Co wywołuje chorobę Icenko-Cushinga?

Przyczyny choroby Itsenko-Cushinga nie zostały ustalone. U kobiet choroba Itsenko-Cushinga występuje najczęściej po porodzie. W wywiadzie u pacjentów obu płci występują urazy głowy, wstrząsy mózgu, urazy czaszki, zapalenie mózgu, zapalenie pajęczynówki i inne uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego.

Podłoże patogenetyczne choroby Itsenko-Cushinga to zmiana mechanizmu kontroli wydzielania ACTH. Na skutek spadku aktywności dopaminy, odpowiedzialnej za hamujący wpływ na wydzielanie CRH i ACTH oraz wzrostu napięcia układu serotoninergicznego, zaburzony zostaje mechanizm regulacji układu podwzgórze-przysadka-nadnercza i dobowy rytm wydzielania CRH-ACTH-kortyzolu; przestaje działać zasada „sprzężenia zwrotnego” z jednoczesnym wzrostem poziomu ACTH i kortyzolu; zanika reakcja na stres - wzrost kortyzolu pod wpływem hipoglikemii insulinowej.

W większości przypadków wykrywa się gruczolaki przysadki. Makrogruczolaki występują u 10% pacjentów, podczas gdy u pozostałych występują mikrogruczolaki, których nie wykrywa się za pomocą konwencjonalnej radiografii siodła tureckiego i które można zdiagnozować jedynie za pomocą tomografii komputerowej podczas chirurgicznej diagnostycznej adenomektomii (u niewielkiej liczby pacjentów nie stwierdza się guzów, ale podczas badania histologicznego wykrywa się hiperplazję komórek zasadochłonnych przysadki).

Komórki nowotworowe pochodzące z usuniętych gruczolaków przysadki w chorobie Itsenko-Cushinga dają dodatnią reakcję immunocytochemiczną na ACTH, beta-lipotropinę, beta-endorfinę, alfa-MSH i met-enkefalinę.

Obecnie nie udowodniono jednoznacznie, czy guzy przysadki w chorobie Itsenko-Cushinga są pierwotnym uszkodzeniem przysadki, czy też ich rozwój jest związany z zaburzeniem w nadległych częściach ośrodkowego układu nerwowego. Prawdopodobieństwo ośrodkowego pochodzenia gruczolaków wskazuje zaburzenie rytmu wydzielania nie tylko ACTH i kortyzolu, ale także hormonu somatotropowego i prolaktyny, oporność na egzogenne kortykosteroidy oraz brak III i IV stadium w fazie snu powolnego; przeciwko temu - przywrócenie dobowego wydzielania ACTH i kortyzolu po usunięciu guza przysadki u znacznej liczby pacjentów. Większość gruczolaków wydzielających ACTH jest zlokalizowana w przednim płacie przysadki (60%), reszta - w jej tylnej i środkowej części.

Patogeneza choroby Itsenko-Cushinga opiera się zarówno na zwiększonym wydzielaniu ACTH przez przysadkę mózgową, jak i uwalnianiu kortyzolu, kortykosteronu, aldosteronu i androgenów przez korę nadnerczy. Przewlekła długotrwała kortyzolemia prowadzi do rozwoju zespołu objawów hiperkortycyzmu - choroby Itsenko-Cushinga.

Zaburzenia w relacji podwzgórze-przysadka-nadnercza w przebiegu choroby łączą się ze zmianami w wydzielaniu innych hormonów tropowych przysadki. Wydzielanie hormonu somatotropowego jest znacznie zmniejszone, obniża się poziom gonadotropin i TSH, a wzrasta prolaktyna.

Zanik tkanki mięśniowej i pojawienie się czerwonych pasów na skórze brzucha i ud są związane z zaburzeniem metabolizmu białek. Procesy zanikowe dotyczą mięśni prążkowanych i są szczególnie widoczne w mięśniach kończyn górnych i dolnych. Podczas badania tkanki mięśniowej wykrywa się poważne uszkodzenia mitochondriów.

Zaczerwienienie, marmurkowatość, ścieńczenie i suchość skóry charakterystyczne dla choroby Cushinga są związane zarówno z nadkrwistością, jak i zanikiem skóry spowodowanym zwiększonym katabolizmem i zmniejszoną syntezą kolagenu, co prowadzi do przezierności naczyń włosowatych. Ścieńczenie skóry i szybkie odkładanie się tłuszczu prowadzi do pojawienia się rozstępów (striae). Występują u 77% pacjentów i zwykle pojawiają się wcześniej lub jednocześnie z innymi objawami i są bardzo charakterystyczne dla tej choroby. Ich brak nie wyklucza choroby Cushinga.

Efektem nadmiaru głównego kortykosteroidu, kortyzolu, w organizmie jest to, że wraz z zaburzeniem układów enzymatycznych przyspieszają się procesy dysymilacji i deaminacji aminokwasów. Rezultatem tych procesów jest wzrost szybkości rozpadu białek i spowolnienie ich syntezy. Zaburzenie metabolizmu białek prowadzi do zwiększenia wydalania azotu z moczem i spadku poziomu albumin.

Charakterystycznym objawem choroby jest osłabienie mięśni, co tłumaczy się zmianami dystroficznymi w mięśniach i hipokaliemią. Alkaloza hipokaliemiczna jest związana z wpływem glikokortykoidów na metabolizm elektrolitów. Hormony promują zatrzymywanie sodu w organizmie, co prowadzi do wydalania soli potasowych. Zawartość potasu w osoczu, erytrocytach, tkance mięśniowej i mięśniu sercowym jest znacznie zmniejszona.

Patogeneza nadciśnienia tętniczego w chorobie Itsenko-Cushinga jest złożona i słabo poznana. Niewątpliwą rolę odgrywają zaburzenia centralnych mechanizmów regulacji napięcia naczyń. Ważna jest również nadmierna sekrecja glikokortykoidów o wyraźnej aktywności mineralokortykoidowej, w szczególności kortykosteronu i aldosteronu. Dysfunkcja układu renina-angiotensyna prowadzi do rozwoju przewlekłego nadciśnienia. Długotrwała nadprodukcja kortyzolu prowadzi do wzrostu zawartości reniny, która uczestniczy w tworzeniu angiotensyny I i powoduje wzrost ciśnienia tętniczego. Utrata potasu przez komórki mięśniowe powoduje zmiany reaktywności naczyń i wzrost napięcia naczyń. Pewną rolę w patogenezie nadciśnienia odgrywa również potencjalizacja działania katecholamin i amin biogennych, w szczególności serotoniny, przez glikokortykoidy.

W patogenezie osteoporozy w chorobie Itsenko-Cushinga duże znaczenie ma kataboliczne działanie glikokortykoidów na tkankę kostną. Masa samej tkanki kostnej, jak również zawartość w niej materii organicznej i jej składników (kolagenu i mukopolisacharydów) maleje, spada aktywność fosfatazy alkalicznej. Ze względu na zachowanie masy i zaburzenie struktury macierzy białkowej, zdolność tkanki kostnej do wiązania wapnia maleje. Istotną rolę w rozwoju osteoporozy odgrywa zmniejszenie wchłaniania wapnia w przewodzie pokarmowym, co wiąże się z zahamowaniem procesów hydroksylacji kalcyferolu. Niszczenie składników białkowych kości i wtórna demineralizacja prowadzą do osteoporozy. Wydalanie dużych ilości wapnia przez nerki powoduje nefrokalcynozę, powstawanie kamieni nerkowych, wtórne odmiedniczkowe zapalenie nerek i niewydolność nerek. Zaburzenia metabolizmu węglowodanów w chorobie Itsenko-Cushinga są związane ze wzrostem funkcji komórek alfa, beta i 6 trzustki. W patogenezie cukrzycy steroidowej duże znaczenie ma względny niedobór insuliny, insulinooporność i wzrost poziomu hormonów przeciwwyspowych.

Anatomia patologiczna choroby Itsenko-Cushinga

W chorobie Itsenko-Cushinga uszkodzenie często lokalizuje się w jądrach przykomorowych i nadoczodołowych podwzgórza i prowadzi do rozlanej lub ogniskowej hiperplazji kortykotropów i/lub ich hiperfunkcji, o czym świadczy przerost komórek i ich organelli. W ponad 50% przypadków prowadzi to do powstawania mikrogruczolaków z komórek produkujących ACTH o półautonomicznym charakterze funkcjonowania. Niektóre z nich to pierwotne gruczolaki przysadki. U 5-15% pacjentów gruczolaki są bazofilowo-komórkowe i stanowią małe samotne guzy przedniego płata ze specyficznymi granulkami neurosekrecyjnymi o średnicy 250-700 nm, zlokalizowanymi wzdłuż błony komórkowej i wiązkami mikrofilamentów wokół jądra. Większość gruczolaków jest mieszanokomórkowa (z bazofilów i chromofobów), rzadziej - chromofobowo-komórkowe. Chromofoby guza są oczywiście odmianą bazofili pośredniego płata przysadki mózgowej, specjalizującą się w wytwarzaniu ACTH. Niektóre kortykotropinomy są guzami pośredniego płata. Często występują mnogo i zawierają tkankę nerwową. W tkance przedniego płata otaczającej guz obserwuje się hialinizację bazofili, charakterystyczną dla nadmiaru kortykosteroidów dowolnego pochodzenia. Niektóre komórki tkanki paradenomatowej mają zmiany zwyrodnieniowe, a podścielisko jest często zwłóknieniowe. Możliwe są złośliwe odmiany kortykotropinomy o agresywnym wzroście.

Nadprodukcja ACTH powoduje wzrost masy tkanki nadnerczy i wzrost czynnościowej komórek na skutek zwiększenia ich liczby (hiperplazja) i hipertrofii. Zjawiska te są najbardziej widoczne w zespole ektopowego ACTH. U dzieci przeważają objawy wzmożonej czynnościowej komórek nadnerczy, u osób powyżej 30 roku życia - hiperplazja i przerost narządu. Nadnercza usunięte w II etapie leczenia operacyjnego są zawsze większe od tych usuniętych w I etapie. Masa nadnercza nie zależy od wieku pacjentów ani od masy poprzednio usuniętego. Mikroskopowo charakteryzują się pogrubieniem strefy wiązkowej i w mniejszym stopniu strefy siateczkowej. Zmiany w strefie kłębuszkowej są zróżnicowane: od zanikowych do ogniskowo-hiperplastycznych. U 30% pacjentów hiperplazja ma charakter rozlany-guzkowy. Guzki powstają głównie w strefie wiązkowej, często przerastając torebkę nadnercza i tworząc na powierzchni grzybkowate wyrostki. Ich aktywność funkcjonalna jest porównywalna z aktywnością całej kory. U osób powyżej 40 roku życia powstają guzki struktur pseudotubularnych o niskiej aktywności funkcjonalnej, których komórki są przepełnione lipidami. Rozlana-guzkowa hiperplazja u 1/3 chorych rozwija się również w dodatkowej tkance nadnerczy.

W pokwitaniowo-młodzieńczej, często rodzinnej postaci choroby Itsenko-Cushinga z pigmentowaną dysplazją wieloguzkową kory nadnerczy, te ostatnie są normalnej wielkości i masy. Łatwo je zweryfikować obecnością licznych guzkowych inkluzji o ciemnobrązowym zabarwieniu na powierzchni przekroju; mikroskopowo charakteryzują się obecnością licznych formacji guzkowych otoczonych zanikłą korą i utworzonych przez duże komórki z przerośniętymi, często polimorficznymi jądrami, cytoplazma jest oksyfilowa, zawiera brązowy pigment. Te ostatnie mają niezwykle wysoką aktywność funkcjonalną. Podścielisko guzków jest naciekane przez elementy limfoidalne i komórki tłuszczowe.

Zaburzenia miesiączkowania i rozrodu w chorobie Itsenko-Cushinga są spowodowane wczesnymi, ale odwracalnymi zmianami zanikowymi w endometrium ze ścieńczeniem warstwy funkcjonalnej, zmniejszeniem liczby gruczołów i torbielowatym zwyrodnieniem pozostałych. Zmiany w jajnikach pojawiają się później. Są one redukowane do zmian zanikowych z powodu obumarcia aparatu pęcherzykowego, zaburzeń dojrzewania pozostałych pęcherzyków, zaniku tkanki śródmiąższowej, zaniku komórek wnęki i redukcji elementów sieci jajnikowej.

Zmiany zanikowe z obniżeniem aktywności funkcjonalnej rozwijają się także w innych gruczołach dokrewnych: jądrach, przytarczycach i innych.