Propofol

Propofol jest jednym z ostatnio wprowadzonych dożylnych środków znieczulających do praktyki klinicznej. Jest pochodną alkilofenolu (2,6-diizopropylofenolu), przygotowaną jako 1% emulsja zawierająca 10% oleju sojowego, 2,25% glicerolu i 1,2% fosfatydu jaja. Chociaż propofol nie jest idealnym środkiem znieczulającym, zyskał zasłużone uznanie anestezjologów na całym świecie ze względu na swoje unikalne właściwości farmakokinetyczne. Jego szersze zastosowanie jest ograniczone jedynie wysokim kosztem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Propofol: miejsce w terapii

Poszukiwania idealnego środka znieczulającego doprowadziły do powstania propofolu. Charakteryzuje się on szybkim i łagodnym początkiem działania hipnotycznego, stworzeniem optymalnych warunków do wentylacji maskowej, laryngoskopii, instalacji krtaniowej drogi oddechowej. W przeciwieństwie do barbituranów, BD, ketaminy, oksybatu sodu, propofol podaje się wyłącznie dożylnie w postaci bolusa (najlepiej przez miareczkowanie) lub wlewu (kroplówka lub wlew za pomocą pompy). Podobnie jak w przypadku innych środków znieczulających, na wybór dawki i szybkość zasypiania po podaniu propofolu wpływają takie czynniki, jak obecność premedykacji, szybkość podawania, wiek podeszły i starczy, ciężkość stanu pacjenta oraz skojarzenie z innymi lekami. U dzieci dawka indukcyjna propofolu jest wyższa niż u dorosłych ze względu na różnice farmakokinetyczne.

W celu podtrzymania znieczulenia propofol jest stosowany jako podstawowy środek nasenny w połączeniu z wziewnym lub innym dożylnym środkiem znieczulającym (IVAA). Podaje się go albo jako bolus w małych porcjach 10-40 mg co kilka minut w zależności od potrzeb klinicznych, albo jako wlew, co jest z pewnością lepsze ze względu na wytworzenie stabilnego stężenia leku we krwi i większą wygodę. Klasyczny schemat podawania z lat 80. 10-8-6 mg/kg/h (po bolusie 1 mg/kg, wlew przez 10 minut z szybkością 10 mg/kg/h, następne 10 minut - 8 mg/kg/h, następnie - 6 mg/kg/h) jest obecnie stosowany rzadziej, ponieważ nie pozwala na szybki wzrost stężenia propofolu we krwi, ilość bolusa nie zawsze jest łatwa do ustalenia, a w razie potrzeby zmniejszenie głębokości znieczulenia poprzez zatrzymanie wlewu; trudno jest określić odpowiedni moment na jego wznowienie.

W porównaniu z innymi lekami do znieczulenia, farmakokinetyka propofolu jest dobrze modelowana. Był to warunek wstępny do praktycznego wdrożenia metody infuzji propofolu według docelowego stężenia we krwi (TBC) poprzez tworzenie perfuzorów strzykawek z wbudowanymi mikroprocesorami. Taki system zwalnia anestezjologa ze skomplikowanych obliczeń arytmetycznych w celu uzyskania pożądanego stężenia leku we krwi (tj. wyboru szybkości infuzji), umożliwia szeroki zakres szybkości podawania, wyraźnie demonstruje efekt miareczkowania i prowadzi w czasie wybudzania, gdy infuzja jest zatrzymana, łączy łatwość użycia i możliwość kontrolowania głębokości znieczulenia.

Propofol sprawdził się w anestezjologii kardiologicznej ze względu na śród- i pooperacyjną stabilność hemodynamiczną oraz zmniejszenie częstości epizodów niedokrwiennych. W operacjach mózgu, kręgosłupa i rdzenia kręgowego stosowanie propofolu pozwala, w razie potrzeby, na przeprowadzenie testu wybudzania, co czyni go alternatywą dla znieczulenia wziewnego.

Propofol jest lekiem pierwszego wyboru w znieczuleniu ambulatoryjnym ze względu na szybkość wybudzania, przywracania orientacji i aktywacji, cechy porównywalne z najlepszymi przedstawicielami środków znieczulających wziewnych, a także niskie prawdopodobieństwo wystąpienia PONV. Szybkie przywrócenie odruchu połykania przyczynia się do wcześniejszego bezpiecznego przyjmowania pokarmu.

Innym obszarem zastosowania dożylnych leków nasennych niebarbituranów jest sedacja podczas operacji wykonywanych w znieczuleniu regionalnym, podczas krótkotrwałych zabiegów terapeutycznych i diagnostycznych, a także na oddziałach intensywnej terapii.

Propofol jest uważany za jeden z najlepszych leków do celów sedacyjnych. Charakteryzuje się szybkim osiągnięciem pożądanego poziomu sedacji poprzez miareczkowanie i szybkim odzyskaniem świadomości nawet przy długich okresach infuzji. Jest również stosowany do sedacji kontrolowanej przez pacjenta, mając przewagę nad midazolamem.

Propofol ma dobre właściwości jako środek indukcyjny, kontrolowany środek nasenny w fazie podtrzymującej i najlepsze właściwości rekonwalescencji po znieczuleniu. Jednak jego stosowanie u pacjentów z niedoborem BCC i depresją krążeniową jest niebezpieczne.

Mechanizm działania i efekty farmakologiczne

Uważa się, że propofol stymuluje podjednostkę beta receptora GABA poprzez aktywację kanałów jonów chlorkowych. Ponadto hamuje również receptory NMDA.

Główny mechanizm działania etomidatu jest prawdopodobnie związany z układem GABA. W tym przypadku podjednostki alfa, gamma, beta1 i beta2 receptora GABA są szczególnie wrażliwe. Mechanizm działania uspokajającego i hipnotycznego steroidów jest również związany z modulacją receptorów GABA.

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

Propofol nie ma działania przeciwbólowego i dlatego jest uważany przede wszystkim za środek nasenny. W przypadku braku innych leków (opioidów, środków zwiotczających mięśnie), nawet przy stosunkowo dużych dawkach, można zaobserwować mimowolne ruchy kończyn, zwłaszcza przy jakiejkolwiek stymulacji urazowej. Stężenie propofolu, przy którym 50% pacjentów nie wykazuje reakcji na nacięcie skóry, jest bardzo wysokie i wynosi 16 μg/ml krwi. Dla porównania: w obecności 66% tlenku azotu zmniejsza się ono do 2,5 μg/ml, a przy premedykacji morfiną - do 1,7 μg/ml.

W zależności od zastosowanej dawki propofol powoduje sedację, amnezję i sen. Zasypianie jest stopniowe, bez pobudzenia. Po przebudzeniu pacjenci zazwyczaj czują się usatysfakcjonowani znieczuleniem, są zadowoleni, a czasami zgłaszają halucynacje i sny seksualne. W swojej zdolności do wywoływania amnezji propofol jest zbliżony do midazolamu i lepszy od tiopentalu sodowego.

Wpływ na przepływ krwi w mózgu

Po podaniu propofolu u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem śródczaszkowym spada ono o około 30%, a CPP nieznacznie (o 10%). U pacjentów ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym jego spadek jest bardziej wyraźny (30-50%); spadek CPP jest również bardziej zauważalny. Aby zapobiec wzrostowi tych parametrów podczas intubacji tchawicy, należy podać opioidy lub dodatkową dawkę propofolu. Propofol nie zmienia autoregulacji naczyń mózgowych w odpowiedzi na zmiany ciśnienia krwi systemowej i stężenia dwutlenku węgla. Przy niezmienionych głównych stałych metabolicznych mózgu (glukoza, mleczan) PM02 spada średnio o 35%.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Obraz elektroencefalograficzny

Podczas stosowania propofolu EEG charakteryzuje się początkowym wzrostem rytmu os, po którym następuje przewaga aktywności fal y i 9. Przy znacznym wzroście stężenia leku we krwi (powyżej 8 μg/ml) amplituda fal wyraźnie spada, a okresowo pojawiają się serie tłumienia. Ogólnie rzecz biorąc, zmiany w EEG są podobne do tych przy stosowaniu barbituranów.

Stężenie propofolu we krwi, zdolność reagowania na bodźce i obecność wspomnień dobrze korelują z wartościami BIS. Propofol powoduje zmniejszenie amplitudy wczesnych odpowiedzi korowych i nieznacznie zwiększa latencję SSEP i MEP. Wpływ propofolu na MEP jest bardziej wyraźny niż etomidatu. Propofol powoduje zależne od dawki zmniejszenie amplitudy i zwiększenie latencji SEP o średniej latencji. Należy zauważyć, że jest to jeden z tych leków, które zapewniają najwyższą zawartość informacji spośród wyżej wymienionych opcji przetwarzania sygnałów aktywności elektrycznej mózgu podczas znieczulenia.

Informacje na temat wpływu propofolu na drgawkową i padaczkową aktywność EEG są w dużej mierze sprzeczne. Różni badacze przypisują mu zarówno właściwości przeciwdrgawkowe, jak i odwrotnie, zdolność do wywoływania dużych napadów padaczkowych. Generalnie należy uznać, że prawdopodobieństwo wystąpienia aktywności drgawkowej na tle stosowania propofolu jest niskie, w tym u pacjentów z padaczką.

Wiele badań potwierdziło właściwości przeciwwymiotne subhipnotycznych dawek propofolu, w tym podczas chemioterapii. To odróżnia go od wszystkich innych stosowanych środków znieczulających. Mechanizm działania przeciwwymiotnego propofolu nie jest do końca jasny. Istnieją dowody na jego brak wpływu na receptory dopaminy B2 i brak udziału emulsji tłuszczowej w tym działaniu. W przeciwieństwie do innych dożylnych środków nasennych (np. tiopentalu sodowego), propofol depresuje ośrodki podkorowe. Istnieją sugestie, że propofol zmienia połączenia podkorowe lub bezpośrednio depresuje ośrodek wymiotny.

Oczywiście, przy znieczuleniu wieloskładnikowym, zwłaszcza przy użyciu opioidów, zdolność propofolu do zapobiegania PONV jest zmniejszona. Wiele zależy również od innych czynników ryzyka wystąpienia PONV (cechy samego pacjenta, rodzaj interwencji chirurgicznej). Przy założeniu, że wszystkie inne czynniki są równe, częstość występowania zespołu PONV jest znacznie niższa przy stosowaniu propofolu jako podstawowego środka nasennego, ale wydłużenie czasu trwania znieczulenia propofolowo-opioidowego niweluje jego deklarowaną przewagę nad znieczuleniem tiopentalowo-izofluranowym.

Istnieją doniesienia o zmniejszeniu świądu w cholestazie i podczas stosowania opioidów na tle wprowadzenia subhipnotycznych dawek propofolu. Efekt ten jest prawdopodobnie związany ze zdolnością leku do tłumienia aktywności rdzenia kręgowego.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Podczas indukcji znieczulenia propofol powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych i depresję mięśnia sercowego. Niezależnie od obecności współistniejących chorób sercowo-naczyniowych, podanie propofolu powoduje istotne obniżenie ciśnienia krwi (skurczowego, rozkurczowego i średniego), zmniejszenie objętości wyrzutowej (SV) (o około 20%), wskaźnika sercowego (CI) (o około 15%), całkowitego obwodowego oporu naczyniowego (TPVR) (o 15-25%) i wskaźnika pracy udarowej lewej komory (LVSI) (o około 30%). U pacjentów z wadą zastawkową serca zmniejsza zarówno obciążenie wstępne, jak i następcze. Rozluźnienie włókien mięśni gładkich tętniczek i żył następuje w wyniku zahamowania współczulnego skurczu naczyń. Ujemny efekt inotropowy może być związany ze zmniejszeniem wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia.

Niedociśnienie może być bardziej wyraźne u pacjentów z hipowolemią, niewydolnością lewej komory i u osób starszych, i zależy bezpośrednio od podanej dawki i stężenia leku w osoczu, szybkości podawania, obecności premedykacji i równoczesnego stosowania innych leków do koindukcji. Maksymalne stężenie propofolu w osoczu po podaniu dawki bolusowej jest znacznie wyższe niż przy podaniu metodą infuzyjną, dlatego spadek ciśnienia krwi jest bardziej wyraźny przy podaniu bolusowym obliczonej dawki.

W odpowiedzi na bezpośrednią laryngoskopię i intubację tchawicy następuje wzrost ciśnienia krwi, ale stopień tej reakcji presyjnej jest mniejszy niż w przypadku barbituranów. Propofol jest najlepszym dożylnym lekiem nasennym, zapobiegającym reakcji hemodynamicznej na założenie maski krtaniowej. Bezpośrednio po indukcji znieczulenia ciśnienie śródgałkowe znacznie spada (o 30-40%) i normalizuje się po intubacji tchawicy.

Charakterystyczne jest, że podczas stosowania propofolu ochronny barorefleks jest tłumiony w odpowiedzi na niedociśnienie. Propofol tłumi aktywność układu współczulnego w większym stopniu niż przywspółczulnego. Nie wpływa na przewodnictwo i funkcję węzłów zatokowych i przedsionkowo-komorowych.

Zgłaszano rzadkie przypadki ciężkiej bradykardii i asystolii po podaniu propofolu. Należy zauważyć, że byli to zdrowi dorośli pacjenci otrzymujący profilaktykę antycholinergiczną. Współczynnik śmiertelności związany z bradykardią wynosi 1,4:100 000 przypadków podania propofolu.

Podczas podtrzymywania znieczulenia ciśnienie krwi pozostaje obniżone o 20-30% w porównaniu do poziomu początkowego. Przy izolowanym stosowaniu propofolu OPSS spada do 30% poziomu początkowego, a SOS i CI nie zmieniają się. Przy skojarzonym stosowaniu podtlenku azotu lub opioidów, przeciwnie, SOS i CI spadają z nieznaczną zmianą w OPSS. W ten sposób zachowane jest tłumienie odruchowej reakcji współczulnej w odpowiedzi na niedociśnienie. Propofol zmniejsza przepływ krwi wieńcowej i zużycie tlenu przez mięsień sercowy, podczas gdy stosunek dostarczania do zużycia pozostaje niezmieniony.

W wyniku rozszerzenia naczyń krwionośnych propofol hamuje zdolność termoregulacji, co prowadzi do hipotermii.

Wpływ na układ oddechowy

Po podaniu propofolu następuje wyraźny spadek VO2 i krótkotrwały wzrost RR. Propofol powoduje zatrzymanie oddechu, którego prawdopodobieństwo i czas trwania zależą od dawki, szybkości podawania i obecności premedykacji. Bezdech po podaniu dawki indukcyjnej występuje w 25-35% przypadków i może trwać ponad 30 sekund. Czas trwania bezdechu wydłuża się wraz z dodaniem opioidów do premedykacji lub indukcji.

Propofol ma trwalszy wpływ na RV niż na RR. Podobnie jak inne środki znieczulające, powoduje zmniejszenie odpowiedzi ośrodka oddechowego na poziom dwutlenku węgla. Jednak w przeciwieństwie do środków znieczulających wziewnych, podwojenie stężenia propofolu w osoczu nie prowadzi do dalszego wzrostu PaCOa. Podobnie jak w przypadku barbituranów, PaO2 nie zmienia się znacząco, ale odpowiedź wentylacyjna na niedotlenienie jest tłumiona. Propofol nie tłumi niedotlenionego zwężenia naczyń podczas wentylacji jednego płuca. Przy przedłużonej infuzji, w tym dawkach uspokajających, RV i RR pozostają zmniejszone.

Propofol ma pewne działanie rozszerzające oskrzela, w tym u pacjentów z POChP. Ale w tym względzie jest znacznie gorszy od halotanu. Skurcz krtani jest mało prawdopodobny.

Wpływ na przewód pokarmowy i nerki

Propofol nie zmienia znacząco motoryki przewodu pokarmowego ani funkcji wątroby. Zmniejszenie przepływu krwi przez wątrobę następuje z powodu obniżenia ciśnienia krwi w układzie krążenia. Przy przedłużonej infuzji możliwa jest zmiana koloru moczu (zielony odcień z powodu obecności fenoli) i jego przejrzystości (zmętnienie z powodu kryształów kwasu moczowego), ale nie zmienia to funkcji nerek.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Wpływ na odpowiedź endokrynologiczną

Propofol nie wpływa znacząco na produkcję kortyzolu, aldosteronu, reniny ani na reakcję na zmiany stężenia ACTH.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Wpływ na transmisję nerwowo-mięśniową

Podobnie jak tiopental sodu, propofol nie wpływa na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe blokowane przez środki zwiotczające mięśnie. Nie powoduje napięcia mięśni i tłumi odruchy gardłowe, co zapewnia dobre warunki do umieszczenia maski krtaniowej i intubacji tchawicy po podaniu samego propofolu. Jednak zwiększa prawdopodobieństwo aspiracji u pacjentów z ryzykiem wymiotów i regurgitacji.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Inne efekty

Propofol ma właściwości antyoksydacyjne podobne do witaminy E. Efekt ten może być częściowo związany ze strukturą fenolową leku. Rodniki fenolowe propofolu mają działanie hamujące na procesy peroksydacji lipidów. Propofol ogranicza przepływ jonów wapnia do komórek, zapewniając w ten sposób efekt ochronny przed apoptozą komórkową wywołaną wapniem.

Oksybutyrat sodu ma wyraźne właściwości przeciwhipoksyjne, radioprotekcyjne, zwiększa odporność na kwasicę i hipotermię. Lek jest skuteczny w miejscowym niedotlenieniu, w szczególności w niedotlenieniu siatkówki. Po podaniu aktywnie wchodzi w metabolizm komórkowy, dlatego nazywany jest metabolicznym lekiem nasennym.

Propofol nie wywołuje złośliwej hipertermii. Stosowanie propofolu i etomidatu u pacjentów z dziedziczną porfirią jest bezpieczne.

Tolerancja i zależność

Tolerancja na propofol może wystąpić w przypadku powtarzających się znieczuleń lub wielodniowych infuzji w celu uspokojenia. Zgłaszano przypadki uzależnienia od propofolu.

Farmakokinetyka

Propofol podaje się dożylnie, co pozwala na szybkie osiągnięcie wysokich stężeń we krwi. Jego niezwykle wysoka rozpuszczalność w tłuszczach warunkuje szybką penetrację leku do mózgu i osiągnięcie stężeń równowagowych. Początek działania odpowiada jednemu kręgowi krążenia przedramię-mózg. Po podaniu dawki indukcyjnej szczytowy efekt występuje po około 90 sekundach, znieczulenie trwa 5-10 minut.

Czas trwania działania większości dożylnych leków nasennych zależy w dużej mierze od podanej dawki i jest determinowany przez szybkość redystrybucji z mózgu i krwi do innych tkanek. Farmakokinetykę propofolu przy różnych dawkach opisuje się za pomocą dwu- lub trójsektorowego (trójkomorowego) modelu, niezależnie od wielkości podanego bolusa. Przy zastosowaniu dwukomorowego modelu początkowy T1/2 propofolu w fazie dystrybucji wynosi od 2 do 8 min, T1/2 w fazie eliminacji wynosi od 1 do 3 godzin. Trójsektorowy model kinetyczny jest reprezentowany przez równanie trójwykładnicze i obejmuje pierwotną szybką dystrybucję, powolną redystrybucję, dystrybucję międzysektorową, uwzględniając nieuniknioną akumulację leków. T1/2 propofolu w początkowej szybkiej fazie dystrybucji waha się od 1 do 8 min, w fazie powolnej dystrybucji - 30-70 min, a w fazie eliminacji waha się od 4 do 23 h. Ten dłuższy T1/2 w fazie eliminacji dokładniej odzwierciedla powolny powrót leku ze słabo ukrwionych tkanek do sektora centralnego w celu późniejszej eliminacji. Nie wpływa to jednak na szybkość wybudzania. W przypadku przedłużonej infuzji ważne jest uwzględnienie kontekstowo wrażliwego T1/2 leku.

Objętość dystrybucji propofolu bezpośrednio po wstrzyknięciu nie jest bardzo duża i wynosi około 20-40 l, ale w stanie stacjonarnym wzrasta i waha się od 150 do 700 l u zdrowych ochotników, a u osób starszych może osiągnąć 1900 l. Leki charakteryzują się wysokim klirensem z sektora centralnego i powolnym powrotem z tkanek słabo ukrwionych. Główny metabolizm zachodzi w wątrobie, gdzie propofol tworzy rozpuszczalne w wodzie nieaktywne metabolity (glukuronid i siarczan). Do 2% leku wydalane jest w postaci niezmienionej z kałem, a mniej niż 1% z moczem. Propofol charakteryzuje się wysokim klirensem całkowitym (1,5-2,2 l/min), przekraczającym wątrobowy przepływ krwi, co wskazuje na pozawątrobowe szlaki metaboliczne (prawdopodobnie przez płuca).

Wczesne zakończenie działania hipnotycznego propofolu następuje zatem wskutek szybkiej dystrybucji do dużej objętości tkanek farmakologicznie nieaktywnych i intensywnego metabolizmu, który wyprzedza jego powolny powrót do sektora centralnego.

Na farmakokinetykę propofolu wpływają takie czynniki jak wiek, płeć, choroby współistniejące, masa ciała i przyjmowane jednocześnie leki. U pacjentów w podeszłym wieku objętość komory centralnej i klirens propofolu są niższe niż u dorosłych. U dzieci natomiast objętość komory centralnej jest większa (o 50%), a klirens wyższy (o 25%) w przeliczeniu na masę ciała. Dlatego dawki propofolu należy zmniejszyć u pacjentów w podeszłym wieku i zwiększyć u dzieci. Należy jednak zauważyć, że dane dotyczące zmian dawek indukcyjnych propofolu u osób w podeszłym wieku nie są tak przekonujące, jak w przypadku benzodiazepin. U kobiet wartości objętości dystrybucji i klirensu są wyższe, chociaż T1/2 nie różni się od T1/2 u mężczyzn. W chorobach wątroby objętość komory centralnej i objętość dystrybucji propofolu wzrastają, podczas gdy T1/2 jest nieznacznie wydłużone, a klirens nie ulega zmianie. Poprzez zmniejszenie przepływu krwi przez wątrobę propofol może spowolnić swój własny klirens. Ale ważniejszy jest jego wpływ na własną redystrybucję między tkankami poprzez zmniejszenie SV. Należy wziąć pod uwagę, że podczas stosowania urządzenia IR zwiększa się objętość komory centralnej, a zatem wymagana dawka początkowa leku.

Wpływ opioidów na kinetykę propofolu jest w dużej mierze sprzeczny i indywidualny. Istnieją dowody, że pojedynczy bolus fentanylu nie zmienia farmakokinetyki propofolu. Według innych danych fentanyl może zmniejszyć objętość dystrybucji i całkowity klirens propofolu oraz zmniejszyć wychwyt propofolu przez płuca.

Czas potrzebny do zmniejszenia stężenia propofolu o połowę po 8-godzinnej infuzji wynosi mniej niż 40 minut. A ponieważ klinicznie stosowane szybkości infuzji zazwyczaj wymagają zmniejszenia stężeń propofolu do mniej niż 50% stężeń potrzebnych do utrzymania znieczulenia lub sedacji, odzyskanie świadomości następuje szybko nawet po przedłużonych infuzjach. Tak więc, wraz z etomidatem, propofol jest lepiej przystosowany niż inne środki nasenne do przedłużonej infuzji w celu znieczulenia lub sedacji.

Przeciwwskazania

Bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania propofolu jest nietolerancja tego leku lub jego składników. Względnym przeciwwskazaniem jest hipowolemia różnego pochodzenia, ciężka miażdżyca tętnic wieńcowych i mózgowych, stany, w których obniżenie CPP jest niepożądane. Propofolu nie zaleca się do stosowania w czasie ciąży i do znieczulenia w położnictwie (z wyjątkiem przerwania ciąży).

Propofol nie jest stosowany do znieczulenia u dzieci poniżej 3 roku życia i do sedacji na OIOM-ie u dzieci w każdym wieku, ponieważ jego udział w kilku przypadkach śmiertelnych w tej grupie wiekowej jest nadal badany. Stosowanie nowej postaci dawkowania propofolu zawierającej mieszaninę trójglicerydów długo- i średniołańcuchowych jest dozwolone od pierwszego miesiąca życia. Stosowanie etomidatu jest przeciwwskazane u pacjentów z niewydolnością nadnerczy. Ze względu na hamowanie produkcji kortykosteroidów i mineralokortykoidów jest przeciwwskazane do długotrwałej sedacji na OIOM-ie. Uważa się, że stosowanie etomidatu u pacjentów z wysokim ryzykiem PONV jest niewłaściwe.

[ 30 ], [ 31 ]

Tolerancja i skutki uboczne

Propofol i etomidat są na ogół dobrze tolerowane przez pacjentów. Jednak w wielu przypadkach pacjenci czują się osłabieni i zmęczeni przez jakiś czas po znieczuleniu etomidatem. Większość działań niepożądanych propofolu wiąże się z przedawkowaniem i początkową hipowolemią.

Ból przy wkładaniu

Propofol i pregnenolon powodują ból o umiarkowanym nasileniu.

Przy podaniu propofolu ból jest mniejszy niż przy etomidacie, ale większy niż przy tiopentalu sodowym. Ból zmniejsza się, stosując żyły o większej średnicy, wstępne podanie (20–30 sek.) 1% lidokainy, innych środków znieczulających miejscowo (prylokainy, prokainy) lub szybko działających opioidów (alfentanylu, remifentanylu). Możliwe jest zmieszanie propofolu z lidokainą (0,1 mg/kg). Nieco mniejszy efekt uzyskuje się poprzez wstępne (1 godzina) nałożenie kremu zawierającego 2,5% lidokainy i 2,5% prylokainy na obszar planowanego podania propofolu. Ból zmniejsza się po wstępnym podaniu 10 mg labetalolu lub 20 mg ketaminy. Zakrzepowe zapalenie żył występuje rzadko (<1%). Próby stworzenia nielipidowego rozpuszczalnika dla propofolu nie powiodły się dotychczas ze względu na wysoką częstość występowania zakrzepowego zapalenia żył wywołanego przez rozpuszczalnik (do 93%). Parawazalne podanie leku powoduje rumień, który ustępuje bez leczenia. Przypadkowe podanie propofolu dotętniczo wiąże się z silnym bólem, ale nie powoduje uszkodzenia śródbłonka naczyniowego.

Depresja oddechowa

Przy stosowaniu propofolu bezdech występuje z taką samą częstością jak po podaniu barbituranów, jednak częściej trwa dłużej niż 30 sekund, zwłaszcza w połączeniu z opioidami.

Zmiany hemodynamiczne

Podczas indukcji znieczulenia propofolem największe znaczenie kliniczne ma obniżenie ciśnienia krwi, którego stopień jest większy u pacjentów z hipowolemią, u osób starszych i przy skojarzonym podawaniu opioidów. Ponadto późniejsza laryngoskopia i intubacja nie powodują tak wyraźnej odpowiedzi hiperdynamicznej, jak podczas indukcji barbituranami. Niedociśnieniu zapobiega się i eliminuje poprzez obciążenie infuzyjne. W przypadku nieskuteczności profilaktyki efektów wagotonicznych lekami antycholinergicznymi konieczne jest zastosowanie leków sympatykomimetycznych, takich jak izoproterenol lub epinefryna. Podczas przedłużonej sedacji propofolem u dzieci na oddziale intensywnej terapii opisano rozwój kwasicy metabolicznej, „osocza lipidowego”, opornej bradykardii z postępującą niewydolnością serca, w niektórych przypadkach kończącą się zgonem.

Reakcje alergiczne

Chociaż nie wykryto żadnych zmian w poziomach immunoglobulin, dopełniacza ani histaminy po podaniu propofolu, lek może powodować reakcje anafilaktoidalne w postaci zaczerwienienia, niedociśnienia i skurczu oskrzeli. Częstość występowania takich reakcji jest zgłaszana jako mniejsza niż 1:250 000. Prawdopodobieństwo wystąpienia anafilaksji jest wyższe u pacjentów z historią reakcji alergicznych, w tym na środki zwiotczające mięśnie. Za reakcje alergiczne odpowiada rdzeń fenolowy i łańcuch boczny diizopropylowy propofolu, a nie emulsja tłuszczowa. Anafilaksja podczas pierwszego użycia jest możliwa u pacjentów uczulonych na rodnik diizopropylowy, który występuje w niektórych lekach dermatologicznych (finalgon, zinerit). Rdzeń fenolowy jest również częścią struktury wielu leków. Propofol nie jest przeciwwskazany u pacjentów z alergią na białko jaja, ponieważ jest realizowany przez frakcję albuminową.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Zespół nudności i wymiotów pooperacyjnych

Propofol rzadko jest kojarzony z prowokacją PONV. Zamiast tego wielu badaczy uważa go za środek nasenny o właściwościach przeciwwymiotnych.

Reakcje przebudzenia

Przy znieczuleniu propofolem wybudzenie następuje najszybciej, z wyraźną orientacją, wyraźnym przywróceniem świadomości i funkcji umysłowych. W rzadkich przypadkach możliwe jest pobudzenie, zaburzenia neurologiczne i psychiczne, astenia.

Wpływ na odporność

Propofol nie zmienia chemotaksji leukocytów polimorfonuklearnych, ale hamuje fagocytozę, szczególnie w odniesieniu do Staphylococcus aureus i Escherichia coli. Ponadto tłuste środowisko tworzone przez rozpuszczalnik sprzyja szybkiemu wzrostowi patogennej mikroflory, jeśli nie są przestrzegane środki ostrożności aseptycznych. Te okoliczności sprawiają, że propofol może być potencjalnie odpowiedzialny za zakażenia układowe przy przedłużonym podawaniu.

Inne efekty

Propofol nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na hemostazę i fibrynolizę, chociaż in vitro emulsja tłuszczowa zmniejsza agregację płytek krwi.

Wzajemne oddziaływanie

Propofol jest najczęściej stosowany jako środek nasenny w połączeniu z innymi lekami do znieczulenia (inne środki znieczulające dożylne, opioidy, środki znieczulające wziewne, środki zwiotczające mięśnie, leki pomocnicze). Interakcje farmakokinetyczne między środkami znieczulającymi mogą wystąpić z powodu zmian w dystrybucji i klirensie spowodowanych przesunięciami hemodynamicznymi, zmianami w wiązaniu białek lub metabolizmie z powodu aktywacji lub hamowania enzymów. Jednak interakcje farmakodynamiczne środków znieczulających mają znacznie większe znaczenie kliniczne.

Zalecane dawki obliczone są zmniejszane u pacjentów z premedykacją, z koindukcją. Połączenie z ketaminą pozwala uniknąć inherentnej depresji hemodynamicznej propofolu i neutralizuje jego negatywne skutki hemodynamiczne. Koindukcja z midazolamem zmniejsza również ilość podawanego propofolu, co zmniejsza depresyjny wpływ propofolu na hemodynamikę i nie spowalnia okresu wybudzania. Połączenie propofolu z BD zapobiega możliwej spontanicznej aktywności mięśni. Podczas stosowania propofolu z tiopentalem sodowym lub BD obserwuje się synergizm w odniesieniu do efektów uspokajających, nasennych i amnesyjnych. Jednak najwyraźniej niepożądane jest stosowanie propofolu razem z lekami, które mają podobny wpływ na hemodynamikę (barbiturany).

Zastosowanie podtlenku azotu i izofluranu również zmniejsza zużycie propofolu. Przykładowo, na tle inhalacji mieszaniny z 60% podtlenku azotu, EC50 propofolu spada z 14,3 do 3,85 μg/ml. Jest to istotne z punktu widzenia ekonomicznego, ale pozbawia TIVA jej głównych zalet. Esmolol zmniejsza również zapotrzebowanie na propofol na etapie indukcji.

Silne opioidy z grupy fentanylu (sufentanyl, remifentanyl) stosowane łącznie zmniejszają zarówno dystrybucję, jak i klirens propofolu. Wymaga to ostrożnego łączenia ich u pacjentów z niedoborem BCC ze względu na ryzyko ciężkiego niedociśnienia i bradykardii. Z tych samych powodów ograniczone są możliwości łącznego stosowania propofolu i leków wegetatywnych (klonidyna, droperidol). Podczas stosowania suksametonium w trakcie indukcji należy uwzględnić działanie wagotoniczne propofolu. Synergizm opioidów i propofolu pozwala na zmniejszenie ilości podawanego propofolu, co nie pogarsza parametrów wybudzania ze znieczulenia w przypadku krótkotrwałych interwencji. Przy ciągłej infuzji wybudzenie następuje szybciej w przypadku remifentanylu niż w przypadku połączenia propofolu z alfentanylem, sufentanylem lub fentanylem. Pozwala to na stosowanie stosunkowo niższych szybkości infuzji propofolu i wyższych szybkości remifentanylu.

Propofol, w zależności od dawki, hamuje aktywność cytochromu P450, co może zmniejszać szybkość biotransformacji i nasilać działanie leków metabolizowanych z udziałem tego układu enzymatycznego.

Ostrzeżenia

Pomimo oczywistych indywidualnych zalet i względnego bezpieczeństwa leków uspokajająco-nasennych niebędących barbituranami, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki:

• wiek. Aby zapewnić odpowiednie znieczulenie u pacjentów w podeszłym wieku, wymagane jest niższe stężenie propofolu we krwi (o 25–50%). U dzieci dawki indukcyjne i podtrzymujące propofolu w przeliczeniu na masę ciała powinny być wyższe niż u dorosłych;
• czas trwania interwencji. Unikalne właściwości farmakokinetyczne propofolu pozwalają na jego stosowanie jako składnika hipnotycznego w celu utrzymania przedłużonego znieczulenia z niskim ryzykiem przedłużonej depresji świadomości. Jednakże, w pewnym stopniu dochodzi do kumulacji leku. Wyjaśnia to potrzebę zmniejszenia szybkości infuzji w miarę wydłużania się czasu trwania interwencji. Stosowanie propofolu w celu przedłużonej sedacji u pacjentów na oddziale intensywnej terapii wymaga okresowego monitorowania poziomu lipidów we krwi;
• współistniejące choroby układu krążenia. Stosowanie propofolu u pacjentów z chorobami układu krążenia i wyniszczającymi wymaga ostrożności ze względu na jego działanie depresyjne na hemodynamikę. Kompensacyjny wzrost częstości akcji serca może nie wystąpić ze względu na pewną aktywność wagotoniczną propofolu. Stopień depresji hemodynamicznej podczas podawania propofolu można zmniejszyć poprzez wstępne nawodnienie, powolne podawanie poprzez miareczkowanie. Propofolu nie należy stosować u pacjentów w stanie wstrząsu i w przypadkach podejrzenia masywnej utraty krwi. Propofol należy stosować ostrożnie u dzieci podczas operacji korekcji zeza ze względu na prawdopodobieństwo zwiększonego odruchu oczno-sercowego;
• współistniejące choroby układu oddechowego nie mają istotnego wpływu na schemat dawkowania propofolu. Astma oskrzelowa nie jest przeciwwskazaniem do stosowania propofolu, ale stanowi wskazanie do stosowania ketaminy;
• współistniejące choroby wątroby. Chociaż nie obserwuje się zmian w farmakokinetyce propofolu w marskości wątroby, powrót do zdrowia po jego zastosowaniu u takich pacjentów jest wolniejszy. Przewlekłe uzależnienie od alkoholu nie zawsze wymaga zwiększonych dawek propofolu. Przewlekły alkoholizm powoduje jedynie niewielkie zmiany w farmakokinetyce propofolu, ale powrót do zdrowia może być również nieco wolniejszy;
• współistniejące choroby nerek nie zmieniają znacząco farmakokinetyki i schematu dawkowania propofolu;
• łagodzenie bólu podczas porodu, wpływ na płód, GHB jest nieszkodliwy dla płodu, nie hamuje kurczliwości macicy, ułatwia rozwieranie się jej szyjki macicy, dlatego może być stosowany w celu łagodzenia bólu podczas porodu. Propofol zmniejsza napięcie podstawowe macicy i jej kurczliwość, przenika przez barierę łożyskową i może powodować depresję płodu. Dlatego nie należy go stosować w czasie ciąży i znieczulenia podczas porodu. Może być stosowany w celu przerwania ciąży w pierwszym trymestrze. Bezpieczeństwo leku dla noworodków w okresie karmienia piersią jest nieznane;
• patologia wewnątrzczaszkowa. Propofol zyskał ogólnie sympatię neuroanestezjologów ze względu na swoją sterowalność, właściwości cerebroprotekcyjne i możliwość monitorowania neurofizjologicznego podczas operacji. Jego stosowanie w leczeniu parkinsonizmu nie jest zalecane, ponieważ może zaburzać skuteczność operacji stereotaktycznych;
• Ryzyko skażenia. Stosowanie propofolu, zwłaszcza podczas długich operacji lub w celu znieczulenia (ponad 8-12 godzin), wiąże się z ryzykiem zakażenia, ponieważ intralipid (rozpuszczalnik lipidowy propofolu) stanowi sprzyjające środowisko dla wzrostu kultur mikroorganizmów. Najczęstszymi patogenami są Staphylococcus epidermidis i Staphylococcus aureus, grzyby Candida albicans, rzadziej Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella i flora mieszana. Dlatego konieczne jest ścisłe przestrzeganie zasad aseptyki. Niedopuszczalne jest przechowywanie leków w otwartych ampułkach lub strzykawkach, a także wielokrotne używanie strzykawek. Co 12 godzin konieczna jest wymiana systemów infuzyjnych i trójdrożnych kranów. Przy ścisłym przestrzeganiu tych wymagań częstość skażenia w wyniku stosowania propofolu jest niska.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]