Choroba refluksowa przełyku (GERD) - patogeneza

U zdrowych osób refluks żołądkowo-przełykowy może występować głównie w ciągu dnia, po posiłkach (poposiłkowo), między posiłkami (międzyposiłkowo) i znacznie rzadziej w nocy (w pozycji leżącej), ale w tych przypadkach pH śródprzełykowe spada poniżej 4,0 przez nie więcej niż 5% całkowitego czasu monitorowania pH przełyku.

Wyniki monitorowania pH wewnątrzprzełykowego w ciągu dnia u zdrowych ochotników wykazały, że nie występuje więcej niż 50 epizodów refluksu żołądkowo-przełykowego o łącznym czasie trwania nie dłuższym niż 1 godzina. W normalnych warunkach pH w dolnej jednej trzeciej przełyku wynosi 6,0. Podczas refluksu żołądkowo-przełykowego pH albo spada do 4,0 - gdy kwaśna treść żołądka dostaje się do przełyku, albo wzrasta do 7,0 - gdy zawartość dwunastnicy zmieszana z żółcią i sokiem trzustkowym dostaje się do przełyku.

Zwykle w celu zapobieżenia uszkodzeniu błony śluzowej przełyku aktywowane są następujące mechanizmy ochronne:

1. Funkcja bariery antyrefluksowej połączenia przełykowo-żołądkowego i dolnego zwieracza przełyku.
2. Oczyszczanie przełyku.
3. Opór błony śluzowej przełyku.
4. Terminowe usunięcie treści żołądkowej.
5. Kontrola funkcji kwasotwórczej żołądka.

Zaburzenia w koordynacji pierwszych trzech mechanizmów mają największe znaczenie w rozwoju choroby refluksowej.

Najczęstszymi przyczynami osłabienia funkcji bariery antyrefluksowej są:

1. Przepuklina otworu przełykowego przepony (ponad 94% pacjentów z refluksowym zapaleniem przełyku ma przepuklinę rozworu przełykowego).
2. Zwiększona częstotliwość spontanicznych relaksacji.
3. Obniżone ciśnienie w dolnym zwieraczu przełyku.

Działanie mechanizmu antyrefluksowego zapewniają następujące czynniki:

• długość brzusznej części przełyku;
• kąt Hisa (ostry kąt, w którym przełyk wchodzi do żołądka; zazwyczaj jego wymiary wahają się od 20 do 90 stopni, w zależności od konstytucji człowieka);
• nogi przepony;
• Fałd Gubariewa, utworzony przez rozetę śluzową wpustu.

Więzadło Morozowa-Sawwina (więzadło przeponowo-przełykowe) odgrywa ważną rolę w unieruchomieniu przełyku w przełykowym otworze przepony. Opiera się ono ciągnięciu w górę odcinka sercowego, umożliwiając ruchy w przełyku podczas połykania, kaszlu i wymiotów. Otrzewna również przyczynia się do unieruchomienia przełyku: po prawej stronie brzuszna część przełyku jest utrzymywana przez dwa arkusze otrzewnowe, które tworzą więzadło wątrobowo-żołądkowe, a z tyłu - przez fałd żołądkowo-trzustkowy otrzewnej. Tkanka tłuszczowa okołożołądkowa, pęcherzyk gazowy żołądka i lewy płat wątroby również przyczyniają się do unieruchomienia przełyku. Zanik włókien mięśniowych w okolicy otworu przełykowego przepony, a przede wszystkim więzadła Morozowa-Sawwina, który występuje z wiekiem lub z innych przyczyn, prowadzi do poszerzenia otworu przełykowego przepony, powstania „otworu przepuklinowego”, zwiększenia ruchomości przełyku i predysponuje do rozwoju przepukliny otworu przełykowego przepony.

Przepuklina otworu przełykowego przepony (HED) jest przewlekłą nawracającą chorobą związaną z przemieszczeniem przełyku brzusznego, wpustu, górnej części żołądka, a czasami pętli jelitowych przez otwór przełykowy przepony do klatki piersiowej (śródpiersia tylnego). Pierwsze opisy HED należą do francuskiego chirurga Pare Ambroise'a (1579) i włoskiego anatoma G. Morgagniego (1769). Częstość wykrywania HED waha się od 3% do 33%, a u osób starszych do 50%. Przepukliny otworu przełykowego przepony stanowią 98% wszystkich przepuklin przeponowych. Ważne jest, aby zauważyć, że u 50% pacjentów nie powoduje ona żadnych objawów klinicznych i dlatego nie jest diagnozowana.

Istnieją przepukliny wrodzone, których powstawanie wiąże się z nierównomiernym rozwojem mięśni i otworów przepony, niepełnym opadaniem żołądka do jamy brzusznej, obliteracją kieszeni powietrzno-jelitowych, osłabieniem tkanki łącznej w otworach przełykowym i aortalnym przepony. Większość GERD u dorosłych jest nabyta i powstaje w wyniku łącznego działania różnych czynników, z których główną rolę przypisuje się osłabieniu struktur tkanki łącznej i zanikowi włókien mięśniowych tworzących otwór przełykowy przepony, zwiększonemu ciśnieniu wewnątrzbrzusznemu i pociąganiu przełyku w górę w dyskinezie przewodu pokarmowego i chorobach przełyku.

Według H. Bellmanna i in. (1972) GERD jest częstym objawem uogólnionego osłabienia tkanki łącznej (drobna kolagenoza). Przypuszcza się, że patogeneza jest spowodowana niewystarczającym wchłanianiem kwasu askorbinowego i zaburzoną syntezą kolagenu. Obserwacje wskazujące na częste połączenia GERD z przepuklinami innych lokalizacji: pachwinowej, pępkowej, kresy białej, żylaków kończyn dolnych, uchyłkowatości przewodu pokarmowego, potwierdzają tę hipotezę.

Zwiększone ciśnienie wewnątrzbrzuszne obserwuje się przy wyraźnych wzdęciach, uporczywych zaparciach, ciąży, zwłaszcza powtarzających się, niekontrolowanych wymiotach, silnym i uporczywym kaszlu (wiadomo, że 50% pacjentów z przewlekłym obturacyjnym zapaleniem oskrzeli z długą historią choroby ma GERD), wodobrzuszu, przy obecności dużych guzów w jamie brzusznej i ciężkiej otyłości. Przepukliny często powstają po dużym wysiłku fizycznym, zwłaszcza u osób niewytrenowanych. Taki mechanizm powstawania przepukliny obserwuje się u ludzi młodych. Niektórzy autorzy przywiązują również wagę do urazów, operacji brzusznych, w szczególności resekcji żołądka, w patogenezie powstawania przepuklin.

Zaburzenia czynnościowe (dyskinezy) przełyku często występują w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy, przewlekłym zapaleniu pęcherzyka żółciowego, przewlekłym zapaleniu trzustki i innych chorobach układu pokarmowego. W hipermotorycznej dyskinezie przełyku jego podłużne skurcze powodują podciąganie przełyku do góry i przyczyniają się do rozwoju GERD. Znana jest triada Kastena (GERD, przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego, wrzód dwunastnicy) i triada Saint (GERD, przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego, uchyłkowatość jelita grubego). AL Grebieniew stwierdził przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego i kamicę żółciową u pacjentów z GERD w 12% przypadków, a wrzód dwunastnicy - w 23%.

Nie ma jednej klasyfikacji GERD. Zgodnie z klasyfikacją opartą na cechach anatomicznych GERD wyróżnia się przepuklinę ślizgową (osiową), charakteryzującą się tym, że część brzuszna przełyku, wpust i część dna żołądka mogą swobodnie wnikać do jamy klatki piersiowej przez poszerzony otwór przełykowy przepony i wracać z powrotem do jamy brzusznej. A także paraesofagealną, w której końcowa część przełyku i wpust pozostają pod przeponą, a część części dna żołądka wnika do jamy klatki piersiowej i znajduje się obok części piersiowej przełyku. W mieszanej odmianie GERD obserwuje się połączenie przepuklin osiowych i paraesofagealnych.

Na podstawie wyników badań radiologicznych, w zależności od rozmiaru wypadnięcia (wywrócenia) żołądka do jamy klatki piersiowej, I. L. Tager i A. A. Lipko (1965) wyróżniają trzy stopnie GERD.

W GERD stopnia I przełyk brzuszny znajduje się w jamie klatki piersiowej nad przeponą, wpust znajduje się na poziomie przepony, a żołądek jest uniesiony pod przeponą. Nadmierne przemieszczenie segmentu brzusznego jest uważane za przepuklinę początkową (przemieszczenie pionowe zwykle nie przekracza 3-4 cm). W GERD stopnia II przedsionek i wpust leżą pod przeponą, a fałdy błony śluzowej żołądka są widoczne w otworze przepony. W GERD stopnia III część żołądka (trzon, antrum) wpada do jamy klatki piersiowej wraz z segmentem brzusznym przełyku i wpustem.

Zgodnie z klinicznymi klasyfikacjami GERD (V. Kh. Vasilenko i AL Grebenev, 1978, BV Petrovsky i NN Kanshin, 1962) rozróżnia się przepukliny stałe i niestałe. Według NN Kanshina, unieruchomienie przepukliny w śródpiersiu jest spowodowane nie procesem adhezyjnym, ale ujemnym ciśnieniem wewnątrzpiersiowym. Unieruchomienie i wielkość GERD są odwrotnie proporcjonalne - im mniejsza przepuklina, tym większa jej ruchomość i tendencja do wzrostu, i odwrotnie, im większa przepuklina, tym częściej jest ona stała i stabilna pod względem wielkości. Przepukliny są dzielone w zależności od narządów wchodzących w skład worka przepuklinowego (przełykowy, sercowy, dna, odźwiernikowy, podcałkowity i całkowity żołądkowy, jelitowy, sieciowy), wyróżnia się wrodzony krótki przełyk (żołądek piersiowy). Ponadto istnieje klasyfikacja przepuklin w zależności od powikłań, które powstają w wyniku obecności przepukliny, z których pierwszym jest refluksowe zapalenie przełyku. Błędne koło powstaje, gdy GERD prowadzi do refluksowego zapalenia przełyku, a to ostatnie przyczynia się do zwiększenia przepukliny, ze względu na mechanizm trakcyjny, a także skrócenia przełyku w wyniku bliznowaciejącego procesu zapalnego.

Główną rolę w mechanizmie zamknięcia wpustu odgrywa dolny zwieracz przełyku (LES). LES to zgrubienie mięśni gładkich zlokalizowane na styku przełyku i części sercowej żołądka, o długości 3-4 cm, ze specyficzną autonomiczną aktywnością ruchową, własnym unerwieniem i ukrwieniem. Cechy te pozwalają odróżnić dolny zwieracz przełyku jako odrębną formację morfofunkcjonalną. Rozluźnienie dolnego zwieracza przełyku jest stymulowane przez nerw błędny poprzez przedzwojowe włókna cholinergiczne oraz postzwojowe włókna nerwowe niecholinergiczne i nieadrenergiczne. Impulsy współczulne zwiększają napięcie dolnego zwieracza przełyku. Ponadto na właściwości miogenne mięśni gładkich dolnego zwieracza przełyku wpływają różne czynniki humoralne: gastryna, motylina, histamina, bombesyna, wazopresyna, prostaglandyna F2a _{, agoniści receptorów alfa} adrenergicznych, beta-adrenolityki - zwiększają napięcie dolnego zwieracza przełyku, a sekretyna, glukagon, cholecystokinina, neurotensyna, polipeptyd hamujący żołądek, progesteron, prostaglandyna, blokery receptorów alfa-adrenergicznych, beta-adrenolityki, dopamina - zmniejszają napięcie dolnego zwieracza przełyku. W stanie spoczynku włókna mięśniowe przełyku znajdują się w stanie tonicznego zwężenia, dlatego w warunkach spoczynku u zdrowej osoby przełyk jest zamknięty, podczas gdy w dolnym zwieraczu przełyku wytwarza się ciśnienie od 10 do 30 mm Hg. (w zależności od fazy oddychania). Minimalne ciśnienie dolnego zwieracza przełyku ustala się po jedzeniu, maksymalne w nocy. Podczas ruchów połykania napięcie mięśni dolnego zwieracza przełyku spada, a po przejściu pokarmu do żołądka światło dolnej części przełyku zamyka się. W przypadku GERD występuje niedociśnienie lub nawet atonia dolnego zwieracza przełyku, ciśnienie w dolnym zwieraczu przełyku rzadko osiąga 10 mm Hg.

Mechanizmy patofizjologiczne spontanicznego (lub przejściowego) rozluźnienia dolnego zwieracza przełyku nie są jeszcze w pełni poznane. Może to być spowodowane zaburzeniem działania cholinergicznego lub zwiększeniem hamującego działania tlenku azotu. Normalnie rozluźnienie dolnego zwieracza przełyku trwa 5-30 sekund. Większość pacjentów z GERD doświadcza powtarzających się epizodów spontanicznego rozluźnienia dolnego zwieracza przełyku, których nie można odpowiednio kontrolować. Przejściowe rozluźnienie dolnego zwieracza przełyku może być reakcją na niepełne połykanie, wzdęcia, więc epizody refluksu często występują po posiłkach.

Rozluźnienia dolnego zwieracza przełyku mogą być związane z połykaniem, co obserwuje się w 5-10% epizodów refluksu, których przyczyną jest upośledzona perystaltyka przełyku. Należy zauważyć, że współczesne prokinetyki nie są wystarczająco skuteczne w zmniejszaniu liczby epizodów rozluźnienia dolnego zwieracza przełyku. W przyszłości nadal konieczne jest rozszyfrowanie mechanizmów regulacji funkcji dolnego zwieracza przełyku i wprowadzenie nowych leków prokinetycznych do praktyki klinicznej.

Przyczyny prowadzące do zwiększonej częstości epizodów samoistnego rozluźnienia (relaksacji) dolnego zwieracza przełyku:

• zaburzenie perystaltyki przełyku (dyskineza przełyku), prowadzące do wygładzenia kąta przełykowo-żołądkowego, zmniejszenia ciśnienia na dolną część przełyku w klatce piersiowej. Często sprzyja temu stan nerwicowy pacjenta lub choroby takie jak twardzina układowa, przepuklina przeponowa;
• jedzenie w pośpiechu, szybko i obficie, podczas którego połyka się dużą ilość powietrza, co prowadzi do wzrostu ciśnienia śródżołądkowego, rozkurczu dolnego zwieracza przełyku (pokonania jego oporu) i cofania się treści żołądkowej do przełyku;
• Weterynaria;
• choroba wrzodowa żołądka (szczególnie z umiejscowieniem wrzodu w dwunastnicy), z refluksem żołądkowo-przełykowym obserwowanym u 1/2 chorych;
• zastój dwunastnicy o dowolnej etiologii;
• nadmierne spożycie tłustego mięsa, tłuszczów opornych (smalcu), produktów mącznych (makaronu, vermicelli, ciastek, chleba), ostrych przypraw, potraw smażonych (tego rodzaju żywność przyczynia się do długotrwałego zatrzymywania pokarmu w żołądku i wzrostu ciśnienia śródbrzusznego).

Powyższe czynniki powodują refluks żołądkowy lub dwunastniczy zawierający agresywne czynniki - kwas solny, pepsynę, kwasy żółciowe, co powoduje uszkodzenie błony śluzowej przełyku. Takie uszkodzenie rozwija się przy odpowiednio długim kontakcie refluksu (ponad 1 godzinę dziennie) z błoną śluzową przełyku, a także przy niedostatecznym funkcjonowaniu mechanizmów ochronnych.

Drugim czynnikiem patogenezy GERD jest zmniejszenie klarowności przełyku, na które składa się czynnik chemiczny - zmniejszenie zawartości węglowodorów w ślinie i zmniejszenie produkcji śliny jako takiej oraz czynnik objętościowy - zahamowanie perystaltyki wtórnej i zmniejszenie napięcia ściany piersiowej części przełyku.

Przełyk jest stale oczyszczany przez połykanie śliny, jedzenie i picie, wydzieliny gruczołów podśluzówki przełyku i grawitację. W GERD występuje długi kontakt (ekspozycja) agresywnych czynników treści żołądkowej z błoną śluzową przełyku, zmniejszenie aktywności oczyszczania przełykowego i wydłużenie jego czasu (normalnie wynosi on średnio 400 sek., przy chorobie refluksowej przełyku 600-800 sek., czyli jest prawie dwa razy dłuższy). Dzieje się to na skutek dysmotyczności przełyku (dyskineza przełyku, twardzina układowa i inne choroby) i dysfunkcji gruczołów ślinowych (ilość i skład śliny u zdrowych osób jest regulowany przez odruch przełykowo-ślinowy, który jest upośledzony u osób starszych i przy zapaleniu przełyku). Niedostateczne wydzielanie śliny może wystąpić w przypadku chorób organicznych i czynnościowych ośrodkowego układu nerwowego, chorób endokrynologicznych (cukrzyca, wole toksyczne, niedoczynność tarczycy), twardziny układowej, zespołu Sjogrena, chorób gruczołów ślinowych, podczas radioterapii nowotworów okolicy głowy i szyi oraz podczas leczenia lekami antycholinergicznymi.

Odporność błony śluzowej przełyku determinowana jest przez system obronny składający się z trzech głównych części:

• ochrona przednabłonkowa (gruczoły ślinowe, gruczoły podśluzówki przełyku), w tym mucyna, białka niemucynowe, wodorowęglany, prostaglandyna E2 _, czynnik wzrostu naskórka;
• ochrona nabłonkowa - prawidłowa regeneracja błony śluzowej przełyku, którą można podzielić na strukturalną (błony komórkowe, kompleksy połączeń międzykomórkowych) i funkcjonalną (transport nabłonkowy jonów Na ⁺ /H ⁺, zależny od jonów Na ⁺ transport jonów CI-/HCO3; układy buforowe wewnątrzkomórkowe i zewnątrzkomórkowe; proliferacja i różnicowanie komórek);
• ochrona pozanabłonkowa (prawidłowy przepływ krwi i prawidłowa równowaga kwasowo-zasadowa tkanek).

Na podstawie powyższego można stwierdzić, że GERD powstaje w wyniku zaburzenia równowagi pomiędzy czynnikami agresywnymi treści żołądkowej i czynnikami ochronnymi, przy wyraźnej przewadze czynników agresywnych.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]