Niebarbituranowe dożylne środki nasenne

Do grupy tzw. środków znieczulających niebarbituranowych zalicza się leki o niejednorodnej strukturze chemicznej, różniące się szeregiem właściwości (propofol, etomidat, oksybat sodu, ketamina). Wspólną cechą wszystkich tych leków jest zdolność do wywoływania stanu hipnotycznego i możliwość podawania dożylnego.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Miejsce na terapii

Leki nasenne podawane dożylnie bez barbituranów stosuje się głównie do indukcji, podtrzymywania znieczulenia i sedacji, niektóre także w premedykacji.

We współczesnej anestezjologii jedynymi konkurentami tej grupy leków jako indukcji znieczulenia są barbiturany. Ze względu na wysoką rozpuszczalność w tłuszczach i mały rozmiar cząsteczek, dożylne środki nasenne szybko przenikają przez BBB i wywołują sen w jednym cyklu przedramię-mózg. Wyjątkiem jest hydroksymaślan sodu, którego działanie rozwija się powoli. Indukcję można przyspieszyć, przepisując premedykację benzodiazepiną, dodając subnarkotyczne dawki barbituranów i kwasu glutaminowego. W pediatrii hydroksymaślan sodu może być przepisywany doustnie lub doodbytniczo jako premedykacja. Może być również stosowany w cięciu cesarskim.

Wszystkie dożylne leki nasenne można z powodzeniem stosować do koindukcji znieczulenia.

W ostatnich latach podejmowano próby dalszego zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych dożylnych leków nasennych. Jednym ze sposobów jest zastąpienie rozpuszczalnika leku. Ważnym krokiem w zapobieganiu zanieczyszczeniom podczas stosowania propofolu było dodanie środka antyseptycznego - etylenodiaminotetraoctanu (EDTA) w stężeniu 0,005%. Częstość występowania niebezpiecznych powikłań infekcyjnych podczas stosowania tego środka konserwującego znacznie spadła, co stanowiło podstawę do stworzenia nowej postaci dawkowania propofolu (jeszcze niezarejestrowanej w Rosji). Działanie bakteriostatyczne środka konserwującego wiąże się z tworzeniem chelatów z dwuwartościowymi jonami wapnia i magnezu odpowiedzialnymi za stabilność i replikację komórki drobnoustrojów. Profil farmakokinetyczny propofolu nie ulega zmianie. Ponadto stwierdzono, że EDTA wiąże jony cynku, żelaza i miedzi oraz zwiększa ich wydalanie z moczem, co ogranicza możliwość realizacji mechanizmów wolnorodnikowych i ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej.

Zastosowanie emulsji tłuszczowych jako rozpuszczalników diazepamu, propofolu i etomidatu pozwoliło zminimalizować prawdopodobieństwo działania drażniącego powyższych leków na ściany żył bez zmiany farmakokinetyki i farmakodynamiki. Wynika to z zastosowania w emulsji nie tylko trójglicerydów długołańcuchowych, ale także średniołańcuchowych, które lepiej rozpuszczają substancję czynną, zmniejszając jej „wolną frakcję” odpowiedzialną za podrażnienie żył.

Przy stosowaniu emulsji tłuszczowej do rozpuszczenia etomidatu reakcje wzbudzenia i prawdopodobieństwo hemolizy glikolu propylenowego są również mniej powszechne. Ponadto prawdopodobieństwo zmian w spektrum lipidów we krwi z powodu wprowadzenia trójglicerydów jest zmniejszone. Jednak przy stosowaniu wszystkich leków zawierających lipidy konieczne jest ścisłe przestrzeganie zasad aseptyki. Trwają próby stworzenia rozpuszczalników beztłuszczowych dla propofolu (na przykład cyklodekstryn).

Innym sposobem na zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych jest wyizolowanie aktywnego izomeru z mieszaniny racemicznej. Podobnie jak barbiturany i etomidat, cząsteczka ketaminy ma asymetryczne centrum chiralne, dzięki czemu możliwe jest istnienie dwóch izomerów optycznych lub enancjomerów - S-(+) i R-(-). Różnią się one znacząco właściwościami farmakologicznymi, co potwierdza ich interakcję ze specyficznymi receptorami. Wykazano, że enancjomer 5-(+) ma większe powinowactwo do receptorów NMDA i opioidowych.

Najczęściej stosowana jest mieszanina racemiczna obu izomerów w równoważnych ilościach. Ostatnio w wielu krajach dostępny jest czysty S-enancjomer ketaminy, który wyróżnia się tym, że w równoważnych ilościach powoduje wyraźniejsze działanie przeciwbólowe, ma szybszy metabolizm i eliminację oraz nieco niższe prawdopodobieństwo niepożądanych reakcji psychicznych powrotu do zdrowia. Klirens czystej S-(+) ketaminy jest wyższy niż racemicznej.

Pomimo o połowę niższej dawki podawanej (siła ekwianestetyczna), izomer S-(+) ma podobne skutki uboczne na krążenie krwi. Jego wysoki koszt jest główną przeszkodą w jego powszechnym stosowaniu.

Propofol, dostępny jako 2% roztwór, jest dobrze przystosowany do celów sedacji. Jego stosowanie wiąże się z niższym obciążeniem metabolicznym (dzięki mniejszej ilości lipidów) i wodnym niż tradycyjny 1% roztwór.

Mechanizm działania i efekty farmakologiczne

Dokładny mechanizm działania dożylnych leków nasennych nie jest do końca jasny. Jednak większość danych wskazuje, że działają one na różne części OUN. Główne hipotezy są związane albo z aktywacją czynników hamujących (receptory GABAA), albo z blokadą czynników aktywujących (kationowo selektywny podtyp receptora glutaminianowego n-metylo-b-asparaginianu (NMDA)) OUN.

Wszystkie środki znieczulające (wziewne i niewziewne) są również zazwyczaj oceniane pod kątem ich zdolności do ochrony mózgu przed niedotlenieniem. Na tle ostrego udaru niedokrwiennego propofol wykazuje działanie mózgoochronne porównywalne z działaniem halotanu lub tiopentalu sodowego. Być może neurony są chronione dzięki stabilizacji stężeń ATP i elektrolitów. Jednak dobre właściwości neuroochronne propofolu i etomidatu nie są potwierdzane przez wszystkich badaczy. Istnieją dane na temat ich słabej ochrony przeciwniedokrwiennej struktur pnia mózgu. Jedynym niezaprzeczalnym faktem jest to, że propofol i etomidat, podobnie jak barbiturany, zmniejszają MC i PMO2. Jednak właściwości neuroochronne antagonisty tych receptorów, ketaminy, nie zostały udowodnione w klinice. Ponadto może ona (podobnie jak inni antagoniści receptorów NMDA) wykazywać działanie neurotoksyczne.

Farmakokinetyka

Główną cechą farmakokinetyki dożylnych leków nasennych jest brak zależności między wielkością podanej dawki leku, jego stężeniem we krwi i nasileniem efektu terapeutycznego. W praktyce objawia się to znaczną zmiennością (do 2-5 razy) indywidualnego zapotrzebowania na leki i słabą przewidywalnością efektu, co stwarza trudności w doborze dawek.

Na farmakokinetykę dożylnych leków nasennych wpływa szereg czynników.

• pH. Większość dożylnych środków nasennych to słabe zasady lub słabe kwasy. W osoczu krwi i tkankach ciała występują one w postaci zjonizowanej i niezjonizowanej w stosunku zależnym od ich pKa i pH środowiska. W postaci niezjonizowanej leki łatwiej wiążą się z białkami osocza i przenikają przez bariery tkankowe, szczególnie do mózgu, co zmniejsza ich dostępność do późniejszego metabolizmu. Zmiany pH osocza mają niejednoznaczny wpływ na kinetykę leku. Tak więc kwasica zwiększa stopień jonizacji zasad leku i zmniejsza ich penetrację do tkanki mózgowej. Z kolei jonizacja bardziej kwaśnych leków w warunkach zakwaszania zmniejsza się, co ułatwia ich większą penetrację do ośrodkowego układu nerwowego.
• Wiązanie z białkami. Leki będące słabymi zasadami wiążą się z albuminą, alfa-kwaśną glikoproteiną i lipoproteinami, co ogranicza dostęp leku do miejsc receptorowych. Przykładami wysokiego wiązania z białkami osocza są propofol i pregnanolon (do 98%). Tylko połowa lub mniej tych leków wiąże się z albuminą osocza, a reszta głównie z alfa-kwaśną glikoproteiną. W takich stanach jak choroby zapalne, zawał mięśnia sercowego, niewydolność nerek, zaawansowany nowotwór, niedawna operacja, reumatoidalne zapalenie stawów, może wystąpić wzrost zawartości alfa-kwaśnej glikoproteiny i wzrost wiązania leku. Wzrost związanej frakcji leku prowadzi do zmniejszenia ich objętości dystrybucji i jednocześnie do zmniejszenia klirensu, tak że T1/2P może pozostać niezmieniony. Ciąża i doustne środki antykoncepcyjne mogą natomiast zmniejszyć zawartość alfa-kwaśnej glikoproteiny. Rozcieńczenie białek osocza zwiększa wolną frakcję leku.
• Dawka. Dożylne leki nasenne w dawkach klinicznie akceptowalnych są zazwyczaj eliminowane przez kinetykę pierwszego rzędu (zależy od stężenia leku). Jednak dawki powtarzane lub przedłużona infuzja mogą znacząco zmienić farmakokinetykę. T1/2p zmienia się najmniej na tle przedłużonej infuzji etomidatu i propofolu. Jeśli po jednorazowym podaniu stężenia leku we krwi i mózgu szybko spadają z powodu redystrybucji w tkankach, a czas działania jest determinowany przez szybkość redystrybucji leku nasennego, to po wprowadzeniu dużych lub powtarzanych dawek stężenia leku w osoczu pozostają na poziomie klinicznie istotnym nawet po redystrybucji. W tym przypadku czas działania jest determinowany przez szybkość eliminacji leku z organizmu, co wymaga dłuższego czasu.
• Wiek. Wraz z wiekiem farmakokinetyka leku staje się podatna na wpływ różnych czynników, takich jak zwiększona tkanka tłuszczowa, zmniejszone wiązanie białek, zmniejszony przepływ krwi przez wątrobę i aktywność enzymów wątrobowych. U noworodków klirens leku jest zmniejszony, a T1/2beta jest wydłużony z powodu zmniejszonego przepływu krwi przez wątrobę i niedorozwiniętych enzymów wątrobowych. Wzmocnione efekty mogą być spowodowane słabym rozwojem BBB i lepszym przenikaniem leku do mózgu. Niskie poziomy alfa2-kwaśnego glikoproteiny u noworodków i niemowląt prowadzą również do zwiększonego działania środków znieczulających, zwiększonej objętości dystrybucji i wolniejszej eliminacji.
• Przepływ krwi przez wątrobę. Przepływ krwi przez wątrobę wynosi zwykle około 20 ml/kg/min. Leki o niskim klirensie (poniżej 10 ml/kg/min), takie jak tiopental sodu, diazepam, lorazepam, są mniej podatne na zmiany w przepływie krwi przez wątrobę. Środki nasenne o klirensie zbliżonym do przepływu krwi przez wątrobę, takie jak propofol i etomidat, są wrażliwe na zmniejszenie przepływu krwi przez wątrobę. Duże operacje jamy brzusznej mogą zmniejszyć przepływ krwi przez wątrobę i zmniejszyć klirens leku, wydłużając ich T1/2beta. Większość środków nasennych może powodować zależne od dawki niedociśnienie, które może również przyczyniać się do zmniejszenia przepływu krwi przez wątrobę.
• Choroby wątroby mogą zmieniać farmakokinetykę poprzez kilka mechanizmów. Choroby wątroby mogą zmniejszać poziom białek w osoczu i zwiększać całkowitą zawartość wody w organizmie. Wirusowe zapalenie wątroby i marskość wątroby wpływają na strefę okołośrodkową zrazików wątroby i zmniejszają procesy utleniania metabolizmu leków. Przewlekłe aktywne zapalenie wątroby i pierwotna marskość żółciowa wpływają na strefę okołowrotną i mają stosunkowo niewielki wpływ hamujący na metabolizm leków. Kinetyka niektórych leków, takich jak propofol, które są metabolizowane poza wątrobą, jest w mniejszym stopniu dotknięta przez choroby wątroby. Hiperbilirubinemia i hipoalbuminemia mogą zwiększać wrażliwość na wiele dożylnych środków znieczulających, zwłaszcza silnie wiążące się z białkami środki nasenne. Bilirubina konkuruje o miejsca wiązania na albuminie i prowadzi do wzrostu wolnej frakcji leku. Przewlekli alkoholicy mogą wymagać wyższych dawek środków znieczulających, co jest najwyraźniej związane ze stymulującym działaniem alkoholu na mikrosomalne enzymy oksydacyjne układu cytochromu P450 biorące udział w metabolizmie.
• Choroba nerek. Ponieważ środki znieczulające dożylne są zazwyczaj rozpuszczalne w lipidach, ich wydalanie nie jest bezpośrednio zależne od funkcji nerek. Jednak ich aktywne metabolity, które są zazwyczaj rozpuszczalne w wodzie, mogą być bardzo wrażliwe na pogorszenie funkcji nerek. Niewydolność nerek nie stanowi poważnego problemu dla większości leków stosowanych w indukcji znieczulenia dożylnego, ponieważ ich metabolity są zazwyczaj nieaktywne i nietoksyczne.
• Otyłość. Ponieważ dożylne środki znieczulające są zazwyczaj wysoce lipofilowe, mogą gromadzić się w większych ilościach w tkance tłuszczowej, a zatem mieć większą objętość dystrybucji, zmniejszony klirens i dłuższy T1/2 w fazie eliminacji. Dlatego bardziej właściwe jest dawkowanie leku na podstawie beztłuszczowej (skorygowanej) masy ciała.
• Bariera łożyskowa. Intensywność przenikania leku przez łożysko zależy od wielu czynników: całkowitej powierzchni błony łożyska i jej grubości, przepływu krwi przez macicę i łożysko, wieku ciążowego, napięcia macicy, wielkości cząsteczek leku, ich rozpuszczalności w lipidach, wiązania białek, stopnia jonizacji, gradientu stężeń itp. Przy założeniu, że wszystkie inne czynniki są równe, dożylne środki znieczulające łatwo przenikają przez barierę łożyskową i mogą mieć farmakologiczny wpływ na płód i noworodka.