Choroba zwyrodnieniowa stawów i osteoporoza

Badanie związku osteoporozy z chorobami reumatycznymi stawów jest przedmiotem dużego zainteresowania nie tylko reumatologów, ale także specjalistów z innych dziedzin medycyny. Oprócz stanu zapalnego i terapii glikokortykosteroidami, które są najbardziej uniwersalnymi czynnikami prowadzącymi do rozwoju osteoporozy wtórnej w chorobach reumatycznych stawów, istnieje wiele innych czynników wpływających na powstawanie zespołu osteopenicznego w tej grupie pacjentów - unieruchomienie, współistniejące patologie, zwłaszcza endokrynologiczne itp.

Istnieje szereg wspólnych czynników, które predysponują do rozwoju zarówno choroby zwyrodnieniowej stawów, jak i osteoporozy - płeć żeńska, podeszły wiek, predyspozycje genetyczne (rodzinna agregacja genu kolagenu typu I itp.), niedobór estrogenu i witaminy D itp. Osteoporozę rozpoznaje się u co 5 kobiety w wieku 75 lat, a chorobę zwyrodnieniową stawów obserwuje się u 1 na 10 osób po 50. roku życia i co drugiej osoby po 75. roku życia. Obie choroby odgrywają znaczącą rolę w pogorszeniu zdrowia publicznego, prowadząc do wczesnej niepełnosprawności i skrócenia oczekiwanej długości życia.

Osteoporoza to układowa choroba szkieletu, charakteryzująca się zmniejszeniem masy kostnej i zmianami mikroarchitektury tkanki kostnej, co prowadzi do zwiększonej kruchości kości i ryzyka złamań (Konferencja na temat osteoporozy, Kopenhaga, 1990).

Według ekspertów WHO osteoporoza zajmuje trzecie miejsce wśród głównych problemów medycznych i społecznych naszych czasów po chorobach układu krążenia i cukrzycy, a według niektórych badaczy jest najczęstszą i najpoważniejszą chorobą metaboliczną szkieletu człowieka. Przede wszystkim wynika to z częstego rozwoju i ciężkości jej powikłań, wśród których najważniejsze są patologiczne złamania kości, w tym złamania kompresyjne trzonów kręgowych, złamania kości dystalnych przedramienia, szyjki kości udowej itp. Powikłania te prowadzą do niepełnosprawności, a często do przedwczesnej śmierci pacjentów z powodu współistniejących zaburzeń układu sercowo-naczyniowego i oddechowego. Przykładowo ryzyko złamania szyjki kości udowej u kobiet w wieku 50 lat wynosi 15,6% i jest wyższe niż ryzyko raka piersi (9%). Jednocześnie ryzyko zgonu jest mniej więcej takie samo (2,8%). Według WHO prawie 25% kobiet poniżej 65 roku życia ma już złamania kompresyjne kręgów, a 20% ma złamania kości przedramienia. Ponadto u pacjentów z osteoporozą występuje zwiększone ryzyko nieurazowych (samoistnych) złamań kręgosłupa i kości promieniowej (odpowiednio 32 i 15,6%). W ostatnich dekadach problem osteoporozy nabrał szczególnego znaczenia medycznego i społecznego ze względu na znaczne starzenie się populacji krajów wysoko rozwiniętych i odpowiedni wzrost liczby kobiet w okresie klimakterium.

Problem osteoporozy jest również istotny na Ukrainie ze względu na znaczne starzenie się populacji - 13,2 mln (25,6%) to osoby w wieku 55 lat i starsze, a także wysoki odsetek osób mieszkających na terenach skażonych radioaktywnie i mających niezrównoważoną dietę. Wyniki badań przeprowadzonych w Instytucie Gerontologii Akademii Nauk Medycznych Ukrainy wykazały, że od 30 do 80 lat gęstość mineralna tkanki kostnej zwartej (CBT) zmniejsza się u kobiet o 27%, u mężczyzn - o 22%, a gąbczastej CBT - odpowiednio o 33 i 25%. Prowadzi to do znacznego wzrostu ryzyka złamań i rzeczywistego wzrostu ich liczby. Biorąc pod uwagę dane badań epidemiologicznych i demograficznych na Ukrainie, można przewidzieć, że ryzyko złamań istnieje u 4,4 mln kobiet i 235 tys. mężczyzn; łącznie 4,7 mln, czyli 10,7% całej populacji.

Za granicą problem osteoporozy jest aktywnie rozwijany od lat 60. XX wieku i jest jednym z najdroższych programów medycznych: leczenie pacjentów z osteoporozą i jej powikłaniami to długi proces, nie zawsze skuteczny i wymagający znacznych kosztów materialnych. Jeśli w 1994 roku finansowanie takiego programu w Stanach Zjednoczonych wynosiło 10 miliardów dolarów, to w 2020 roku, według ekspertów, jego koszt może wzrosnąć do 62 miliardów. Tak więc potrzeba profilaktyki i leczenia osteoporozy i jej powikłań nie budzi wątpliwości, a powodzenie profilaktyki zależy od czasu rozpoznania osteoporozy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Zaburzenia w układzie przebudowy tkanki kostnej jako przyczyna osteoporozy

Z punktu widzenia współczesnej osteologii kość jest badana jako narząd układu mięśniowo-szkieletowego, którego kształt i struktura są określone przez funkcje, do których przystosowana jest struktura makroskopowa i mikroskopowa. Kość składa się z substancji korowej (zwartej) i gąbczastej (w szkielecie odpowiednio stanowiącej 80 i 20% masy), których zawartość zależy od kształtu kości. Tkanka kostna jest mobilnym rezerwuarem soli mineralnych, a w metabolizmie tkanki kostnej udział substancji zwartej wynosi około 20%, a gąbczastej - około 80%.

Komórkowymi elementami tkanki kostnej, które uczestniczą w stałej wymianie składników mineralnych i organicznych pomiędzy macierzą kostną a płynem tkankowym, przy czym istotnym składnikiem tej wymiany jest okołokomórkowa resorpcja substancji kostnej. Są to osteoblasty (tworzą kość), osteoklasty (niszczą kość) i osteocyty.

W ciągu życia człowieka zachodzi stała odnowa kości, która polega na resorpcji poszczególnych odcinków szkieletu z niemal równoczesnym tworzeniem nowej tkanki kostnej (przebudowa). Co roku odbudowuje się od 2 do 10% masy szkieletu, a ta wewnętrzna przebudowa jest miejscowa i nie zmienia geometrii ani wielkości kości. Jest ona typowa dla organizmu dorosłego, podczas gdy rosnąca kość charakteryzuje się morfogenezą - wzrostem długości i szerokości.

Remodeling zachodzi w dyskretnie zlokalizowanych obszarach kostnych - tzw. jednostkach remodelingowych, których liczba sięga 1 miliona w dowolnym momencie. Na resorpcję 100 µm kości potrzeba około 30 dni, zastąpienie tej masy kostnej nową kością następuje w ciągu 90 dni, czyli pełny cykl remodelingu wynosi 120 dni. Na poziomie tkankowym procesy metaboliczne w szkielecie są determinowane przez całkowitą liczbę aktywnych jednostek remodelingowych (normalnie około 1 miliona) i równowagę remodelingową - stosunek ilości wchłoniętej i nowo utworzonej kości w każdej jednostce. Proces remodelingu tkanki kostnej zachodzi znacznie aktywniej w kościach beleczkowych niż w kościach korowych.

U praktycznie zdrowych młodych ludzi tempo przebudowy kości w jednostkach przebudowy pozostaje stałe: ilość tkanki kostnej resorbowanej przez osteoklasty praktycznie odpowiada ilości tworzonej przez osteoblasty. Zaburzenie przebudowy w kierunku przewagi procesów resorpcji nad procesami tworzenia kości prowadzi do zmniejszenia masy i naruszenia struktury tkanki kostnej. Osteoporoza inwolucyjna charakteryzuje się zmniejszonym tworzeniem kości, podczas gdy w szeregu chorób powodujących wtórną osteopenię obserwuje się zwiększoną resorpcję kości.

Osteoporoza jest zatem uważana za wynik zaburzenia procesów przebudowy tkanki kostnej i zwykle pojawia się najpierw w metabolicznie bardziej aktywnej tkance beleczkowej, gdzie liczba i grubość płytek zmniejsza się, a przestrzenie między nimi zwiększają się z powodu perforacji beleczek. Zmiany te są spowodowane zaburzeniami równowagi między głębokością wchłoniętych jam a grubością nowo utworzonych płytek.

Proces przebudowy tkanki kostnej jest kontrolowany przez szereg czynników systemowych i lokalnych, które razem tworzą system interakcji, który jest wielokrotnie powielany na różnych poziomach. Czynniki systemowe wpływają na uwalnianie i aktywację czynników lokalnych, które z kolei mają wpływ autokorowy lub parakorowy na tkankę kostną.

Czynniki wpływające na przebudowę tkanki kostnej

Czynniki systemowe	Czynniki lokalne
1. Hormony: Parathormon (PTH) Kalcytonina Hormony tarczycy Estrogeny Androgeny Glikokortykosteroidy (GCS) Hormon somatotropowy (hormon wzrostu?) 2. Inne czynniki: Witamina D ???	Interleukiny TNF (-alfa, -beta) TFR (-alfa, -beta) IFR Czynniki wzrostu pochodzące z płytek krwi FRF A2-mikroglobulina Płyn mózgowo-rdzeniowy makrofagów Płyn mózgowo-rdzeniowy granulocytów i makrofagów Związany z parathormonami Peptydy U-interferon Prostaglandyny Białka morfogenezy kości Peptyd jelitowy wazoaktywny Peptyd zależny od genu kalcytoniny Duże białko macierzy kostnej Inne czynniki?

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Przyczyny osteoporozy pokarmowe

Wiadomo, że wiele czynników pokarmowych powoduje osteoporozę. Oto najważniejsze z nich.

Do czynników dietetycznych zwiększających ryzyko wystąpienia osteoporozy zalicza się:

• Różne naruszenia diety
• Niewystarczająca podaż wapnia z pożywieniem
• Niewystarczająca podaż witaminy D
• Dieta bogata w białko lub fosforany
• Kofeina
• Dieta bogata w sód
• Alkohol
• Niskie spożycie fluoru
• Szkorbut
• Niedobór witamin _B6, B2 _, K
• Niedobór mikroelementów (boru, cynku itp.).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Zaburzenia homeostazy wapnia lub jego niedobór

Większość naukowców uznaje obecnie, że osteoporoza jest chorobą zależną od wapnia. Z 1-1,7 kg wapnia zawartego w ciele dorosłego człowieka 99% stanowi część szkieletu, a 1% krąży w płynie międzykomórkowym. Dzienne zapotrzebowanie na wapń pierwiastkowy wynosi co najmniej 1100-1500 mg, co jest niezbędne do prawidłowego funkcjonowania narządów i układów biorących udział w metabolizmie minerałów kostnych: przewodu pokarmowego, wątroby, nerek, surowicy krwi i płynu śródmiąższowego.

Niedobór wapnia występuje z powodu niedoboru składników odżywczych, upośledzonego wchłaniania jelitowego lub zwiększonego wydalania. Ważnymi czynnikami są zmniejszone wchłanianie wapnia, niskie stężenie kalcytriolu i oporność tkanek docelowych na niego. W rezultacie resorpcja kości wzrasta, aby wyrównać równowagę wapniową. Jednak różnice w spożyciu wapnia w różnych regionach świata nie mogą wyjaśnić różnicy w ryzyku złamań między populacjami. Tak więc złamania kości udowej są bardzo powszechne w krajach o wysokim spożyciu wapnia, takich jak Skandynawia i Holandia, i odwrotnie, ich liczba jest niższa w krajach o niskim spożyciu wapnia. Fakt ten potwierdza złożoną patogenezę osteoporozy, która obejmuje mechanizm zależny od wapnia. Przyspieszona utrata kości może wystąpić z powodu zwiększonej wrażliwości tkanki kostnej na PTH, a w niektórych przypadkach z powodu zmniejszonej wrażliwości nerkowej a-hydroksylazy na niego. W wyniku przyspieszonej przebudowy kości równowaga szkieletowa staje się ujemna; Ponadto z powodu niewystarczającego tworzenia 1,25-(OH) ₂ D _3, wchłanianie wapnia w jelitach jest zmniejszone.

Zmiany wrażliwości narządów docelowych na PTH mogą wynikać z niedoboru estrogenu, zwłaszcza w okresie pomenopauzalnym.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Aspekty wieku w chorobie zwyrodnieniowej stawów

Obecnie większość badaczy wskazuje na znaczenie masy kostnej odkładanej w okresie aktywnego formowania szkieletu i osiągnięcia tzw. szczytowej masy kostnej – PBM (w literaturze zagranicznej – szczytowa masa kostna). Analiza stanu strukturalnego i funkcjonalnego tkanki kostnej u dzieci i młodzieży na Ukrainie oparta na danych densytometrii ultrasonograficznej i OFA wykazała, że główny wzrost masy kostnej występuje u dzieci obojga płci w wieku od 10 do 14 lat. PBM, który zależy od wielu czynników, jest ważnym wyznacznikiem stanu strukturalnego i funkcjonalnego układu kostnego u osób starszych, rozwoju osteoporozy inwolucyjnej (pomenopauzalnej i starczej) i jej powikłań. Według PI Meunier i in. (1997) niska początkowa masa kostna powoduje osteoporozę w 57% przypadków. Teorię tę potwierdza rzadsze występowanie osteoporozy w populacjach o dużej masie kostnej, takich jak rasa negroidalna.

Za granicą badanie wskaźników nasycenia mineralnego i gęstości mineralnej szpiku kostnego u osób w różnych grupach wiekowych w celu ustalenia wzorców formowania i resorpcji tkanki kostnej jest prowadzone od ponad 20 lat. Na Ukrainie podobne badania są prowadzone w Instytucie Gerontologii Akademii Nauk Medycznych Ukrainy, Ukraińskim Centrum Reumatologii (URC) oraz Instytucie Patologii Kręgosłupa i Stawów Akademii Nauk Medycznych Ukrainy. Dane uzyskano za pomocą absorpcjometrii pojedynczego fotonu (SPA) w URC i Instytucie Patologii Kręgosłupa i Stawów Akademii Nauk Medycznych Ukrainy (Charków).

Dostępne obecnie dane literaturowe na temat związku między osteoporozą a osteoartrozą są sprzeczne. Według niektórych badaczy osteoporoza i osteoartroza rzadko występują u tych samych pacjentów.

Pierwotna choroba zwyrodnieniowa stawów i osteoporoza: podobieństwa i różnice (według Nasonov EL, 2000)

Podpisać	Osteoporoza	Zapalenie kości i stawów
Definicja	Choroba metaboliczna kości	Choroba metaboliczna (degeneracyjna) chrząstki
Główny mechanizm patogenetyczny	Zaburzenie przebudowy (równowagi między resorpcją pośredniczoną przez osteoklasty a formowaniem pośredniczonym przez osteoblasty) tkanki kostnej	Zaburzenie anabolizmu i katabolizmu (równowagi między syntezą i degradacją za pośrednictwem chondrocytów) tkanki chrzęstnej
Podłoga	Kobieta	Kobieta
Częstotliwość w populacji	Około 30% (>50 lat)	Około 10-30% (>65 lat)
Komplikacje	Złamania	Dysfunkcja stawów
Wpływ na oczekiwaną długość życia	++ (złamania biodra); zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu	+ (zmniejszenie o 8-10 lat u kobiet, ale nie u mężczyzn, ponieważ liczba zajętych stawów wzrasta); choroby płuc i przewodu pokarmowego
IPC	Zmniejszony	Podwyższony lub normalny
Resorpcja kości BM (Pir, D-Pir)	Zwiększony	Zwiększony
Ryzyko złamań szkieletu	Zwiększony	?

Uwaga: Pyr to pirydynolina, D-Pyr to deoksypirydynolina.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Mechanizmy hormonalne rozwoju osteoporozy

Większość badaczy uznaje rolę hormonów w kontroli metabolizmu i homeostazy tkanki kostnej. Wiadomo, że hormony o działaniu anabolicznym (estrogeny, androgeny) stymulują tworzenie kości, a hormony antyanaboliczne (np. GCS) zwiększają resorpcję kości. Według niektórych badaczy hormony takie jak PTH, kalcytonina i witamina D są bardziej zaangażowane w regulację homeostazy wapnia niż bezpośrednio wpływają na aktywność funkcjonalną osteoblastów i osteoklastów.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Wpływ estrogenów na tkankę kostną

• Wspomaga wchłanianie wapnia w jelitach, zwiększając wrażliwość na witaminę D;
• stymuluje komórkowe i humoralne powiązania odpornościowe;
• działają antyresorpcyjnie (wpływają na procesy aktywacji osteoklastów);
• stymuluje kostnienie śródchrzęstne tkanki chrzęstnej poprzez bezpośrednie działanie na receptory chondrocytów;
• stymuluje uwalnianie czynników hamujących osteoklasty przez osteoblasty;
• zmniejsza aktywność PTH i wrażliwość komórek tkanki kostnej na ten hormon;
• pobudzają syntezę i wydzielanie kalcytoniny;
• modulują aktywność i syntezę cytokin (szczególnie IL-6), stymulują syntezę IGF i TGF-beta.

Wykrycie specyficznych receptorów o wysokim powinowactwie na komórkach osteoblastopodobnych wskazuje na bezpośredni wpływ estrogenów na szkielet. Wydzielanie czynników wzrostu przez osteoblasty i regulacja produkcji IL-6 i kalcytoniny przez estrogeny wskazują na możliwość parakrynowego wpływu estrogenów na tkankę kostną.

Ważne są również pośrednie efekty estrogenów, w szczególności ich wpływ na hemostazę. Wiadomo zatem, że duże dawki tych leków zmniejszają aktywność antytrombiny III, a małe dawki (zwłaszcza formy przezskórne) przyspieszają uruchomienie układu fibrynolitycznego około 8-krotnie. Jest to ważne w przypadku wielu RZS, gdy układ hemostazy jest podatny na hiperkoagulację. Ponadto estrogeny zmniejszają ryzyko choroby niedokrwiennej serca i ryzyko nawrotu zawału mięśnia sercowego (o 50-80%), zaburzenia klimakteryjne (u 90-95% kobiet), poprawiają napięcie mięśni, skórę, zmniejszają prawdopodobieństwo procesów przerostowych w macicy i gruczołach piersiowych, zaburzeń układu moczowo-płciowego itp.

Dowody na wpływ estrogenu na tkankę kostną

• Większa utrata masy kostnej u kobiet po menopauzie.
• Produkcja sterydów anabolicznych u kobiet po menopauzie zmniejsza się o 80% (u mężczyzn – o 50%), podczas gdy produkcja kortykosteroidów – jedynie o 10%.
• Wśród chorych na osteoporozę przedstarczą jest 6-7 razy więcej kobiet niż mężczyzn.
• Kobiety przechodzące wczesną (w tym sztucznie wywołaną) menopauzę tracą masę kostną szybciej niż kobiety w tym samym wieku z fizjologiczną menopauzą.
• Osteoporoza i hipogonadyzm są często obserwowanymi objawami hipogonadyzmu.
• Terapia zastępcza estrogenem spowodowała zmniejszenie liczby zachorowań na PChN po menopauzie, a w konsekwencji zmniejszenie częstości występowania złamań w ciągu ostatnich 10 lat.

Ponieważ niedobór estrogenu powoduje miejscową nierównowagę w jednostkach remodelujących, zmiany metaboliczne, które zwiększają tempo przebudowy kości, przyczyniają się do przyspieszenia utraty tkanki kostnej w przyszłości.

Biorąc pod uwagę, że jednym z głównych mechanizmów patogenetycznych rozwoju osteoporozy pierwotnej jest niedobór estrogenów, jedną z najskuteczniejszych metod zapobiegania i leczenia tej choroby jest hormonalna terapia zastępcza (HRT).

Na początku lat 20. R. Cecil i B. Archer (1926) odkryli, że w ciągu pierwszych 2 lat po menopauzie u 25% kobiet występują objawy zwyrodnieniowego zapalenia stawów. Później ustalono, że jeśli osteoartroza (podobnie jak osteoporoza) występuje u mężczyzn i kobiet z mniej więcej taką samą częstością przed ukończeniem 50. roku życia, to po 50. roku życia częstość występowania osteoartrozy (tzw. menopauzalnego zapalenia stawów) gwałtownie wzrasta u kobiet, ale nie u mężczyzn. Ponadto, zgodnie z najnowszymi danymi, HRT pomaga zmniejszyć częstość występowania koksartrozy i gonartrozy, a długotrwała HRT wpływa na postęp zmian zwyrodnieniowych stawów w większym stopniu niż krótkotrwały cykl HRT. Wszystko powyższe wskazuje, że niedobór estrogenu odgrywa ważną rolę w rozwoju nie tylko osteoporozy, ale także osteoartrozy, HRT ma korzystny wpływ na postęp obu chorób.

Do hormonów, które mają pozytywny wpływ na tkankę kostną należą androgeny, zwłaszcza u kobiet bezpośrednio po menopauzie, gdy następuje gwałtowny (średnio 80%) spadek produkcji sterydów anabolicznych (u mężczyzn w tej samej grupie wiekowej średnio 50%). Zwiększają one masę mineralną kości, działając bezpośrednio na receptory komórek kostnych i stymulują biosyntezę białek w osteoblastach, sprzyjają włączaniu wapnia i fosforu. Gestageny mają podobny wpływ na tkankę kostną. Biorąc pod uwagę, że tkanka kostna ma receptory tylko dla estradiolu, działanie gestagenów na tkankę kostną jest silniejsze niż estrogenów.

Ważną właściwością powyższych hormonów jest ich wpływ na receptory kortykosteroidów w tkance kostnej, który konkuruje z kortykosteroidami egzogennymi (patrz poniżej). Stymulują również syntezę białek w osteoblastach i kostnienie wewnątrzbłonowe.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Wpływ glikokortykosteroidów na tkankę kostną

GCS, obecnie najsilniejsze z dostępnych leków przeciwzapalnych, są stosowane w leczeniu szerokiego zakresu chorób od ponad 40 lat. W przypadku choroby zwyrodnieniowej stawów mówimy przede wszystkim o miejscowym (śródstawowym lub okołostawowym) stosowaniu tych hormonów. Nie należy jednak lekceważyć ogólnoustrojowego działania GCS na organizm, które ujawnia się już przy ich miejscowym stosowaniu, a w niektórych przypadkach jest dość wyraźne.

Szkielet, będący narządem docelowym dla GCS, jest najczęściej dotknięty. Klinicznie, zaburzenie metabolizmu wapnia wywołane przez GCS objawia się osteopenią, OP, aseptyczną martwicą kości, nadczynnością przytarczyc, miopatią, zwapnieniem tkanek i innymi zaburzeniami.

Rozdzielając procesy tworzenia i resorpcji kości, GCS powodują szybką utratę tkanki kostnej, bezpośrednio hamując tworzenie kości i tym samym zmniejszając syntezę głównych składników macierzy, w tym kolagenu i proteoglikanów. Zaburzenia homeostazy wapnia i fosforu należą do najczęstszych konsekwencji terapii GCS. Wywołane przez te ostatnie zaburzenia metabolizmu fosforu i wapnia są związane zarówno z bezpośrednim działaniem leków na tkanki i narządy, jak i z zaburzeniem funkcji hormonów regulujących wapń. Wiodącym ogniwem w tym patologicznym procesie jest zahamowanie wchłaniania wapnia i fosforu w jelicie, związane z zaburzeniem metabolizmu lub fizjologicznego działania witaminy D. Zmniejszenie wchłaniania wapnia w jelicie w wyniku zahamowania syntezy białka wiążącego wapń, odpowiedzialnego za aktywny transport wapnia do ściany jelita, prowadzi do zwiększenia wydalania wapnia z moczem, ujemnego bilansu wapniowego i zwiększenia resorpcji kości.

Wtórny niedobór wapnia przyczynia się do rozwoju nadczynności przytarczyc, która nasila demineralizację szkieletu i prowadzi do zmian w macierzy organicznej CT oraz zwiększonej utraty wapnia i fosforu w moczu. Ponadto GCS zmniejszają wydzielanie hormonów płciowych poprzez hamowanie wydzielania gonadotropiny przysadkowej, a także poprzez bezpośredni negatywny wpływ na produkcję estrogenów i testosteronu.

Według S. Benvenutiego, ML Brandiego (1999) wpływ GCS na procesy różnicowania komórek tkanki kostnej zależy od zastosowanych dawek, rodzaju GCS, czasu trwania stosowania leku (ekspozycji) i swoistości. Wykazano zatem, że po dostawowym podaniu GCS obserwuje się spadek poziomu pirydynoliny i deoksypirydynoliny.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Metabolizm witaminy D

Metabolity witaminy D wiążą się specyficznie z receptorami o wysokim powinowactwie do miejsc receptorowych i pojawiają się w jądrach komórek tkanek docelowych i narządów (kości, jelita, gruczoły dokrewne itp.). Eksperymenty in vivo wykazały, że l,25-(OH) _2D i 25-(OH)D wiążą się z izolowanymi komórkami kostnymi i homogenatami kostnymi. Badania z wykorzystaniem znakowanej radioaktywnie witaminy D wykazały, że ta ostatnia jest zlokalizowana w osteoblastach, osteocytach i chondrocytach. Witamina D indukuje zarówno mineralizację, jak i resorpcję tkanki kostnej, dlatego obecnie jest uważana za systemowy hormon steroidowy w swoim wpływie na kości. Ponadto udowodniono, że witamina D wpływa na syntezę kolagenu i proteoglikanów, co determinuje jej dodatkowy wpływ na proces tworzenia kości. Mechanizm działania witaminy D wiąże się również ze zwiększonym transportem wapnia i fosforu w jelitach, wchłanianiem zwrotnym wapnia w nerkach, dlatego hipowitaminozie D towarzyszy znaczna demineralizacja tkanki kostnej. W biopsjach stwierdza się szerokie warstwy osteoidów z powodu niewystarczającego zwapnienia. Przewlekły niedobór witaminy D prowadzi do osteomalacji, która może komplikować przebieg osteoporozy. Postępująca hipomineralizacja kości pogarsza jej właściwości biomechaniczne i zwiększa ryzyko złamań. Nadmiar witaminy D prowadzi do zwiększonej resorpcji kości. Wiadomo, że zatruciu witaminą D towarzyszy hiperkalcemia, hiperfosfatemia, hiperkalciuria i hiperfosfaturia.

Witamina D działa na resorpcję kości razem z PTH, a doświadczenia na zwierzętach i obserwacje kliniczne wykazały istnienie wzajemnej zależności między nimi: 1,25-(OH) ₂ D ₃ kontroluje wydzielanie i syntezę PTH (bodźcem do zwiększonego wydzielania jest spadek poziomu wapnia we krwi), a PTH jest głównym czynnikiem hormonalnym regulującym syntezę nerkowej Ia-hydroksylazy. Występowanie wtórnej nadczynności przytarczyc w przypadku niedoboru witaminy D można wyjaśnić tą interakcją.

Synteza i metabolizm witaminy D w organizmie podlegają inwolucyjnemu wpływowi następujących czynników:

• Niedobór estrogenu (spowodowany obniżeniem poziomu kalcytoniny, która ma zdolność pośredniego stymulowania powstawania 1,25-(OH), D3 _, a także obniżeniem poziomu aktywności 1-a-hydroksylazy w nerkach).
• Z wiekiem zmniejsza się zdolność skóry do wytwarzania witaminy D (po 70. roku życia - ponad 2-krotnie).
• Zmiany inwolucyjne w nerkach (stwardnienie nerkowe) prowadzą do spadku aktywności układów enzymatycznych biorących udział w metabolizmie witaminy D.
• Z wiekiem zmniejsza się liczba receptorów kalcytriolu w jelitach.

Związany z wiekiem spadek wytwarzania kalcytriolu na zasadzie sprzężenia zwrotnego prowadzi do wzrostu syntezy PTH. Z kolei nadmiar tego ostatniego zwiększa resorpcję kości i prowadzi do jego rozrzedzenia.

Niedobór witaminy D jest zatem jednym z głównych czynników rozwoju niemal wszystkich postaci osteoporozy.

W ostatnich latach pojawiły się dane, że witamina D bierze udział w metabolizmie nie tylko kości, ale także tkanki chrzęstnej. Stymuluje syntezę proteoglikanów przez chondrocyty i moduluje aktywność metaloproteinaz zaangażowanych w niszczenie chrząstki. Na przykład obniżone poziomy 24,25- i 1,25-witaminy D są związane ze zwiększoną aktywnością metaloproteinaz, podczas gdy normalne poziomy zmniejszają aktywność tych enzymów in vitro. Tak więc obniżone poziomy witaminy D mogą zwiększyć produkcję destrukcyjnych enzymów i zmniejszyć syntezę proteoglikanów macierzy, co z kolei prowadzi do utraty tkanki chrzęstnej. Należy również podkreślić, że we wczesnym stadium choroby zwyrodnieniowej stawów, zaburzeniom metabolizmu chrząstki zależnym od witaminy D może towarzyszyć przebudowa i pogrubienie podchrzęstnej tkanki kostnej. Powoduje to zmniejszenie zdolności amortyzującej kości podchrzęstnej i przyspieszenie zmian zwyrodnieniowych w chrząstce.

Ostatnie badania wykazały, że u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych, zmniejszone spożycie witaminy D w diecie i niskie poziomy 25-witaminy D w surowicy są związane z 3-krotnie większym ryzykiem postępu zmian radiograficznych w stawach kolanowych, 3-krotnie większym ryzykiem choroby zwyrodnieniowej stawów i 2-krotnie większym ryzykiem utraty chrząstki (mierzonej zwężeniem szpar stawowych). U starszych kobiet z niskim poziomem 25-witaminy D w surowicy częstość występowania koksartrozy (mierzonej zwężeniem szpar stawowych, ale nie chorobą zwyrodnieniową stawów) jest 3-krotnie większa w porównaniu z kobietami z prawidłowym poziomem witaminy D. Ponadto ostatnio zasugerowano, że utrata kości i zmiany zwyrodnieniowe kręgosłupa to patogenetycznie powiązane procesy, które mają wspólną tendencję do postępu wraz z wiekiem. Uważa się, że niedobór wapnia i witaminy D prowadzi do zwiększonej syntezy PTH, co z kolei powoduje nadmierne odkładanie się wapnia w chrząstce stawowej.

Zalecenia Amerykańskiej Akademii Nauk dotyczące normy odpowiedniego spożycia witaminy D w różnych grupach wiekowych, konieczność zwiększenia dziennego spożycia witaminy D do 400 IU (u mężczyzn) i 600 IU (u kobiet) w grupach wiekowych 51 lat - 70 lat i starszych, mają istotne znaczenie dla profilaktyki nie tylko osteoporozy, ale także choroby zwyrodnieniowej stawów.

Zalecane spożycie witaminy D (Holick MF, 1998)

Wiek	Zalecenia ME z 1997 r. (mcg/dzień)	Maksymalna dawka ME (mcg/dzień)
0-6 miesięcy	200 (5)	1000 (25)
6-12 miesięcy	200 (5)	1000 (25)
1 rok - 18 lat	200 (5)	2000 (50)
19 lat - 50 lat	200 (5)	2000 (50)
51 lat - 70 lat	400 (10)	2000 (50)
> 71 lat	600 (15)	2000 (50)
Ciąża	200 (5)	2000 (50)
Laktacja	200 (5)	2000 (50)

W praktyce klinicznej obecnie stosuje się przede wszystkim syntetyczne pochodne witaminy D - kalcytriol oraz alfakalcydol, który pojawił się na rynku ukraińskim, przy czym ten drugi uważany jest za najbardziej obiecujący lek w tej grupie (jest dobrze tolerowany przez pacjentów, przypadki hiperkalcemii i hiperkalciurii zdarzają się rzadko).

Kalcytriol wiąże się bezpośrednio z jelitowymi receptorami witaminy D, dzięki czemu ma bardziej lokalne działanie, wspomagając wchłanianie wapnia w jelitach i nie wpływa znacząco na syntezę PTH.

W przeciwieństwie do kalcytriolu, alfakalpidol jest początkowo przekształcany w wątrobie do aktywnego metabolitu 1,25(OH) _2D, więc jego wpływ na syntezę PTH i wchłanianie wapnia jest porównywalny, co wskazuje na jego bardziej fizjologiczne działanie. Dzienne dawki leku wynoszą 0,25-0,5 mcg w celu zapobiegania osteoporozie wywołanej GCS i 0,75-1 mcg w przypadkach wiarygodnie ustalonej osteoporozy.

Skutecznym lekiem złożonym jest wapń-D3 Nycomed, który zawiera 500 mg pierwiastkowego wapnia i 200 IU witaminy D w jednej tabletce. Przyjmowanie 1 lub 2 tabletek tego leku (w zależności od nawyków żywieniowych, wieku i poziomu aktywności fizycznej) całkowicie pokrywa zalecane dzienne zapotrzebowanie na te substancje i jest całkowicie bezpieczne nawet przy długotrwałym stosowaniu.

Aspekty immunologiczne w chorobie zwyrodnieniowej stawów

Obecnie nie ulega wątpliwości, że mediatory układu odpornościowego (cytokiny i czynniki wzrostu) odgrywają znaczącą rolę w lokalnej regulacji procesów przebudowy KTK. Uważa się, że zaburzenia w układzie mediatorów immunologicznych odgrywają istotną rolę w patogenezie wtórnej osteoporozy na tle RZS.

Mając podobne właściwości morfologiczne do niektórych linii komórek podścieliska szpiku kostnego, osteoblasty są zdolne do syntezy cytokin (CSF, interleukin). To ostatnie sugeruje udział osteoblastów zarówno w procesie przebudowy tkanki kostnej, jak i w mielopoezie. Ponieważ osteoklasty pochodzą z hematopoetycznych jednostek tworzących kolonie granulocytów i makrofagów (CFU), które są prekursorami monocytów/makrofagów, wczesne stadia hematopoezy i osteoklastogenezy są regulowane w podobny sposób. Cytokiny, które jednocześnie odgrywają wiodącą rolę w regulacji lokalnych i ogólnoustrojowych reakcji zapalnych w różnych chorobach człowieka, biorą udział w rozwoju osteoklastów - IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, FIO, czynniki stymulujące kolonie granulocytów i makrofagów (GM-CSF). Ważne jest również to, że działanie cytokin o właściwościach osteoklastogennych (IL-6 i IL-11) i osteoblastogennych (LIF) jest pośredniczone przez podobne mechanizmy molekularne, a mianowicie modulację glikoproteiny 130 (GP-130), która bierze udział w przekazywaniu sygnału aktywacji pośredniczonej przez cytokiny do komórek docelowych. Warto zauważyć, że estrogeny hamują, podczas gdy 1,25(OH) 2D3 _{i PTH zwiększają ekspresję GP-130 w komórkachszpiku} kostnego. Dlatego zmiany poziomów hormonów (w tym te na tle ostrej reakcji fazy związanej z zapaleniem autoimmunologicznym w RD) mogą wpływać na wrażliwość prekursorów osteoklastów i osteoblastów na działanie cytokin biorących udział w procesie przebudowy tkanki kostnej.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]