Etomidat

Etomidat jest karboksylowaną pochodną imidazolu. Składa się z dwóch izomerów, ale substancją czynną jest tylko izomer 11(+). Podobnie jak midazolam, który zawiera pierścień imidazolowy, leki ulegają wewnątrzcząsteczkowej rearanżacji przy fizjologicznym pH, w wyniku czego pierścień zamyka się, a cząsteczka staje się rozpuszczalna w lipidach. Ze względu na nierozpuszczalność w wodzie i niestabilność w roztworze obojętnym lek jest produkowany głównie jako 2% roztwór zawierający glikol propylenowy w 35% swojej objętości. W przeciwieństwie do tiopentalu sodu, etomidat jest chemicznie kompatybilny z lekami zwiotczającymi mięśnie, lidokainą i lekami wazoaktywnymi.

Etomidat: miejsce w terapii

Wprowadzony do praktyki klinicznej w 1972 r. etomidat szybko zyskał popularność wśród anestezjologów ze względu na korzystne właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne. Później częste działania niepożądane doprowadziły do ograniczeń w jego stosowaniu. Jednak w ostatnich latach stosunek korzyści do skutków ubocznych został ponownie rozważony, a etomidat ponownie wszedł do użytku klinicznego, ponieważ:

• Etomidat powoduje szybkie zaśnięcie i ma minimalny wpływ na hemodynamikę
• prawdopodobieństwo wystąpienia i nasilenie skutków ubocznych okazało się przesadzone;
• racjonalne łączenie z innymi lekami neutralizuje jego skutki uboczne;
• Pojawienie się nowego rozpuszczalnika (emulsji tłuszczowej) zmniejszyło częstość występowania skutków ubocznych.

Obecnie stosuje się ją głównie w przypadkach, gdy konieczna jest szybka sekwencyjna indukcja i intubacja u pacjentów z patologią układu sercowo-naczyniowego, reaktywnymi chorobami dróg oddechowych i nadciśnieniem wewnątrzczaszkowym.

Wcześniej etomidat stosowano również na etapie podtrzymywania znieczulenia. Obecnie, ze względu na działania niepożądane, stosuje się go w tym celu tylko w krótkotrwałych interwencjach i procedurach diagnostycznych, gdzie szybkość wybudzania jest szczególnie ważna. Szybkość powrotu funkcji psychomotorycznych jest zbliżona do tempa powrotu metoheksytalu. Czas trwania snu po jednorazowym podaniu indukcji jest liniowo zależny od dawki – każde 0,1 mg/kg podanego leku zapewnia około 100 sek. snu. Chociaż nie ma przekonujących danych potwierdzających właściwości przeciwniedokrwienne etomidatu, jest on szeroko stosowany w neurochirurgicznych interwencjach naczyniowych. W tym przypadku brana jest pod uwagę również jego zdolność do obniżania podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego. U pacjentów z urazem na tle używania alkoholu i/lub narkotyków etomidat nie powoduje depresji hemodynamicznej i nie komplikuje pooperacyjnej oceny stanu psychicznego. W przypadku stosowania w trakcie terapii elektrowstrząsowej drgawki mogą trwać dłużej niż po podaniu innych leków nasennych.

Sedacja poprzez ciągłą infuzję etomidatu jest obecnie ograniczona czasowo. U pacjentów kardiologicznych z niestabilnością hemodynamiczną preferowana jest sedacja krótkoterminowa.

Etomidatu nie zaleca się stosować w celu podtrzymania znieczulenia lub długotrwałej sedacji.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

Etomidat ma działanie hipnotyczne, które jest 6 razy silniejsze niż metoheksital i 25 razy silniejsze niż tiopental sodowy. Nie ma działania przeciwbólowego. Po dożylnym podaniu dawki indukcyjnej leku sen następuje szybko (w jednym cyklu przedramię-mózg).

Wpływ na przepływ krwi w mózgu

Etomidat ma działanie zwężające naczynia mózgowe i zmniejsza MC (o ok. 30%) i PMOa (o 45%). Początkowo podwyższone ciśnienie śródczaszkowe ulega znacznemu obniżeniu (do 50% po wprowadzeniu dużych dawek), zbliżając się do normy i pozostaje takie po intubacji. BP nie ulega zmianie, dlatego CPP nie zmienia się ani nie wzrasta. Reakcja naczyń na poziom dwutlenku węgla jest zachowana. Dawka indukcyjna etomidatu zmniejsza ciśnienie śródgałkowe (o 30–60%) na okres działania hipnotycznego leku.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Minimalny wpływ etomidatu na krążenie krwi jest jego główną zaletą w porównaniu z innymi środkami indukcyjnymi. Główne parametry hemodynamiczne pozostają niezmienione podczas stosowania konwencjonalnych dawek indukcyjnych (0,2-0,4 mg/kg) w zabiegach niekardiologicznych u pacjentów kardiologicznych. W przypadku podawania dużych dawek i u pacjentów z chorobą tętnic wieńcowych zmiany hemodynamiczne są minimalne. Ciśnienie krwi może spaść o 15% z powodu zmniejszenia całkowitego obwodowego oporu naczyniowego. Wpływ na kurczliwość i funkcję przewodzenia jest nieistotny. U pacjentów z chorobą zastawki mitralnej lub aortalnej ciśnienie krwi spada o około 20% i może wystąpić tachykardia. U pacjentów geriatrycznych indukcja etomidatem, jak również jego infuzja podtrzymująca, powoduje 50% spadek przepływu krwi i zużycia tlenu w mięśniu sercowym.

Stabilność hemodynamiczna jest częściowo determinowana przez słabą stymulację układu współczulnego i baroreceptorów przez etomidat. Ze względu na brak właściwości przeciwbólowych leku, reakcja współczulna na laryngoskopię i intubację tchawicy nie jest zapobiegana przez indukcję etomidatem.

Wpływ na układ oddechowy

Działanie etomidatu na oddychanie jest znacznie słabsze niż barbituranów. Obserwuje się krótki (3-5 min) okres hiperwentylacji spowodowany tachypnoe. Czasami obserwuje się krótki okres bezdechu, szczególnie przy szybkim podaniu leku. W takim przypadku PaCO2 nieznacznie wzrasta, ale PaO2 nie zmienia się. Prawdopodobieństwo bezdechu znacznie wzrasta po premedykacji i koindukcji.

Wpływ na przewód pokarmowy i nerki

Etomidat nie wpływa na czynność wątroby ani nerek nawet po wielokrotnym podaniu.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Wpływ na odpowiedź endokrynologiczną

Dane, które pojawiły się w latach 80. XX wieku na temat zdolności etomidatu do hamowania syntezy steroidów, były głównym powodem sceptycyzmu dotyczącego stosowania tego leku. Jednak późniejsze badania porównawcze doprowadziły do wniosku, że:

• po indukcji etomidatem, supresja kory nadnerczy jest zjawiskiem stosunkowo krótkotrwałym;
• nie ma przekonujących dowodów na niekorzystne skutki kliniczne związane z indukcją etomidatem;
• Etomidat jest bezpieczny do stosowania w trakcie dużych operacji urazowych ze względu na ryzyko powikłań infekcyjnych, zawału mięśnia sercowego i zaburzeń hemodynamicznych.

[ 21 ], [ 22 ]

Wpływ na transmisję nerwowo-mięśniową

Istnieją dowody na wpływ etomidatu na blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie.

W szczególności osłabione zostaje działanie pankuronium, natomiast nasilone działanie rokuronium.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Farmakokinetyka

Etomidat podaje się wyłącznie dożylnie, po czym ulega szybkiej dystrybucji w organizmie, wiążąc się w 75% z białkami osocza. Rozpuszczalność leku w lipidach jest umiarkowana; przy fizjologicznym pH krwi lek ma niski stopień jonizacji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym jest duża i waha się od 2,5 do 4,5 l/kg. Kinetykę etomidatu najlepiej opisuje model trójsektorowy. W początkowej fazie dystrybucji T1/2 wynosi około 2,7 min, w fazie redystrybucji - 29 min, a w fazie eliminacji - 2,9-3,5 h. Etomidat jest metabolizowany w wątrobie, głównie przez hydrolizę esterazy do odpowiadającego kwasu karboksylowego (głównego nieaktywnego metabolitu), a także przez N-dealkilację. Hipotermia i zmniejszony przepływ krwi przez wątrobę mogą znacznie spowolnić metabolizm etomidatu.

Ze względu na intensywny metabolizm, klirens wątrobowy jest dość wysoki (18-25 ml/min/kg). Całkowity klirens etomidatu jest około 5 razy wyższy niż tiopentalu sodowego. Około 2-3% leku jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki, reszta jest wydalana jako metabolit z moczem (85%) i żółcią (10-13%).

Hipoproteinemia może powodować zwiększenie wolnej frakcji etomidatu we krwi i zwiększenie efektu farmakologicznego. W marskości wątroby Vdss podwaja się, ale klirens się nie zmienia, więc T1/2beta zwiększa się około dwukrotnie. Wraz z wiekiem zmniejsza się objętość dystrybucji i klirens etomidatu. Głównym mechanizmem szybkiego ustania działania hipnotycznego etomidatu jest jego redystrybucja do innych, słabiej ukrwionych tkanek. Dlatego dysfunkcja wątroby nie wpływa znacząco na czas trwania efektu. Kumulacja leku jest nieznaczna. Intensywny metabolizm w połączeniu z już wymienionymi cechami etomidatu pozwala na podawanie leku w dawkach powtarzanych lub w przedłużonej infuzji.

Obraz elektroencefalograficzny

EEG podczas znieczulenia etomidatem przypomina działanie barbituranów. Początkowy wzrost amplitudy fal alfa zostaje zastąpiony aktywnością fal gamma. Dalszemu pogłębianiu znieczulenia towarzyszą okresowe serie tłumienia. W przeciwieństwie do tiopentalu sodowego, fale B nie są rejestrowane. Etomidat powoduje zależny od dawki wzrost latencji i spadek amplitudy wczesnych odpowiedzi korowych na impulsy słuchowe. Amplituda i latencja SSEP wzrastają, zwiększając niezawodność ich monitorowania. Późne odpowiedzi pnia mózgu nie ulegają zmianie. Amplituda MEP zmniejsza się w mniejszym stopniu niż w przypadku propofolu.

Etomidat zwiększa aktywność napadową w ognisku padaczkowym i może wywoływać napady padaczkowe. Jest stosowany do topograficznego wyjaśnienia obszarów poddawanych chirurgicznemu usunięciu. Wysoka częstotliwość ruchów mioklonicznych podczas stosowania etomidatu nie jest związana z aktywnością przypominającą padaczkę. Przypuszcza się, że przyczyną może być brak równowagi w procesach hamowania i pobudzania w interakcji wzgórzowo-korowej, eliminacja tłumiącego wpływu głębokich struktur podkorowych na aktywność motoryczną pozapiramidową.

Etomidat zmniejsza również uwalnianie glutaminianu i dopaminy w strefie niedokrwienia. Aktywacja receptorów NMDA jest zaangażowana w niedokrwienne uszkodzenie mózgu.

[ 28 ], [ 29 ]

Wzajemne oddziaływanie

Brak działania przeciwbólowego etomidatu determinuje potrzebę jego łącznego stosowania z innymi lekami, przede wszystkim z opioidami. Opioidy neutralizują niektóre niepożądane efekty etomidatu (ból po podaniu, mioklonie), ale pochodne fentanylu spowalniają eliminację etomidatu. BD pomagają również zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia mioklonii i, w przeciwieństwie do opioidów, nie zwiększają ryzyka PONV. Możliwe jest wzmocnienie działania leków przeciwnadciśnieniowych, gdy są stosowane razem z etomidatem.

Łączone stosowanie etomidatu z ketaminą poprzez miareczkowanie dawek zmniejsza wahania ciśnienia krwi, częstości akcji serca i ciśnienia perfuzji wieńcowej u pacjentów z chorobą tętnic wieńcowych. Łączone stosowanie z innymi środkami znieczulającymi dożylnymi lub wziewnymi, opioidami, neuroleptykami, środkami uspokajającymi zmienia charakterystykę czasową powrotu do zdrowia w kierunku wydłużenia. Na tle spożycia alkoholu działanie etomidatu jest potencjalizowane.

Reakcje specjalne

Ból przy wkładaniu

Ból odczuwa 40-80% pacjentów, gdy etomidat jest podawany rozpuszczony w glikolu propylenowym (porównywalny z diazepamem). Powierzchowne zakrzepowe zapalenie żył może rozwinąć się po 48-72 godzinach. Podobnie jak w przypadku innych leków uspokajająco-nasennych (diazepam, propofol), prawdopodobieństwo bólu zmniejsza się, gdy stosuje się większe żyły i wstępnie podaje się małe dawki lidokainy (20-40 mg) lub opioidów. Przypadkowe podanie etomidatu do tętnicy nie wiąże się z miejscowym lub naczyniowym uszkodzeniem.

Objawy pobudzenia i mioklonii

Stosowanie etomidatu wiąże się z pojawieniem się ruchów mięśni na etapie indukcji znieczulenia, których częstość jest bardzo zróżnicowana (od 0 do 70%). Występowaniu mioklonii skutecznie zapobiega premedykacja, w tym BD lub opioidy (w tym tramadol). Premedykacja zmniejsza również prawdopodobieństwo pobudzenia psychoruchowego i majaczenia pooperacyjnego, które występują częściej (do 80%) przy stosowaniu etomidatu niż po podaniu jakichkolwiek innych rozważanych dożylnych leków nasennych. Częstość występowania mioklonii, bólu podczas podawania i zakrzepowego zapalenia żył zmniejsza się przy infuzyjnej technice podawania etomidatu. Kaszel i czkawka są obserwowane u około 0-10% pacjentów.

W przypadku propofolu mioklonie występują rzadziej niż w przypadku etomidatu lub metoheksitalu, ale częściej niż po tiopentalu sodowym. Obserwuje się je krótko w momencie indukcji znieczulenia lub podczas podtrzymywania znieczulenia na tle zachowanego oddechu spontanicznego. Pobudzenie obserwuje się rzadko.

Depresja oddechowa

Etomidat rzadko wywołuje bezdech, nieznacznie utrudnia wentylację i wymianę gazową.

Bezdech z oksybutynianem sodu występuje, gdy osiągnięty zostanie etap snu chirurgicznego (dawka LS 250-300 mg/kg). Ze względu na powolne wybudzanie po krótkotrwałych interwencjach konieczne jest utrzymanie drożności dróg oddechowych i pomocnicza wentylacja mechaniczna.

Zmiany hemodynamiczne

Etomidat ma niewielki wpływ na parametry hemodynamiczne.

Reakcje alergiczne

Podczas stosowania etomidatu reakcje alergiczne są rzadkie i ograniczają się do wysypek skórnych. Lek nie powoduje uwalniania histaminy u zdrowych osób ani u pacjentów z reaktywnymi chorobami układu oddechowego. Częstość występowania kaszlu i czkawki jest porównywalna z częstością występowania indukcji metoheksitalem.

[ 30 ], [ 31 ]

Zespół nudności i wymiotów pooperacyjnych

Tradycyjnie etomidat był uważany za lek, który często powoduje zespół PONV. Według wcześniejszych badań częstość występowania tego zespołu wynosiła 30-40%, co jest dwukrotnie częstsze niż po zastosowaniu barbituranów. Łączone stosowanie z opioidami jedynie zwiększało prawdopodobieństwo wystąpienia PONV. Jednak ostatnie badania poddały w wątpliwość wysoką emetogenność etomidatu.

Reakcje przebudzenia

Przy znieczuleniu etomidatem wybudzenie następuje najszybciej, z wyraźną orientacją, wyraźnym przywróceniem świadomości i funkcji umysłowych. W rzadkich przypadkach możliwe jest pobudzenie, zaburzenia neurologiczne i psychiczne, astenia.

Inne efekty

Długotrwałe wlewanie dużych dawek etomidatu może prowadzić do stanu hiperosmolarnego ze względu na rozpuszczalnik glikol propylenowy (osmolarność leku wynosi 4640-4800 mOsm/l). To niepożądane działanie jest znacznie mniej wyraźne w nowej postaci dawkowania etomidatu (jeszcze niezarejestrowanej w Rosji), wykonanej na bazie średniołańcuchowych triglicerydów, w wyniku czego osmolarność leku spadła do 390 mOsm/l.

Ostrzeżenia

Należy wziąć pod uwagę następujące czynniki:

• wiek. Czas działania etomidatu może nieznacznie wydłużać się wraz z wiekiem. U dzieci i pacjentów w podeszłym wieku dawka indukcyjna etomidatu nie powinna przekraczać 0,2 mg/kg;
• czas trwania interwencji. Przy długotrwałym stosowaniu etomidatu możliwe jest zahamowanie steroidogenezy w nadnerczach, niedociśnienie, zaburzenia równowagi elektrolitowej i skąpomocz;
• współistniejące choroby układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów z hipowolemią i po wprowadzeniu dużych dawek indukcyjnych etomidatu (0,45 mg/kg) spadek ciśnienia krwi może być znaczny i towarzyszyć mu może spadek rzutu serca. W przypadku kardiowersji etomidat jest preferowany z punktu widzenia stabilności hemodynamicznej, ale może komplikować ocenę elektrokardiogramu (EKG), jeśli wystąpi mioklonie;
• współistniejące choroby układu oddechowego nie mają istotnego wpływu na schemat dawkowania etomidatu;
• współistniejące choroby wątroby. W marskości wątroby objętość dystrybucji etomidatu wzrasta, a klirens nie ulega zmianie, więc jego T1/2 może być znacząco zwiększony;
• choroby przebiegające z hipoalbuminemią są przyczyną zwiększonego działania etomidatu. GHB może pośrednio zwiększać diurezę;
• Brak danych na temat bezpieczeństwa etomidatu dla płodu. Odosobnione odniesienia wskazują na jego przeciwwskazania do stosowania w czasie ciąży i laktacji. Jego stosowanie w celu łagodzenia bólu podczas porodu jest niewłaściwe ze względu na brak działania przeciwbólowego;
• patologia wewnątrzczaszkowa. Etomidat należy stosować ostrożnie u pacjentów z historią drgawek;
• znieczulenie w warunkach ambulatoryjnych. Pomimo doskonałych właściwości farmakokinetycznych, powszechne stosowanie etomidatu w warunkach ambulatoryjnych jest ograniczone przez wysoką częstotliwość reakcji pobudzenia. Łączne stosowanie opioidów i BD wydłuża okres rekonwalescencji. To pozbawia etomidatu jego zalet w przypadku stosowania w szpitalach dziennych;

[ 32 ], [ 33 ]