Co powoduje kłębuszkowe zapalenie nerek?

Przyczyny kłębuszkowego zapalenia nerek są wciąż nieznane. W rozwoju niektórych z nich ustalone rolę infekcje - bakteryjnych, zwłaszcza nefritogennyh odmiany beta-hemolityczne grupy Streptococcus A (epidemii ostrego po paciorkowcowe zapalenie kłębuszków nerkowych, i obecnie stanowią rzeczywistości), wirus, zwłaszcza zapalenia wątroby typu B, zakażenie C HIV; Leki (złota, D-penicylamina); nowotworów i innych czynników pochodzenie egzogenne i endogenne.

Patogeneza kłębuszkowego zapalenia nerek

Choroby zakaźne i inne bodźce indukują zapalenie kłębuszków nerkowych, powodując, odpowiedź immunologiczna z tworzeniem i odkładania przeciwciał i kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych i / lub wzmacniania odpowiedzi odpornościowej za pośrednictwem komórek. Po początkowej aktywacji dopełniacza występującego uszkodzenia, siła przyciągania krążących leukocytów syntezę różnych chemokiny, cytokiny i czynniki wzrostu, enzymy proteolityczne vschelenie aktywacji kaskady krzepnięcia krwi, tworzenie substancji lipidowych mediatorów. Aktywacja miejscowych komórek w nerkach prowadzi do dalszego wzmocnienia destrukcyjnych zmian i rozwoju zewnątrzkomórkowych składników macierzy (zwłóknienia). Taka zmiana (remodeling) kłębuszków nerkowych i śródmiąższowe matryca przyczynić się do czynników hemodynamicznych: układowej i adaptacyjne nadciśnienia vnutriglomerulyarnaya i hiperfiltrację nefrotoksyczności białkomoczu, zaburzeniami apoptozy. Gdy procesy zapalne utrzymują się, wzrasta stwardnienie kłębuszków nerkowych i śródmiąższowe zwłóknienie, patofizjologiczne podstawy postępu niewydolności nerek.

Gdy zaobserwowano mikroskopię immunofluorescencyjną w kłębuszkach nerkowych:

• 75-80% pacjentów - ziarniste odkładanie się kompleksów immunologicznych zawierających IgG, na kłębuszkowej błonie podstawnej i w mesangium;
• u 5% pacjentów - ciągłe liniowe odkładanie IgG wzdłuż ścian naczyń włosowatych;
• u 10-15% pacjentów nie wykryto depozytów immunologicznych.

Przeciwciało (anty-BMC) kłębuszkowe zapalenie nerek. Przeciwciała skierowane na antygen niekolagenowych kłębuszkowej błony podstawnej (część glikoproteiny), z których część reaguje również z antygenami na błonie podstawnej w kanalikach nerkowych i pęcherzyków płucnych. Najcięższe zmiany strukturalne błony podstawnej kłębuszkowej obserwuje się przy rozwoju semilunium, masywnego białkomoczu i wczesnej niewydolności nerek. Uszkodzenie jest głównym mediatorem monocytów, które przenikają kłębuszków Crescent utworzone w zagłębieniu kapsułki Bowmana (kłębuszkowego kapsułki), a następnie poprzez przejście przez nią fibryny anatomicznych defektów kłębuszkowej błony podstawnej.

Immunofluorescencja przeciwciał do błony podstawnej kłębuszków daje charakterystyczną liniową luminescencję immunoglobulin wzdłuż błony podstawnej kłębuszków. Diagnoza anty-BMP-immunofluorescencji zapalenia kłębuszków nerkowych jest na podstawie charakterystycznych wykrywania przeciwciał klasy IgG osadzania (choć czasami IgA lub IgM-AT) wzdłuż kłębuszkowej błony podstawnej. U 2/3 pacjentów depozytom immunoglobulin towarzyszą złogi C3 i składniki klasycznej ścieżki aktywacji dopełniacza. Krążące przeciwciała przeciw podstawowej błonie kłębuszków są wykrywane przez pośrednią immunofluorescencję lub przez bardziej czuły test radioimmunologiczny.

Immunokompleksowe zapalenie nerek

Kompleksy immunologiczne (IR) są związkami wielkocząsteczkowymi, które powstają, gdy antygen oddziałuje z przeciwciałami, które mogą występować zarówno w krwiobiegu (krążące kompleksy immunologiczne), jak i w tkankach. Z krwiobiegu krążące kompleksy immunologiczne są usuwane głównie przez utrwalone jednojądrzaste fagocyty wątroby.

Kłębuszkach, w warunkach fizjologicznych, krążących kompleksów immunologicznych zdeponowane w mezangium, gdzie są one fagocytowane przez zamieszkałych mezangialnych fagocytów lub pochodzące od krążących monocytów-makrofagów. Jeśli liczba krążących kompleksów immunologicznych osadza przekracza zdolność czyszczącą mezangium krążące kompleksy immunologiczne trwale przechowywane w mezangium ulegają agregacji do tworzenia dużych nierozpuszczalnych kompleksów immunologicznych, co stwarza warunki do zniszczenia całego aktywacji kaskady dopełniacza.

Osady mogą tworzyć kompleksy immunologiczne w kłębuszkach nerkowych i odwrotnie - na miejscu (in situ) z osadzeniem w kłębuszkach pierwszy antygen, a następnie przeciwciała, które wiążą się z antygenem tworząc miejscowo złoża kompleksów immunologicznych w mezangium i śródbłonkowej. Przez zwiększenie przepuszczalności naczyń włosowatych antygenów ściennych i cząsteczek przeciwciał może przejść przez błony podstawnej kłębuszków oraz podnabłonkową przestrzeń komunikować się ze sobą.

Ujemny ładunek kłębuszkowej błony podstawnej sprzyja „wszczepianie” w dodatnio naładowany ścianki kapilary cząsteczki antygenowej (bakteryjne, wirusowe, antygeny nowotworowe, hapteny, leki, itd), a następnie przez tworzenie kompleksów immunologicznych in situ.

W badaniach immunofluorescencji tkanki nerkowej kompleksy immunologiczne dają charakterystyczną granulowaną luminescencję immunoglobulin w mesangium lub wzdłuż błony podstawnej kłębuszków.

Rola dopełniacza w uszkodzeniu kłębuszków jest związana z ich miejscową aktywacją w kłębuszkach kompleksów immunologicznych lub przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych. W wyniku aktywacji powstają czynniki, które mają aktywność chemotaktyczną dla neutrofili i monocytów, powodując degranulację bazofilów i komórek tucznych oraz "czynnik atakujący błonę" bezpośrednio uszkadzając struktury błonowe. Edukacja „czynnik atak membrana” - mechanizm uszkodzenia błony podstawnej kłębuszków z błoniastą nefropatii związanej z lokalnym aktywacji dopełniacza podnabłonkowych złogów kompleksów immunologicznych.

Cytokiny i czynniki wzrostu wytwarzane są naciekających komórek zapalnych (limfocyty, monocyty, neutrofile), a jego własne komórki kłębuszków i tkanki śródmiąższowej. Cytokiny działają parakrynnie (w sąsiednich komórkach) lub autokratycznie (w komórce, która je syntetyzuje). Czynniki wzrostu o pochodzeniu pozanerkowym mogą również powodować reakcje zapalne w kłębuszkach. Odkryto naturalne inhibitory cytokin i czynniki wzrostu, które obejmują postaci rozpuszczalne i antagonistów receptorów. Otrzymany z cytokin prozapalnych (interleukina-1, TNF-alfa), proliferacyjna (PDGF) i włóknienia (TGF-b) efekty, ale podział jest sztucznych ze względu na znaczne nakładanie się widm ich działania.

Cytokiny oddziałują z innymi mediatorami uszkodzenia nerek. Angiotensyna II (All) in vivo indukuje ekspresję płytkopochodnego czynnika wzrostu i TGF-b w komórkach mięśni gładkich i mezangialnych, prowadząc do proliferacji komórek i wytwarzania macierzy. Efekt ten jest znacznie osłabiony przez podawanie inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II.

Typowymi objawami reakcji zapalnej kłębuszków na uszkodzenia immunologiczne są proliferacja (nadkomórkowość) i ekspansja macierzy mezangialnej. Hypercellularity - wspólną cechą wielu form kłębuszkowego zapalenia konsekwencję infiltracji kłębuszków leukocytów jednojądrzastych i neutrofile, które są przyczyną uszkodzenia i zwiększenie proliferacji własny mezangium, nabłonkowe i śródbłonkowe komórki kłębuszków. Stwierdzono, że wiele czynników wzrostu stymuluje poszczególne populacje komórek kłębuszkowych i cylindrycznych do syntezy składników macierzy pozakomórkowej, co prowadzi do jej akumulacji.

Nagromadzenie macierzy kłębuszkowej jest przejawem długotrwałego stanu zapalnego, któremu często towarzyszy stwardnienie i obliteracja kłębuszków i zwłóknienia śródmiąższowego. To z kolei jest najjaśniejszą oznaką stałego postępu choroby i rozwoju przewlekłej niewydolności nerek.

Patologiczna odpowiedź immunologiczna, która powoduje uszkodzenie nerek: kłębuszków, śródmiąższowej i kanaliki - w wielu przypadkach w końcu zatrzymuje się, a to spowodowało uszkodzenie końcu przez naprawę (uzdrowienia) o różnych efektach - od pełnego przywrócenia struktury kłębuszków do globalnej kłębuszków nerkowych - w oparciu o postępującej niewydolności nerek.

Współczesne poglądy na temat regulacji fibrogenezy wskazują, że różnice pomiędzy uzdrawiania przywrócenia normalnej struktury i funkcji i rozwoju zaburzenia zwłóknienia tkanki są wynikiem miejscowej równowagi pomiędzy endokrynologiczne, para- i czynniki autokrynnych, które regulują proliferację i funkcję syntetyczną fibroblastów. Szczególną rolę w tym procesie odgrywają takie czynniki wzrostu jak TGF-beta, PDGF, zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów i angiotensyny II, lepiej znany ze swoich efektów hemodynamicznych.

Resorpcja i wykorzystanie zdeponowanej mezangialnej i śródmiąższowej matrycy występują pod działaniem uwolnionych enzymów proteolitycznych. W normalnych kłębuszków są enzymy rozkładające matrycę, takie jak proteazy serynowe (aktywator plazminogenu, elastazy) i metaloproteinaz macierzy (śródmiąższowe kolagenazy, żelatynazy, stromolizin). Każdy z tych enzymów naturalnych inhibitorów, spośród których istotną rolę regulacyjną w nerkach odgrywa Type inhibitor aktywatora plazminogenu 1. Bardziej fibrynolityczne enzym wydzielniczy lub zmniejszenia aktywności inhibitora resorpcji może sprzyjać odkładaniu wcześniej pozakomórkowych białek matrycowych. Zatem gromadzenie się macierzy pozakomórkowej jest spowodowane zarówno poprawą syntezy pewnej liczby jej składników, jak i redukcją ich cięcia.

Prezentacja wiodącej roli regulacji naruszeń fibrogenezie w progresji choroby nerek w wielu aspektach wyjaśnia hipotezę o znaczeniu czynników hemodynamicznych i przerostu kłębuszków. Pomimo, że znany jako czynnik wpływający na napięcie naczyniowe, w chwili obecnej wiadomo, że jest to ważny czynnik w proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych, i tym podobnych mezangialnych komórek kłębuszków indukcji syntezy TGF-p, czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego i aktywacja TGF- -beta z jego ukrytej formy.

Rola angiotensyny II, potencjalnie szkodliwego czynnika wzrostu może wyjaśniać częściowo obserwację, że zastosowanie inhibitorów ACE ochrony progresji choroby w przypadku braku zmiany hemodynamiki glomerulyarnoi lub zwiększenie ciśnienia kłębuszkowego kapilar, tj mechanizmy adaptacji do utraty masy nerek mogą stymulować produkcję i działać razem z czynnikami przyczyniającymi się do rozwoju zwłóknienia.

Stałą cechą proteinurycznych postaci zapalenia nerek jest obecność jednocześnie ze stanem zapalnym kłębuszków i kanalików. W ostatnich latach ustalono, że wyraźne i długotrwałe białkomocz działa na śródmiąższ jako wewnętrzna toksyna, ponieważ reabsorpcja filtrowanych białek aktywuje nabłonek proksymalnych kanalików.

Aktywacja komórek kanalików w odpowiedzi na przeciążenie białka prowadzi do stymulacji genów zapalnych i substancji naczyniowoczynnych - cytokin prozapalnych, MCP-1 i endoteliny. Substancje te są syntetyzowane w dużej ilości, wydzielane przez służby bocznopodstawnym rurowych ogniw i przyciąga inne komórki zapalne przyczyniają śródmiąższowe reakcje zapalne, które w większości formami zapalenia kłębuszków nerkowych są często poprzedza stwardnienie nerek rozwoju.

TGF-beta jest najważniejszą cytokiną fibrogenną, ponieważ wzmacnia syntezę i hamuje niszczenie macierzy, będąc silnym chemoatraktantem dla monocytów i fibroblastów. Głównym źródłem wytwarzania TGF-beta w śródmiąższowym zapaleniu są najwyraźniej komórki śródmiąższowe i kanalikowe. Czynnik wzrostu trombocytów ma także działanie fibrogenne i, podobnie jak TGF-beta, może przekształcać śródmiąższowe fibroblasty w miofibroblasty. AN jest także wytwarzany przez komórki rurkowe; stymuluje produkcję TGF-beta w komórkach kanalikowych nerkowych i indukuje ekspresję TGF-beta w fibroblastach. Na koniec, innym mediatorem fibrogennym jest śródbłonek-1, który, oprócz innych rezydujących komórek, ulega ekspresji w komórkach proksymalnych i dystalnych kanalików. Jest w stanie stymulować proliferację fibroblastów nerkowych i wzmacniać w nich syntezę kolagenu.