Co powoduje kłębuszkowe zapalenie nerek?

Przyczyny kłębuszkowego zapalenia nerek są nadal nieznane. W rozwoju niektórych z nich ustalono rolę infekcji - bakteryjnych, zwłaszcza nefrytogennych szczepów paciorkowców beta-hemolizujących grupy A (epidemie ostrego popaciorkowcowego kłębuszkowego zapalenia nerek są nadal rzeczywistością), wirusowych, w szczególności wirusów zapalenia wątroby typu B i C, zakażenia wirusem HIV; leków (złoto, D-penicylamina); nowotworów i innych czynników pochodzenia egzogennego i endogennego.

Patogeneza kłębuszkowego zapalenia nerek

Bodźce zakaźne i inne wywołują kłębuszkowe zapalenie nerek, wywołując odpowiedź immunologiczną z tworzeniem i odkładaniem przeciwciał i kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych i/lub wzmacniając komórkową reakcję immunologiczną. Po początkowym urazie następuje aktywacja dopełniacza, rekrutacja krążących leukocytów, synteza różnych chemokin, cytokin i czynników wzrostu, wydzielanie enzymów proteolitycznych, aktywacja kaskady krzepnięcia i tworzenie substancji mediatorów lipidowych. Aktywacja komórek rezydujących w nerkach prowadzi do dalszego nasilenia destrukcyjnych zmian i rozwoju składników macierzy zewnątrzkomórkowej (włóknienie). Takie zmiany (przebudowa) macierzy kłębuszkowej i śródmiąższowej są ułatwione przez czynniki hemodynamiczne: układowe i adaptacyjne nadciśnienie wewnątrzkłębuszkowe i hiperfiltrację, nefrotoksyczne działanie białkomoczu, upośledzona apoptoza. W miarę utrzymywania się procesów zapalnych dochodzi do nasilenia kłębuszków nerkowych i włóknienia śródmiąższowego – patofizjologicznych podstaw postępującej niewydolności nerek.

Za pomocą mikroskopii immunofluorescencyjnej w kłębuszkach nerkowych obserwuje się następujące zmiany:

• u 75-80% chorych - ziarniste odkładanie się kompleksów immunologicznych zawierających IgG na błonach podstawnych kłębuszków nerkowych i w mezangium;
• u 5% chorych – ciągłe liniowe odkładanie się IgG wzdłuż ścian naczyń włosowatych;
• U 10-15% chorych nie stwierdza się złogów odpornościowych.

Przeciwciała (anty-GBM) kłębuszkowe zapalenie nerek. Przeciwciała są skierowane przeciwko antygenowi niekolagenowej części błony podstawnej kłębuszków nerkowych (glikoproteina), niektóre z nich reagują również z antygenami błony podstawnej kanalików nerkowych i pęcherzyków płucnych. Najpoważniejsze uszkodzenia strukturalne błony podstawnej kłębuszków nerkowych obserwuje się wraz z rozwojem półksiężyców, masywną białkomoczą i wczesną niewydolnością nerek. Głównym mediatorem uszkodzeń są monocyty, które naciekają do kłębuszków nerkowych i tworzą półksiężyce w jamie torebki Bowmana (torebki kłębuszkowej), wnikając tam za fibryną przez defekty anatomiczne w błonie podstawnej kłębuszków nerkowych.

Immunofluorescencja przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych wykazuje charakterystyczną liniową luminescencję immunoglobulin wzdłuż błony podstawnej kłębuszków nerkowych. Diagnoza kłębuszkowego zapalenia nerek przeciwko GBM opiera się na wykrywaniu immunofluorescencyjnym charakterystycznych złogów przeciwciał IgG (ale czasami IgA lub IgM-AT) wzdłuż błony podstawnej kłębuszków nerkowych. U 2/3 pacjentów złogom immunoglobulin towarzyszą złogi C3 i składniki klasycznej drogi dopełniacza. Krążące przeciwciała przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych wykrywa się za pomocą pośredniej immunofluorescencji lub bardziej czułego radioimmunoanalizy.

Zapalenie nerek wywołane przez kompleksy immunologiczne

Kompleksy immunologiczne (IC) to związki makromolekularne, które powstają w wyniku interakcji antygenu z przeciwciałami, co może mieć miejsce zarówno w krwiobiegu (krążące kompleksy immunologiczne), jak i w tkankach. Krążące kompleksy immunologiczne są usuwane z krwiobiegu głównie przez utrwalone fagocyty mononuklearne w wątrobie.

W kłębuszkach nerkowych, w warunkach fizjologicznych, krążące kompleksy immunologiczne są odkładane w mezangium, gdzie są fagocytowane przez rezydentne fagocyty mezangium lub monocyty-makrofagi pochodzące z krążenia. Jeśli ilość odłożonych krążących kompleksów immunologicznych przekracza pojemność oczyszczającą mezangium, to krążące kompleksy immunologiczne są zatrzymywane w mezangium przez długi czas, ulegają agregacji z tworzeniem dużych nierozpuszczalnych kompleksów immunologicznych, co stwarza warunki do szkodliwej aktywacji całej kaskady dopełniacza.

Złogi kompleksów immunologicznych mogą powstawać w kłębuszkach nerkowych również w inny sposób – lokalnie (in situ) z odkładaniem się najpierw antygenu w kłębuszkach nerkowych, a następnie przeciwciała, które łączy się z antygenem lokalnie, tworząc złogi kompleksów immunologicznych w mezangium i podśródbłonkowo. Przy zwiększonej przepuszczalności ściany naczyń włosowatych cząsteczki antygenów i przeciwciał mogą przekraczać błonę podstawną kłębuszków nerkowych i łączyć się ze sobą w przestrzeni podnabłonkowej.

Ujemny ładunek błony podstawnej kłębuszków nerkowych sprzyja „implantacji” dodatnio naładowanych cząsteczek antygenów (antygenów bakteryjnych, wirusowych, nowotworowych, haptenów medycznych itp.) do ściany naczyń włosowatych, co prowadzi do powstania kompleksów immunologicznych in situ.

W badaniach immunofluorescencyjnych tkanki nerkowej kompleksy immunologiczne wytwarzają charakterystyczną ziarnistą fluorescencję immunoglobulin w mezangium lub wzdłuż błony podstawnej kłębuszka nerkowego.

Rola dopełniacza w uszkodzeniu kłębuszków nerkowych jest związana z jego lokalną aktywacją w kłębuszkach kompleksów immunologicznych lub przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych. W wyniku aktywacji powstają czynniki, które mają aktywność chemotaktyczną dla neutrofili i monocytów, powodując degranulację bazofilów i komórek tucznych, a także „czynnik atakujący błonę”, który bezpośrednio uszkadza struktury błonowe. Powstawanie „czynnika atakującego błonę” jest mechanizmem uszkodzenia błony podstawnej kłębuszków nerkowych w nefropatii błoniastej, związanym z lokalną aktywacją dopełniacza przez podnabłonkowe złogi kompleksów immunologicznych.

Cytokiny i czynniki wzrostu są produkowane zarówno przez naciekające komórki zapalne (limfocyty, monocyty, neutrofile), jak i własne komórki kłębuszków nerkowych i śródmiąższu. Cytokiny działają parakrynowo (na sąsiednie komórki) lub autokrynowo (na komórki je syntetyzujące). Czynniki wzrostu pochodzenia pozanerkowego mogą również powodować reakcje zapalne w kłębuszkach nerkowych. Zidentyfikowano naturalne inhibitory cytokin i czynników wzrostu, w tym formy rozpuszczalne i antagonistów receptorów. Zidentyfikowano cytokiny o działaniu prozapalnym (interleukina-1, TNF-alfa), proliferacyjnym (czynnik wzrostu pochodzący z płytek krwi) i włókniejącym (TGF-b), chociaż podział ten jest nieco sztuczny ze względu na znaczne nakładanie się ich widm działania.

Cytokiny wchodzą w interakcje z innymi mediatorami uszkodzenia nerek. Angiotensyna II (All) in vivo indukuje ekspresję czynnika wzrostu płytek krwi i TGF-b w komórkach mięśni gładkich i mezangialnych, co prowadzi do proliferacji komórek i produkcji macierzy. Efekt ten jest znacząco hamowany przez podawanie inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II.

Typowymi objawami kłębuszkowej odpowiedzi zapalnej na uszkodzenia immunologiczne są proliferacja (hiperkomórkowość) i ekspansja macierzy mezangialnej. Hiperkomórkowość jest wspólną cechą wielu postaci zapalenia kłębuszkowego, konsekwencją naciekania kłębuszkowego przez krążące mononuklearne i neutrofilowe leukocyty, które są przyczyną uszkodzeń, oraz zwiększonej proliferacji własnych komórek mezangialnych, nabłonkowych i śródbłonkowych kłębuszków nerkowych. Odkryto, że wiele czynników wzrostu stymuluje poszczególne populacje komórek kłębuszkowych i cewkowych do syntezy składników macierzy zewnątrzkomórkowej, co prowadzi do jej akumulacji.

Gromadzenie się macierzy kłębuszkowej jest objawem długotrwałego stanu zapalnego, często któremu towarzyszy stwardnienie i obliteracja kłębuszków oraz włóknienie śródmiąższowe. To z kolei jest najbardziej uderzającym znakiem stałego postępu choroby i rozwoju przewlekłej niewydolności nerek.

Patologiczna odpowiedź immunologiczna powodująca uszkodzenie tkanki nerkowej: kłębuszków nerkowych, śródmiąższu i kanalików, w wielu przypadkach z czasem ustaje, a spowodowane przez nią uszkodzenia kończą się naprawą (wyleczeniem) z różnymi wynikami - od całkowitego przywrócenia struktury kłębuszków nerkowych do globalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych - podstawy postępującej niewydolności nerek.

Obecne koncepcje regulacji fibrogenezy sugerują, że różnice między gojeniem z przywróceniem prawidłowej struktury i funkcji a rozwojem włóknienia tkanek są konsekwencją zaburzenia lokalnej równowagi między czynnikami endokrynnymi, parakrynnymi i autokrynnymi, które regulują proliferację i funkcję syntetyczną fibroblastów. Szczególną rolę w tym procesie odgrywają czynniki wzrostu, takie jak TGF-beta, czynnik wzrostu pochodzący z płytek krwi, podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów i angiotensyna II, lepiej znana ze swoich efektów hemodynamicznych.

Resorpcja i wykorzystanie zdeponowanej macierzy mezangialnej i śródmiąższowej następuje pod wpływem wydzielanych enzymów proteolitycznych. Normalne kłębuszki nerkowe zawierają enzymy niszczące macierz, takie jak serynowe proteazy (aktywatory plazminogenu, elastaza) i metaloproteinazy macierzy (śródmiąższowa kolagenaza, żelatynaza, stromlizyna). Każdy z tych enzymów ma naturalne inhibitory, wśród których inhibitor aktywatora plazminogenu typu 1 odgrywa ważną rolę regulacyjną w nerkach. Wzrost wydzielania enzymu fibrynolitycznego lub spadek aktywności inhibitora może promować resorpcję wcześniej zdeponowanych białek macierzy zewnątrzkomórkowej. Tak więc akumulacja macierzy zewnątrzkomórkowej następuje zarówno ze względu na wzrost syntezy szeregu jej składników, jak i spadek ich rozpadu.

Pomysł wiodącej roli zaburzeń regulacji fibrogenezy w postępie chorób nerek w dużej mierze wyjaśnia hipotezę o znaczeniu czynników hemodynamicznych i przerostu kłębuszków nerkowych. Chociaż AN jest lepiej znany jako czynnik wpływający na napięcie naczyń, obecnie stwierdzono, że jest ważnym czynnikiem w proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń i powiązanych komórek mezangialnych kłębuszków nerkowych, indukcji ich syntezy TGF-beta, czynnika wzrostu pochodzącego z płytek krwi i aktywacji TGF-beta z jego utajonej formy.

Rola angiotensyny II jako potencjalnie szkodliwego czynnika wzrostu może częściowo wyjaśniać obserwację, że stosowanie inhibitorów ACE chroniło przed postępem choroby w przypadku braku jakichkolwiek zmian w hemodynamice kłębuszków nerkowych lub wzrostu ciśnienia w naczyniach włosowatych kłębuszków nerkowych, tj. mechanizmów adaptacyjnych do utraty masy nerek, które mogą stymulować produkcję i działać wspólnie z czynnikami sprzyjającymi włóknieniu.

Stałą cechą białkomoczowych form zapalenia nerek jest obecność zarówno zapalenia kłębuszkowego, jak i cewkowo-śródmiąższowego. W ostatnich latach ustalono, że ciężka i długotrwała białkomocz działa na śródmiąższ jako wewnętrzna toksyna, ponieważ wchłanianie zwrotne przefiltrowanych białek aktywuje nabłonek kanalików proksymalnych.

Aktywacja komórek cewkowych w odpowiedzi na przeciążenie białkowe prowadzi do stymulacji genów kodujących substancje zapalne i wazoaktywne - cytokiny prozapalne, MCP-1 i endoteliny. Substancje te, syntetyzowane w dużych ilościach, są wydzielane przez części podstawno-boczne komórek cewkowych i, przyciągając inne komórki zapalne, przyczyniają się do zapalnej reakcji śródmiąższowej, która w większości postaci kłębuszkowego zapalenia nerek często poprzedza rozwój stwardnienia nerek.

TGF-beta jest najważniejszą fibrogeniczną cytokiną, ponieważ wzmacnia syntezę i hamuje degradację macierzy, będąc silnym chemoatraktantem dla monocytów i fibroblastów. Głównym źródłem produkcji TGF-beta w zapaleniu śródmiąższowym są najwyraźniej komórki śródmiąższowe i cewkowe. Czynnik wzrostu pochodzący z płytek krwi ma również działanie fibrogeniczne i, podobnie jak TGF-beta, może przekształcać fibroblasty śródmiąższowe w miofibroblasty. AN jest również wytwarzany przez komórki cewkowe; stymuluje produkcję TGF-beta w komórkach cewek nerkowych i indukuje ekspresję TGF-beta w fibroblastach. Wreszcie innym mediatorem fibrogenicznym jest śródbłonek-1, który oprócz innych komórek rezydentnych jest wyrażany przez komórki cewek proksymalnych i dystalnych. Jest w stanie stymulować proliferację fibroblastów nerkowych i zwiększać w nich syntezę kolagenu.