% receptor benzodiazepiny zapewnia anksjoliza, 30-50% receptor przechwytywania towarzyszy sedacji i utraty przytomności do stymulacji wymaga> 60% receptora. Być może różnica w działaniu benzodiazepin na OUN jest związana z wpływem na różne podtypy receptorów i / lub różne ilości zajętych receptorów.

Nie jest również wykluczone, że efekty anksjolityczne, przeciwdrgawkowe i miorelaksacyjne są realizowane przez receptor GABAA, a działanie hipnotyczne jest pośredniczone przez zmianę przepływu jonów wapnia przez kanały zależne od potencjału. Sen jest zbliżony do fizjologicznego z charakterystycznymi fazami EEG.

Najwyższa gęstość receptorów benzodiazepinowych występuje w korze mózgowej, podwzgórzu, móżdżku, hipokampie, opuszce węchowej, czarnej substancji i dolnym guzku; niższą gęstość stwierdzono w prążkowiu, dolnej części pnia mózgu i rdzeniu kręgowym. Stopień modulacji receptora GABA jest ograniczony (tak zwany "efekt ograniczający" benzodiazepin na depresję OUN), co decyduje o raczej wysokim bezpieczeństwie stosowania DB. Przeważająca lokalizacja receptorów GABA w ośrodkowym układzie nerwowym determinuje minimalny wpływ leków poza ich granice (minimalny wpływ na krążenie).

Istnieją 3 rodzaje ligandów działających na receptor benzodiazepinowy: agoniści, antagoniści i odwrotni agoniści. Działanie agonistów (np. Diazepam) opisano powyżej. Agoniści i antagoniści wiążą te same (lub zachodzące na siebie) regiony receptora, tworząc z nim różne odwracalne połączenia. Antagoniści (np. Flumazenil) zajmują receptor, ale nie mają wewnętrznej aktywności, a zatem blokują działanie zarówno agonistów, jak i odwrotnych agonistów. Odwrotni agoniści (np. Beta-karboliny) zmniejszają hamujące działanie GABA, co prowadzi do niepokoju i drgawek. Istnieją również endogenni agoniści o właściwościach podobnych do benzodiazepin.

Benzodiazepiny różnią się skutecznością dla każdego działania farmakologicznego, w zależności od powinowactwa, stereospecyficzności i intensywności wiązania z receptorem. Siła liganda zależy od jego powinowactwa do receptora benzodiazepiny i czasie działania - szybkości usuwania leku z receptorem dzięki hipnotycznym benzodiazepiny w następującej kolejności, i lorazepamu, midazolamu>>> flunitrazepamu diazepamu.

Większość benzodiazepin, w przeciwieństwie do innych leków uspokajających i nasennych, ma specyficzny antagonista receptora, flumazenil. Należy do grupy imidobenzodiazepin. Przy strukturalnym podobieństwie do podstawowych benzodiazepin grupa fenylowa flumazenilu jest zastąpiona przez grupę karbonylową.

Jako konkurencyjny antagonista, flumazenil nie wypiera agonisty z receptora, ale zajmuje receptor, gdy agonista jest od niego oddzielony. Ponieważ ligand wiążący się z receptorem utrzymuje się przez kilka sekund, receptor wiąże się dynamicznie z agonistą lub antagonistą. Receptor zajmuje ten ligand, który ma większe powinowactwo do receptora i którego stężenie jest wyższe. Powinowactwo flumazenilu do receptora benzodiazepinowego jest niezwykle wysokie i przewyższa powinowactwo agonistów, zwłaszcza diazepamu. Stężenie leku w strefie receptorowej określa się za pomocą zastosowanej dawki i szybkości, z jaką jest ona eliminowana.

Wpływ na mózgowy przepływ krwi

Stopień zmniejszenia MC, metabolicznego PMOa i obniżenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego zależy od dawki benzodiazepiny i niższej niż w przypadku barbituranów. Pomimo niewielkiego wzrostu PaCO2, benzodiazepiny w dawkach indukcyjnych powodują zmniejszenie MC, ale stosunek MC i PMO2 nie zmienia się.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Obraz elektroencefalograficzny

Elektroencefalograficzny obraz znieczulenia benzodiazepinowego charakteryzuje się pojawieniem się rytmicznej aktywności beta. Nie odnotowano tolerancji na działanie benzodiazepin na EEG. W przeciwieństwie do barbituranów i propofolu, midazolam nie powoduje powstania izoelektrycznego EEG.

Po wprowadzeniu DB zmniejsza się amplituda korowego SSVP, opóźnienie wczesnego potencjału jest skracane, a szczytowe opóźnienie wydłuża się. Midazolam zmniejsza także szczytową amplitudę średnio-utajonych SVP w mózgu. Inne kryteria głębokości znieczulenia benzodiazepinowego obejmują rejestrację BIS i wskaźnika AAI ™ ARX (ulepszona wersja leczenia SVP).

W rzadkich przypadkach benzodiazepiny wywołują mdłości i wymioty. Przypisane im przez niektórych autorów, efekt przeciwwymiotny jest niewielki i jest bardziej prawdopodobny ze względu na działanie uspokajające.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Przy izolowanym zastosowaniu benzodiazepin mają umiarkowany wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Zarówno u osób zdrowych, jak iu pacjentów z chorobami serca, dominującymi zmianami w hemodynamice są nieznaczne zmniejszenie BP z powodu zmniejszenia OPSS. Częstość akcji serca, częstość akcji serca i ciśnienie napełniania komory różnią się w mniejszym stopniu.

Ponadto po osiągnięciu stężenia leku w osoczu w równowadze nie występuje dalsze obniżenie ciśnienia krwi. Zakłada się, że taki stosunkowo łagodny wpływ na hemodynamikę wiąże się z zachowaniem ochronnych mechanizmów odruchowych, chociaż zmienia się barorefleks. Wpływ na ciśnienie krwi zależy od dawki leku i jest najbardziej wyraźny w przypadku midazolamu. Jednak nawet w dużych dawkach iu pacjentów kardiochirurgicznych niedociśnienie nie jest nadmierne. Zmniejszenie przed i po obciążeniu u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca benzodiazepiną może nawet zwiększyć poziom CB.

Sytuacja zmienia się wraz z połączeniem benzodiazepin z opioidami. W tym przypadku spadek ciśnienia krwi jest bardziej znaczący niż dla każdego leku, ze względu na wyraźny efekt addytywny. Nie wyklucza się, że taka synergia spowodowana jest spadkiem napięcia współczulnego układu nerwowego. Bardziej znaczący ucisk hemodynamiczny obserwuje się u pacjentów z hipowolemią.

Benzodiazepiny mają niewielkie właściwości przeciwbólowe i nie zapobiegają reakcjom na traumatyczne manipulacje, w szczególności intubację tchawicy. Najbardziej odpowiednie na tych etapach jest dodatkowe stosowanie opioidów.

Wpływ na układ oddechowy

Benzodiazepiny mają centralny wpływ na oddychanie i, podobnie jak większość anestetyków dożylnych, zwiększają progowy poziom dwutlenku węgla, stymulując ośrodek oddechowy. Rezultatem jest zmniejszenie objętości oddechowej (DO) i minimalnej objętości oddychania (MOD). Szybkość rozwoju depresji oddechowej i stopień jej ekspresji są wyższe w przypadku midazolamu. Ponadto szybsze podawanie leku prowadzi do szybszego rozwoju depresji oddechowej. Depresja oddechowa jest wyraźniejsza i trwa dłużej u chorych na POChP. Lorazepam, w mniejszym stopniu niż midazolam i diazepam, hamuje oddychanie, ale w połączeniu z opioidami wszystkie benzodiazepiny wywierają synergistyczny efekt hamujący na układ oddechowy. Benzodiazepiny hamują odruch połykania i odruchową aktywność górnych dróg oddechowych. Podobnie jak inne leki nasenne, benzodiazepiny mogą powodować zatrzymanie oddychania. Prawdopodobieństwo bezdechu zależy od zastosowanej dawki benzodiazepin i kombinacji z innymi lekami (opioidami). Ponadto częstość i nasilenie depresji oddechowej zwiększa się wraz z wyniszczającymi chorobami i u starszych pacjentów. Istnieją dowody na niewielki efekt synergistyczny na oddychanie midazolamu i miejscowe środki znieczulające podawane podpajęczynówkowo.

Wpływ na przewód żołądkowo-jelitowy

Benzodiazepiny nie wpływają niekorzystnie na przewód żołądkowo-jelitowy, w tym. Przy podawaniu doustnym i po podaniu doodbytniczym (midazolam). Nie wywołują indukcji enzymów wątrobowych.

Istnieją dowody na zmniejszenie nocnego wydzielania soku żołądkowego i zmniejszenie ruchliwości jelit na tle diazepamu i midazolamu, ale objawy te są prawdopodobnie związane z długotrwałym przyjmowaniem leków. W rzadkich przypadkach podczas zażywania benzodiazepin wewnątrz można zaobserwować nudności, wymioty, suchość w jamie ustnej.

[28], [29], [30], [31], [32]

Wpływ na odpowiedź endokrynologiczną

Istnieją dowody na to, że benzodiazepiny obniżają poziom katecholamin (kortyzolu). Ta właściwość nie jest taka sama dla wszystkich benzodiazepin. Uważa się, że zwiększona zdolność alprazolamu do hamowania sekrecji hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i kortyzolu przyczynia się do jego wyraźnej skuteczności w leczeniu zespołów depresyjnych.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Wpływ na transmisję nerwowo-mięśniową

Benzodiazepiny nie mają bezpośredniego wpływu na przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe. Ich efekt miorelaksacji jest wykonywany na poziomie neuronów interkalnych w rdzeniu kręgowym, a nie na obwodzie. Jednakże nasilenie miorelaksacji indukowanej benzodiazepiną nie jest wystarczające do wykonywania interwencji chirurgicznych. Benzodiazepiny nie określają sposobu podawania środków zwiotczających, chociaż mogą w pewnym stopniu wzmacniać ich działanie. W doświadczeniach na zwierzętach wysokie dawki benzodiazepiny hamowały impulsy w połączeniu nerwowo-mięśniowym.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Inne efekty

Benzodiazepiny zwiększają pierwotny próg drgawkowy (ważny przy stosowaniu miejscowych środków znieczulających) i są w pewnym stopniu w stanie chronić mózg przed niedotlenieniem.

Tolerancja

Długotrwałe podawanie benzodiazepin powoduje zmniejszenie ich skuteczności. Mechanizm rozwoju tolerancji nie jest w pełni zrozumiały, ale zakłada się, że przedłużona ekspozycja na benzodiazepiny jest przyczyną zmniejszenia wiązania z receptorem GABAA. To tłumaczy potrzebę wyższych dawek benzodiazepin do znieczulania pacjentów, którzy brali je przez długi czas.

Wyrażona tolerancja na benzodiazepiny jest typowa dla osób uzależnionych od narkotyków. Można się spodziewać, że pojawi się u pacjentów z oparzeniami, które często ulegają znieczuleniu. Ogólnie, tolerancja na benzodiazepiny jest mniej prawdopodobna niż dla barbituranów.

Farmakokinetyka

Zgodnie z czasem trwania eliminacji z organizmu benzodiazepiny dzielą się na 3 grupy. Dla leków o długim T1 / 2 (> 24 godzin) obejmują chlordiazepoksyd, diazepam, medazepam, nitrazepam, flurazepam, fenazepam alprazolam. Średnia długość eliminacji (T1 / 2 (3 z 5 do 24 godzin) są oksazepam, lorazepam, flunitrazepam. Najkrótsze T1 / 2 (godziny <5) mają midazolam, triazolam i temazepam.

Benzodiazepiny można podawać doustnie, doodbytniczo, IM lub IV.

Wszystkie benzodiazepiny są związkami rozpuszczalnymi w tłuszczach. Podawane tabletki są dobrze i całkowicie wchłaniane, głównie w dwunastnicy. Ich biodostępność wynosi 70-90%. Midazolam w postaci iniekcji jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego po spożyciu, co jest ważne w praktyce dziecięcej. Midazolam jest szybko wchłaniany i podawany doodbytniczo i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 30 minut. Jego biodostępność na tej drodze podawania zbliża się do 50%.

Z wyjątkiem lorazepam, midazolam, benzodiazepiny chłonności tkanki mięśniowej i nierówny i niekompletne ze względu na potrzebę użycia rozpuszczalnika związanego z rozwojem reakcje w / m.

W praktyce anestezjologii i intensywnej terapii korzystne jest dożylne podawanie benzodiazepiny. Diazepam i lorazepam w wodzie są nierozpuszczalne. Jako rozpuszczalnik stosuje się glikol propylenowy, który odpowiada za reakcje miejscowe podczas podawania leku. Imazazolowy pierścień midazolamu nadaje mu stabilność w roztworze, szybki metabolizm, najwyższą rozpuszczalność w tłuszczu i rozpuszczalność w wodzie przy niskim pH. Midazolam jest specjalnie przygotowany w buforze kwasowym o pH 3,5, otwarcie pierścienia imidazolowego zależy od pH: przy pH <4 pierścień jest otwarty i LS jest rozpuszczalny w wodzie, przy pH> 4 (wartości fizjologiczne), pierścień jest zamknięty i lek staje się rozpuszczalny w tłuszczach. Rozpuszczalność w wodzie midazolamu nie wymaga stosowania rozpuszczalnika organicznego, który wywołuje ból po wstrzyknięciu IV i zapobiega wchłanianiu przy iniekcji IM. W krążeniu ogólnym benzodiazepiny, z wyjątkiem flumazenilu, są silnie związane z białkami osocza (80-99%). Cząsteczki benzodiazepiny są stosunkowo małe i mają wysoką rozpuszczalność w tłuszczu przy fizjologicznym pH. To tłumaczy raczej dużą objętość dystrybucji i ich szybki wpływ na centralny układ nerwowy. Maksymalne stężenie leku (Stach) w krążeniu ogólnym osiąga się w ciągu 1-2 godzin Z uwagi na większą rozpuszczalność w tłuszczach przy podawaniu IV, midazolam i diazepam mają szybszy początek działania niż lorazepam. Jednak tempo ustanawiania równowagi stężenia midazolamu w obszarze efektorowym mózgu jest znacznie gorsze od stężenia tiopentalnego sodu i propofolu. Początek i czas trwania pojedynczej dawki bolusowej benzodiazepiny zależą od jej rozpuszczalności w tłuszczach.

Podobnie do początku działania, czas działania jest również związany z rozpuszczalnością tłuszczu i stężeniem leku w osoczu. Wiązanie benzodiazepiny z białkami osocza równolegle do ich rozpuszczalności w tłuszczach, tj. Wysoka rozpuszczalność w tłuszczu zwiększa wiązanie z białkami. Wysoki stopień wiązania z białkami ogranicza skuteczność hemodializy w przedawkowaniu diazepamu.

Długoterminowa T1 / 2 w fazie eliminacji diazepamu jest spowodowana dużą objętością dystrybucji i powolną ekstrakcją w wątrobie. Krótszy w porównaniu z liazamepamem diazepamu T1 / 2 beta ze względu na niższą rozpuszczalność w tłuszczu i mniejszą objętość dystrybucji. Pomimo wysokiej rozpuszczalności w tłuszczu i dużej objętości dystrybucji, midazolam ma najkrótszą T1 / 2 beta od jest ekstrahowany wątrobą bardziej niż inne benzodiazepiny.

T1 / 2 benzodiazepiny u dzieci (z wyjątkiem niemowląt) jest nieco krótszy. U pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym zatorami) T1 / 2 może znacznie wzrosnąć. Szczególnie znaczący wzrost T1 / 2 (do 6 razy, nawet w przypadku midazolamu) przy wysokich stężeniach równowagi benzodiazepiny, wytworzony w ciągłym wlewie do sedacji. Objętość dystrybucji zwiększa się u pacjentów z otyłością.

Na początku IR stężenie benzodiazepiny w osoczu zmniejsza się, a po jej zakończeniu wzrasta. Takie zmiany są związane z redystrybucją składu płynu z aparatu do tkanki, zmianą frakcji nie związanej z białkiem frakcji leku. W rezultacie T1 / 2 benzodiazepiny po zabiegu, IR jest przedłużony.

Eliminacja benzodiazepin w dużym stopniu zależy od szybkości biotransformacji, która zachodzi w wątrobie. Benzodiazepiny są metabolizowane przez dwa główne szlaki: mikrosomalnego utleniania (N-dealkilowania, alifatyczne hydroksylacji, lub) wiązanie lub (sprzęgania) z wytworzeniem rozpuszczalnego w wodzie glukuroniany. Przewagą jednej z dróg biotransformacji jest klinicznie ważna, ponieważ procesy oksydacyjne może się zmieniać ze względu na czynniki egzogenne (na przykład, wiekiem, choroby wątroby, działanie innych leków), oraz sprzęganie tych czynników jest mniej zależne.

Ze względu na obecność pierścienia imidazolowego midazolam utlenia się szybciej niż inne i ma bardziej znaczący klirens wątrobowy w porównaniu z diazepamem. Wiek zmniejsza się, a palenie zwiększa klirens wątrobowy diazepamu. W przypadku midazolamu czynniki te nie są znaczące, ale ich klirens zwiększa się wraz z nadużywaniem alkoholu. Ucisk funkcji enzymów oksydacyjnych (np. Cymetydyna) zmniejsza klirens diazepamu, ale nie wpływa na konwersję lorazepamu. Klirens wątrobowy midazolamu jest 5 razy większy niż lorazepamu i 10 razy większy niż diazepam. Klirens wątrobowy midazolamu jest hamowany przez fentanyl; jego metabolizm jest również związany z udziałem izoenzymów cytochromu P450. Należy pamiętać, że wiele czynników wpływa na aktywność enzymów, w tym. Niedotlenienie, mediatory stanu zapalnego, więc eliminacja midazolamu u pacjentów na OIOM staje się mało przewidywalna. Istnieją również dane dotyczące genetycznych cech rasowych metabolizmu benzodiazepiny, w szczególności zmniejszenie klirensu wątrobowego diazepamu u Azjatów.

Metabolity benzodiazepin mają różną aktywność farmakologiczną i mogą powodować długotrwały efekt przy długotrwałym stosowaniu. Lorazepam tworzy pięć metabolitów, z których tylko główny wiąże glukuronid, nie jest metabolicznie aktywny i jest szybko wydalany z moczem. Diazepam ma trzy aktywne metabolity: desmetylodiazepam, oksazepam i temazepam. Desmethyldiazepam jest metabolizowany znacznie dłużej niż oksazepam i temazepam i tylko nieznacznie gorszy od mocy diazepamu. Jego T1 / 2 wynosi 80-100 godzin, więc określa całkowity czas trwania diazepamu. Po spożyciu do 90% diazepamu wydalane są przez nerki w postaci glukuronidów, do 10% - z kałem, a tylko około 2% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Flunitrazepam jest utleniany do trzech aktywnych metabolitów, z których głównym jest demetyloflunitrazepam. Główny metabolit alfa-hydroksymetyloimidazolamu midazolamu (alfa-hydroksymidazolam) wykazuje 20-30% aktywność prekursora. Jest szybko koniugowany, a 60-80% jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin. Dwa inne metabolity znajdują się w małych ilościach. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby znaczenie metabolitów midazolamu jest niewielkie.

Ponieważ zmiana stężenia benzodiazepiny we krwi nie odpowiada kinetyce pierwszego rzędu, metoda infuzji ich podawania powinna być prowadzona przez kontekstową T1 / 2. Z rysunku widać, że kumulacja diazepamu jest taka, że po krótkim wlewie T1 / 2 zwiększa się mnożenie. Czas zaprzestania działania można w przybliżeniu przewidzieć jedynie po wlewie midazolamu.

Niedawno zbadano możliwości klinicznego zastosowania dwóch agonistów receptora benzodiazepiny - RO 48-6791 i RO 48-8684, które mają dużą objętość dystrybucji i klirens w porównaniu z midazolamem. Dlatego odzysk po znieczuleniu występuje szybciej (około 2-krotnie). Pojawienie się takich leków przybliży benzodiazepiny do propofolu o tempo rozwoju i zakończenie działania. W bardziej odległej przyszłości - tworzenie benzodiazepin, szybko metabolizowanych przez esterazy krwi.

Specyficzny antagonista receptorów benzodiazepinowych flumazenil może rozpuszczać się zarówno w tłuszczach, jak iw wodzie, co pozwala na uwalnianie go w postaci wodnego roztworu. Być może relatywnie niski związek z białkami osocza sprzyja szybkiemu pojawieniu się flumazenilu. Flumazenil ma najkrótszy T1 / 2 i największy klirens. Ta cecha farmakokinetyki wyjaśnia możliwość nawrotu przy stosunkowo wysokiej dawce wstrzykniętego agonisty z dużą zmienną T1 / 2-T1 / 2 u dzieci starszych niż 1 rok (20 do 75 min), ale na ogół krótszy niż u dorosłych.

Flumazenil jest prawie całkowicie metabolizowany w wątrobie. Szczegóły metabolizmu nie zostały dostatecznie zbadane. Uważa się, że metabolity flumazenilem (N-desmetilflumazenil N-desmetiflumazenilovaya kwas flumazenilovaya kwas) w celu utworzenia odpowiednich glukuroniany, które są wydalane z moczem. Istnieją również dane dotyczące końcowego metabolizmu flumazenilu do farmakologicznie obojętnego kwasu węglowego. Całkowity klirens flumazenilu zbliża się do szybkości wątrobowego przepływu krwi. Jego metabolizm i wydalanie są spowolnione u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Agoniści i antagoniści receptorów benzodiazepinowych nie wpływają na wzajemną farmakokinetykę.

Uzależnienie od benzodiazepin i zespołu odstawienia

Benzodiazepiny, nawet w dawkach terapeutycznych, mogą powodować uzależnienie, o czym świadczą pojawianie się objawów fizycznych i psychicznych po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Objawy uzależnienia mogą powstawać po 6 miesiącach lub więcej zwykle przepisywanych słabych benzodiazepin. Nasilenie objawów uzależnienia i odstawienia jest znacznie gorsze niż w przypadku innych leków psychotropowych (np. Opioidy i barbiturany).

Objawy odstawienia zwykle objawiają się drażliwością, bezsennością, drżeniem, utratą apetytu, poceniem się, dezorientacją. Czas trwania zespołu odstawienia odpowiada czasowi T1 / 2 leku. Zwykle objawy odstawienia pojawiają się w ciągu 1-2 dni w przypadku krótko działających i przez 2-5 dni (czasami nawet do kilku tygodni) w przypadku leków długo działających. U pacjentów z epilepsją nagłe odstawienie benzodiazepiny może prowadzić do drgawek.

[56], [57], [58], [59]

Farmakologiczne działanie flumazenilu

Flumazenil ma słabe działanie farmakologiczne na ośrodkowy układ nerwowy. Nie wpływa na EEG i metabolizm w mózgu. Procedura eliminacji skutków benzodiazepiny odwraca kolejność ich wystąpienia. Hipotyczny i uspokajający efekt benzodiazepiny po podaniu dożylnym szybko zostaje wyeliminowany (w ciągu 1-2 min).

Flumazenil nie powoduje depresji oddechowej, nie wpływa na krążenie krwi, nawet w dużych dawkach oraz u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Niezwykle ważne jest, aby nie powodował hiperdynamiki (takiej jak nalokson) i nie zwiększał poziomu katecholamin. Jego wpływ na receptory benzodiazepiny selektywnie, więc to nie eliminuje znieczulenie i depresji oddechowej wywołanej przez opioidy, nie zmienia MAC lotnych środków znieczulających nie wpływa na działanie barbituranów i etanolu.

Przeciwwskazania do stosowania benzodiazepin

Przeciwwskazaniami do stosowania benzodiazepin są indywidualna nietolerancja lub nadwrażliwość na składniki postaci dawkowania, w szczególności na glikol propylenowy. W anestezjologii większość przeciwwskazań jest względna. Są to myasthenia gravis, ciężka niewydolność wątroby i nerek, I trymestr ciąży, karmienie piersią, jaskra z zamkniętym kątem.

Przeciwwskazaniem do powołania antagonisty receptorów benzodiazeninowych jest zwiększona wrażliwość na flumazenil. Choć nie ma jednoznacznych dowodów występowania objawów odstawiennych po administrowanych, flumazenil nie powinien być stosowany w sytuacjach, gdy benzodiazepiny są wykorzystywane w potencjalnie zagrażającego życiu stanu (na przykład padaczka, nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, urazowe uszkodzenie mózgu). Należy zachować ostrożność w przypadku mieszanych przedawkowania gdy benzodiazepiny „okładka” toksyczne działanie innych środków (na przykład cykliczne leki przeciwdepresyjne).

Czynnikiem znacząco ograniczającym stosowanie flumazenilu jest jego wysoki koszt. Dostępność leku może zwiększać częstość stosowania benzodiazepin, chociaż nie wpływa to na ich bezpieczeństwo.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Tolerancja i skutki uboczne

Ogólnie, benzodiazepiny są względnie bezpiecznymi lekami, na przykład w porównaniu do barbituranów. Midazolam jest najlepiej tolerowany.

Spektrum i nasilenie skutków ubocznych benzodiazepin zależy od celu, czasu stosowania i trybów podawania. Przy stałym odbiorze typowy jest senność i zmęczenie. Podczas stosowania benzodiazepin do sedacji, indukcji lub utrzymania znieczulenia, mogą powodować depresję oddechową, znaczną i przedłużoną amnezję pooperacyjną, sedację. Te resztkowe efekty mogą być wyeliminowane przez flumazenil. Depresja oddechowa jest eliminowana przez wspomaganie oddychania i / lub podawanie flumazenilu. Depresja krążenia rzadko wymaga szczególnych środków.

Istotne działania niepożądane diazepamu i lorazepamu to podrażnienie żylne i opóźnione zakrzepowe zapalenie żył, które jest związane ze słabą rozpuszczalnością leku w wodzie i stosowaniem rozpuszczalników. Z tego samego powodu benzodiazepiny nierozpuszczalne w wodzie nie powinny być wprowadzane do tętnicy. Nasilenie lokalnego działania drażniącego benzodiazepin jest ustalane w następującej kolejności:

Diazepam> lorazepam> flunitrazepam> midazolam. Aby zmniejszyć nasilenie tego działania niepożądanego, można osiągnąć przez wystarczające rozcieńczenie leku, wprowadzenie leku do dużych żył lub zmniejszenie szybkości podawania leku. Wprowadzenie diazepamu jako emulsji tłuszczowej w preparacie również zmniejsza jego działanie drażniące. Przypadkowe podanie dotętnicze (w szczególności flunitrazepam) może prowadzić do martwicy.

Ważną zaletą stosowania benzodiazepin (zwłaszcza midazolamu) jest niskie prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji alergicznych.

W rzadkich przypadkach przy użyciu benzodiazepin możliwe są reakcje paradoksalne (pobudzenie, nadmierna aktywność, agresywność, konwulsyjna czujność, halucynacje, bezsenność).

Benzodiazepiny nie wywierają skutków embriotoksycznych, teratogennych ani mutagennych. Wszystkie inne efekty toksyczne są związane z przedawkowaniem.

Bezpieczeństwo flumazenilu przewyższa bezpieczeństwo agonistów leków. Jest dobrze tolerowany przez wszystkie grupy wiekowe pacjentów, nie działa miejscowo drażniąco. Przy dawkach 10-krotnie większych niż te zalecane do użytku klinicznego, nie wywołuje on agonistycznego efektu. Flumazenil nie wywołuje reakcji toksycznych u zwierząt, chociaż wpływ na ludzki płód nie został ustalony.

Interakcja

Benzodiazepiny wchodzą w interakcję z różnymi grupami leków, które są wykorzystywane zarówno do leczenia operacyjnego, jak i leczenia chorób towarzyszących.

Korzystne kombinacje

Wspólne stosowanie benzodiazepin i innych leków stosowanych w znieczuleniu jest pod wieloma względami korzystne, ich synergia pozwala zmniejszyć ilość każdego leku osobno, a zatem zmniejszyć ich skutki uboczne. Ponadto możliwe są znaczne oszczędności drogich leków bez pogarszania jakości znieczulenia.

Często stosowanie diazepamu do premedykacji nie zapewnia pożądanego efektu. Dlatego zaleca się łączenie go z innymi lekami. Jakość premedykacji pod wieloma względami decyduje o liczbie wstrzykniętych czynników indukujących, a więc o prawdopodobieństwie wystąpienia działań niepożądanych.

Benzodiazepiny zmniejszają zapotrzebowanie na opioidy, barbiturany, propofol. Neutralizują niekorzystne działanie ketaminy (psychomimetyki), kwasu gamma-hydroksymasłowego (GHB) i etomidatu (mioklonium). Wszystko to służy jako podstawa do stosowania racjonalnych kombinacji tych leków do przewodzenia. Na etapie utrzymywania znieczulenia takie kombinacje zapewniają większą stabilność znieczulenia, a także zmniejszają czasy pobudek. Midazolam zmniejsza lotne środki znieczulające MAK (w szczególności halotan o 30%).

[60], [61]

Kombinacje wymagające szczególnej uwagi

Działanie uspokajająco-hipnotyczne benzodiazepin zwiększa się dzięki połączeniu leków, które powodują depresję OUN (inne leki nasenne, uspokajające, przeciwdrgawkowe, przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne). Narkotyczne środki przeciwbólowe i alkohol dodatkowo zwiększają depresję oddechową i krążenie krwi (wyraźniejszy spadek OPSS i ciśnienie krwi).

Wyeliminowanie większości benzodiazepiny i ich aktywne metabolity rozciągają pewne inhibitory enzymów wątrobowych (erytromycyna, cymetydyna, omeprazol, werapamil, diltiazem, itrakonazol, flukonazol, ketokonazol). Zatem cymetydyna nie zmienia metabolizmu midazolamu i innych preparatów z powyższych grup (na przykład, ranitydyna, nitrendypinę) cyklosporyny lub nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu P450. Walproinian sodu, midazolam, wypiera z wiązania się z białkami osocza, a zatem mogą zwiększać jego skutków. Analeptyków, stymulanty i rifampicyna może zmniejszyć działanie diazepamu, przyspieszając jego metabolizm. Wzrost skopolamina powoduje halucynacje i sedacji połączeniu lorazepam.

[62], [63], [64], [65]

Niepożądane kombinacje

Diazepamu nie należy mieszać ze strzykawką z innymi lekami (tworzy osad). Z tego samego powodu midazolam jest niekompatybilny z roztworami alkalicznymi.

Ostrzeżenia

Pomimo szerokiego marginesu bezpieczeństwa benzodiazepin, należy podjąć pewne środki ostrożności w związku z następującymi czynnikami:

• wiek. Wrażliwość starszych pacjentów na benzodiazepiny, a także na większość innych leków, jest wyższa niż u młodych pacjentów. Wyjaśnia to większa wrażliwość receptorów OUN, zależne od wieku zmiany w farmakokinetyce benzodiazepin (zmiana w wiązaniu z białkami, zmniejszenie przepływu krwi w wątrobie, metabolizm i wydalanie). Dlatego dawki benzodiazepin do premedykacji i znieczulenia powinny zostać znacznie zmniejszone. Zmiany wieku mają mniejszy wpływ na glukuronizację niż na utleniający szlak metabolizmu benzodiazepin. Dlatego w wieku podeszłym lepiej jest stosować midazolam i lorazepam eksponowany w wątrobie na glukuronizację, a nie diazepam, metabolizowany przez utlenianie. Wyznaczając premedykację, należy wziąć pod uwagę, że midazolam u osób starszych może szybko wywołać depresję oddechową;
• czas trwania interwencji. Zmieniając czas działania benzodiazepin wymaga zróżnicowanego podejścia do ich wyboru w krótkich interwencji (opt midazolamu, zwłaszcza, gdy procedur diagnostycznych), a na pewno długie operacje (dowolny benzodiazepiny), w tym: z proponowaną rozszerzoną sztuczną wentylacją (IVL);
• współistniejące choroby układu oddechowego. Depresja oddechowa podczas przepisywania benzodiazepin pacjentom z POChP jest bardziej wyraźna pod względem stopnia i czasu trwania, szczególnie w połączeniu z opioidami. Uwzględnia się mianowanie benzodiazepin w ramach premedykacji u pacjentów z zespołem bezdechu nocnego;
• współistniejąca choroba wątroby. Ze względu na fakt, że benzodiazepiny praktycznie całkowicie metabolizowana w wątrobie wyrażoną systemów enzymatycznych zaburzenia mikrosomach i zmniejszenia przepływu krwi, wątroby (na przykład, marskość) hamuje metabolizm leków (utlenianie, lecz nie sprzęgania z kwasem glukuronowym). Ponadto udział wolnej frakcji benzodiazepin w osoczu zwiększa objętość dystrybucji leku. Diazepam T1 / 2 może wzrosnąć 5 razy. Działanie uspokajające benzodiazepin jest zwiększone i przedłużone. Należy również zauważyć, że w przypadku pojedynczego bolusa benzodiazepin nie towarzyszy znaczące zmiany właściwości farmakokinetycznych, gdy wymagane jest powtórzone podawanie lub ciągły wlew farmakokinetycznych zmiany te pojawiają się klinicznie. U pacjentów nadużywających alkoholu i narkotyków można rozwinąć tolerancję na benzodiazepiny i pojawienie się paradoksalnych reakcji wzbudzenia. Przeciwnie, u osób, które są w stanie odurzenia, najprawdopodobniej zwiększy się działanie leku;
• choroby nerek z towarzyszącą hiperinoteinurią zwiększają wolną frakcję benzodiazepin, a zatem mogą nasilać ich działanie. Jest to podstawa do miareczkowania dawki leku do pożądanego efektu. W przypadku niewydolności nerek długotrwałe stosowanie benzodiazepin na ogół prowadzi do kumulacji leku i jego aktywnych metabolitów. Dlatego, wraz ze wzrostem czasu trwania sedacji, całkowita dawka powinna zostać zmniejszona, a reżim dawkowania powinien zostać zmieniony. W T1 / 2 nie wpływa na objętość dystrybucji i klirens nerkowy midazolamu, niewydolność nerek;
• znieczulenie przy porodzie, wpływ na płód. Midazolam i flunitrazepam przenikają przez łożysko, aw niewielkich ilościach znajdują się w mleku matki. Dlatego nie zaleca się ich stosowania w pierwszym trymestrze ciąży i stosowania w dużych dawkach podczas porodu i karmienia piersią;
• patologia wewnątrzczaszkowa. Hamowanie oddychania pod wpływem benzodiazepin wraz z rozwojem hiperkapnii prowadzi do ekspansji naczyń mózgowych i wzrostu ICP, co nie jest zalecane u pacjentów z objętościowymi formami wewnątrzczaszkowymi;
• znieczulenie ambulatoryjne.

Przy stosowaniu benzodiazepin do znieczulenia w klinice należy starannie ocenić kryteria bezpiecznego usuwania i pacjenci powinni zostać poinformowani, aby nie prowadzili pojazdu.

[66], [67], [68],