Niebarbiturowe dożylne środki nasenne

Grupa tak zwanych anastetyków nie-barbituranowych łączy heterogenne struktury chemiczne i leki różniące się wieloma właściwościami (propofol, etomidat, hydroksymaślan sodu, ketamina). Wspólne dla wszystkich tych leków jest ich zdolność do wywoływania hipnozy i możliwości dożylnego podawania.

[1], [2], [3], [4], [5]

Miejsce w terapii

Niebarbityczne dożylne leki nasenne stosuje się głównie do indukcji, podtrzymywania znieczulenia i sedacji, niektóre również do premedykacji.

W nowoczesnej anestezjologii jedynie barbiturany stanowią konkurencję jako indukcję znieczulenia w tej grupie leków. Ze względu na wysoką rozpuszczalność w tłuszczach i niewielki rozmiar cząsteczek IV, leki nasenne szybko przenikają do BBB i powodują początek snu w jednym cyklu przedramienia i mózgu. Wyjątkiem jest hydroksymaślan sodu, którego działanie rozwija się powoli. Przyspieszenie indukcji może być wyznaczeniem premedykacji benzodiazepiną, dodaniem subnarotycznych dawek barbituranów, a także kwasu glutaminowego. W pediatrii można przepisać oxy-bata lub doodbytniczo sodu jako premedykację. Może być również stosowany do cięcia cesarskiego.

Wszystkie dożylne leki nasenne można z powodzeniem stosować do współindukcji znieczulenia.

Ostatnie lata są naznaczone próbami dalszego zmniejszania prawdopodobieństwa wystąpienia niepożądanych efektów w / w lekach nasennych. Jednym sposobem jest zastąpienie rozpuszczalnika LS. Ważnym krokiem w zapobieganiu kontaminacji propofolem było dodanie antyseptycznego, etylenodiaminotetraoctanu (EDTA) w stężeniu 0,005%. Częstotliwość występowania niebezpiecznych komplikacji zakaźnych za pomocą tego środka konserwującego znacznie się zmniejszyła, co posłużyło za podstawę do stworzenia nowej formy dawkowania propofolu (jeszcze niezarejestrowanego w Rosji). Działanie bakteriostatyczne środka konserwującego jest związane z tworzeniem się chelatów z dwuwartościowymi jonami wapnia i magnezu odpowiedzialnymi za stabilność i replikację komórki drobnoustrojów. Profil farmakokinetyczny propofolu nie zmienia się. Ponadto stwierdzono, że EDTA wiąże jony cynku, żelaza i miedzi i zwiększa ich wydalanie z moczem, co ogranicza możliwość zastosowania mechanizmów wolnorodnikowych i ogólnoustrojowej reakcji zapalnej.

Zastosowanie emulsji tłuszczowych jako rozpuszczalników diazepamu, propofolu i etomidatu pozwoliło zminimalizować prawdopodobieństwo drażniącego wpływu tych leków na żyły bez zmiany farmakokinetyki i farmakodynamiki. Wynika to z zastosowania w emulsji nie tylko trójglicerydów o długim łańcuchu, ale także trójglicerydów o średnim łańcuchu, które lepiej rozpuszczają substancję czynną, zmniejszają jej "wolną frakcję" odpowiedzialną za podrażnienie żył.

Przy stosowaniu emulsji tłuszczowej do rozpuszczania etomidatu, mniejszą uwagę zwraca się także na reakcje wzbudzania i prawdopodobieństwo hemolizy glikolu propylenowego. Ponadto zmniejsza się prawdopodobieństwo zmiany spektrum lipidów krwi spowodowanego podawaniem trójglicerydów. Jednakże, stosując wszystkie leki zawierające lipidy, należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki. Nadal podejmuje się próby wytworzenia rozpuszczalników ubogich w propofol (np. Cyklodekstryny).

Innym sposobem zmniejszenia częstotliwości niepożądanych reakcji jest wyodrębnienie aktywnego izomeru z mieszaniny racemicznej. Podobnie jak barbiturany i etomidat, cząsteczka ketaminy ma asymetryczne centrum chiralne, dzięki czemu możliwe jest istnienie dwóch optycznych izomerów lub enancjomerów - S - (+) i R - (-). Różnią się one znacząco właściwościami farmakologicznymi, co potwierdza ich interakcje z określonymi receptorami. Pokazano powinowactwo 5 - (+) - enancjomeru względem NMDA i receptorów opioidowych.

Mieszanina racemiczna dwóch izomerów stosowana jest najczęściej w równoważnych ilościach. Ostatnio, w wielu krajach dostępne stały się czysty enancjomer S ketaminy, który charakteryzuje się tym, że równoważne ilości silniej przeciwbólowe jest szybsze metabolizm i wydalanie i nieco mniejsze prawdopodobieństwo niepożądanych reakcji redukcji psychicznych. Klirens czystej S - (+) ketaminy jest wyższy niż klirens racemiczny.

Pomimo dwukrotnie mniejszej dawki (siła równoważąca) izomer S - (+) ma podobne skutki uboczne w krążeniu. Jego szerokie zastosowanie jest w dużym stopniu utrudnione przez wysokie koszty.

W celu sedacji propofol, który jest dostępny jako 2% roztwór, dobrze się nadaje. Jego zastosowaniu towarzyszy mniejszy metabolizm (z powodu mniejszej ilości lipidów) i obciążenie wodą w porównaniu z tradycyjnym 1% roztworem.

Mechanizm działania i efekty farmakologiczne

Dokładny mechanizm działania leków nasennych IV nie jest całkowicie jasny. Jednak większość danych wskazuje, że wpływają one na różne części ośrodkowego układu nerwowego. Hipoteza podstawowe związane z aktywacją lub hamujących (receptory GABA) lub blokada włączania (kationoselektywne N-metylo-B-asparaginianu (NMDA), podtyp receptorów glutaminianu) czynników na ośrodkowy układ nerwowy.

Wszystkie środki znieczulające (wdychanie i brak wdychania) są również oceniane pod kątem zdolności do ochrony mózgu przed niedotlenieniem. Na tle ostrego udaru niedokrwiennego propofol wykazuje działanie przeciwkorozyjne porównywalne do działania halotanu lub tiopentalu sodu. Być może ochrona neuronów jest wynikiem stabilizacji stężenia ATP i elektrolitów. Jednak dobre właściwości neuroprotekcyjne propofolu i etomidatu nie zostały potwierdzone przez wszystkich badaczy. Istnieją dowody na ich słabą ochronę przeciw niedokrwieniu struktur pnia mózgu. Bezsporne jest, że propofol i etomidat, podobnie jak barbiturany, zmniejszają MC i PMO2. Ale neuroprotekcyjne właściwości antagonisty tych receptorów ketaminy w klinice nie zostały udowodnione. Ponadto on (podobnie jak inni antagoniści receptora NMDA) może wykazywać działanie neurotoksyczne.

Farmakokinetyka

Główną cechą farmakokinetyki dożylnych leków nasennych jest brak związku między ilością wstrzykniętego leku, jego stężeniem we krwi a nasileniem działania terapeutycznego. W praktyce objawia się to w znacznej zmienności (do 2-5 razy) indywidualnej potrzeby stosowania leków oraz słabej przewidywalności efektu, co stwarza trudności w doborze dawek.

Na farmakokinetykę dożylnych leków nasennych wpływa szereg czynników.

• pH. Większość dożylnych leków nasennych to słabe zasady lub słabe kwasy. W osoczu krwi i tkankach organizmu istnieją one w zjonizowanych i niezjonizowanych postaciach w stosunku, który zależy od ich pKa i pH ośrodka. W postaci niezjonizowanej leki łatwiej wiążą się z białkami osocza i przenikają przez bariery tkankowe, szczególnie do mózgu, co zmniejsza ich dostępność do późniejszego metabolizmu. Zmiana pH osocza ma niejednoznaczny wpływ na kinetykę leku. W ten sposób kwasica zwiększa stopień jonizacji zasad LS i zmniejsza ich przenikanie do tkanki mózgowej. Tymczasem jonizacja bardziej kwaśnych leków w warunkach zakwaszania środowiska zmniejsza się, co przyczynia się do ich większej penetracji do ośrodkowego układu nerwowego.
• Wiązanie z białkami. Leki słabe zasady wiążą się z albuminą, glikoproteiną alfa-kwasową i lipoproteinami, które ograniczają dostęp do miejsc receptorowych. Przykłady wysokiego wiązania z białkami osocza wykazują propofol i pregnanolon (do 98%). Tylko połowa lub mniej tych leków wiąże się z albuminą w osoczu, a reszta to przede wszystkim glikoproteina alfa-kwasowa. W stanach takich jak choroby zapalne, zawał mięśnia sercowego, niewydolność nerek, zaawansowany rak, niedawna operacja, reumatoidalne zapalenie stawów, wzrost zawartości glikoproteiny alfa-kwasowej i zwiększenie wiązania leku mogą wystąpić. Zwiększenie związanej frakcji leku prowadzi do zmniejszenia objętości ich dystrybucji i jednocześnie do zmniejszenia klirensu, tak że T1 / 2P może pozostać niezmieniony. Ciąża i przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, wręcz przeciwnie, mogą zmniejszać zawartość glikoproteiny α-kwasowej. Rozwarstwienie białek osocza zwiększa wolną frakcję leku.
• Dawka. Dożylne leki nasenne w klinicznie dopuszczalnych dawkach są zwykle eliminowane przez kinetykę pierwszego rzędu (w zależności od stężenia leku). Jednakże powtarzane dawki lub przedłużony wlew mogą znacząco zmienić farmakokinetykę. T1 / 2p najmniej wpływa na ciągły wlew etomidatu i propofolu. Jeśli pojedyncze podanie stężenia leku we krwi i mózgu szybko zmniejsza się ze względu na zmianę w tkankach i czasu trwania działania określa się przez szybkość redystrybucji nasenne, że przy podawaniu w wysokich lub wielokrotnych dawkach, stężenie leku w osoczu są o klinicznie znaczących poziomów, nawet po rozprowadzania. W tym przypadku czas działania zależy od szybkości eliminacji leku z organizmu, co wymaga dłuższego czasu.
• Wiek. Wraz z wiekiem farmakokinetyka leku staje się podatna na różne czynniki, takie jak zwiększona ilość tkanki tłuszczowej, zmniejszone wiązanie z białkami, zmniejszony przepływ krwi w wątrobie i aktywność enzymów wątrobowych. U noworodków klirens leku jest obniżany, a T1 / 2beta wydłuża się z powodu zmniejszonego przepływu krwi w wątrobie i niedorozwoju enzymów wątrobowych. Wzmocnione efekty mogą być spowodowane słabym rozwojem BBB i lepszym przejściem leku do mózgu. Niski poziom glikoproteiny a2-kwasowej u noworodków i niemowląt również prowadzi do nasilenia działania środków znieczulających, zwiększenia objętości dystrybucji i wolniejszego wydalania.
• Wątrobowy przepływ krwi. Przepływ krwi w wątrobie wynosi zwykle około 20 ml / kg / min. Lek o małym klirensie (poniżej 10 ml / kg / min), taki jak tiopental sodu, diazepam, lorazepam, jest mniej zależny od zmian w wątrobowym przepływie krwi. Hipnotyzy z klirensem zbliżającym się do wątrobowego przepływu krwi, takie jak propofol i etomidat, są wrażliwe na spadek wątrobowego przepływu krwi. Duże operacje brzuszne mogą prowadzić do zmniejszenia przepływu krwi w wątrobie i zmniejszenia klirensu leku, który wydłuża ich T1 / 2beta. Większość leków nasennych może powodować niedociśnienie zależne od dawki, co może również pomóc w zmniejszeniu przepływu krwi w wątrobie.
• Choroby wątroby mogą zmieniać farmakokinetykę za pomocą kilku mechanizmów. W przypadku chorób wątroby można obniżyć poziom białka w osoczu i zwiększyć całkowitą wodę w organizmie. Wirusowe zapalenie wątroby i marskość wątroby wpływają na strefy obwodowe zrazików wątrobowych i zmniejszają procesy utleniania metabolizmu leku. Przewlekłe aktywne zapalenie wątroby i pierwotna marskość żółciowa wpływają na strefę okołoportową i mają stosunkowo niewielki wpływ hamujący na metabolizm leku. Kinetyka niektórych leków, na przykład propofolu, dla którego charakterystyczny jest metabolizm pozawątrobowy, jest mniej zależna od chorób wątroby. Hiperbilirubinemia i hipoalbuminemia mogą zwiększać wrażliwość na wiele anestetyków dożylnych, zwłaszcza na leki nasenne o wysokim wiązaniu z białkami. Bilirubina konkuruje o miejsca wiązania na albuminie i prowadzi do zwiększenia wolnej frakcji leku. Przewlekłe alkoholicy mogą wymagać wyższych dawek środków znieczulających, co wydaje się być związane ze stymulującym wpływem alkoholu na mikrosomalne enzymy oksydacyjne układu cytochromu P450 zaangażowanego w metabolizm.
• Choroby nerek. Ponieważ anestetyki I / O są zwykle rozpuszczalne w tłuszczach, ich wydalanie nie zależy bezpośrednio od funkcji nerek. Jednak ich aktywne metabolity, które są zwykle rozpuszczalne w wodzie, mogą być bardzo wrażliwe na upośledzenie czynności nerek. Niewydolność nerek nie jest znaczącym problemem dla większości leków stosowanych do indukcji IV znieczulenia, ponieważ ich metabolity są zazwyczaj nieaktywne i nietoksyczne.
• Otyłość. Ponieważ środki do znieczulenia dożylnego są zazwyczaj wysoce lipofilowe, mogą gromadzić się w tkance tłuszczowej w zwiększonej ilości, a zatem mają większą objętość dystrybucji, zmniejszony klirens i dłuższy T1 / 2 w fazie eliminacji. W związku z tym dawkowanie leku jest bardziej poprawne przy obliczaniu chudego (skorygowanego) ciężaru ciała.
• Bariera łożyska. Leki natężenia przejście przez łożysko zależy od wielu czynników: całkowita powierzchnia łożyska membranę i jego grubość, macicę i łożysko przepływu krwi, ciąża, sygnał macicy, cząsteczki rozmiary leki, ich rozpuszczalności w lipidach, białko wiążące, stopień jonizacji, gradient stężenia, itp. Inne równe warunki w / w znieczuleniu łatwo przenikają przez barierę łożyskową i mogą mieć działanie farmakologiczne na płód i noworodka.