Depresja - leki (leki przeciwdepresyjne)

Farmakologiczne leczenie depresji

Skuteczność leków przeciwdepresyjnych w leczeniu ciężkiej depresji została udowodniona w licznych badaniach kontrolowanych placebo, w których łącznie uczestniczyły dziesiątki tysięcy pacjentów. Średnio leki przeciwdepresyjne są skuteczne u 55-65% pacjentów. W ciągu ostatniej dekady arsenał leków stosowanych w leczeniu depresji znacznie się rozszerzył. Poczyniono znaczne postępy w opracowywaniu nowych leków, które są bezpieczniejsze i lepiej tolerowane.

Przeczytaj także: 8 rzeczy, które musisz wiedzieć o lekach przeciwdepresyjnych

Na początku XX wieku głównym sposobem leczenia ciężkiej depresji była terapia „wstrząsowa”, która polegała na podawaniu insuliny, która powodowała hipoglikemię, lub surowicy końskiej. W latach 30. XX wieku wprowadzono terapię elektrowstrząsową, co było dużym postępem w tej dziedzinie. ECT jest nadal uważane za bardzo skuteczne i bezpieczne leczenie ciężkiej depresji. Wraz z innymi metodami, metoda ta jest stosowana w przypadku ciężkiej depresji, depresji z objawami psychotycznymi, mieszanych epizodów choroby afektywnej dwubiegunowej oraz gdy istnieje bezpośrednie zagrożenie życia z powodu zamiaru samobójczego lub odmowy jedzenia lub picia.

W latach 40. i 50. XX wieku psychostymulanty (np. D-amfetamina i metylofenidat) były stosowane jako leki przeciwdepresyjne, ale ich stosowanie było ograniczone przez działania niepożądane. Psychostymulanty są nadal stosowane jako leki wspomagające (w celu wzmocnienia działania leków przeciwdepresyjnych), a czasami jako monoterapia u pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych somatycznie, chociaż ich skuteczność nie została udowodniona w kontrolowanych badaniach. Przełom w farmakoterapii ciężkiej depresji nastąpił w połowie lat 50. XX wieku, kiedy przypadkowo odkryto, że iproniazyd, inhibitor monoaminooksydazy (IMAO) stosowany w leczeniu gruźlicy, ma właściwości poprawiające nastrój. Podobne właściwości stwierdzono w imipraminie, która została opracowana jako alternatywa dla neuroleptyku chloropromazyny. Jednak okazało się, że lek nie ma właściwości przeciwpsychotycznych, ale może być stosowany jako lek przeciwdepresyjny. Imipramina została wprowadzona do Stanów Zjednoczonych w celu leczenia depresji w 1988 roku. W ciągu kilku następnych lat pojawiła się seria nowych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TCA), które miały podobne działanie farmakologiczne i kliniczne. Drugorzędowe aminy TCA (takie jak dezypramina, metabolit imipraminy lub nortryptylina, metabolit amitryptyliny) były bezpieczniejsze niż aminy trzeciorzędowe, ale nadal mogły powodować szereg poważnych skutków ubocznych. Trazodon został wprowadzony do praktyki klinicznej w 1982 roku i był szeroko stosowany do czasu pojawienia się pierwszego selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny, fluoksetyny (Prozac), w 1988 roku. Fluoksetyna była pierwszym SSRI zatwierdzonym przez FDA do leczenia depresji. Jednak pięć lat wcześniej w Szwajcarii wprowadzono inny SSRI, fluwoksaminę (Luvox). SSRI zrewolucjonizowały leczenie ciężkiej depresji, ponieważ powodowały znacznie mniej skutków ubocznych i były wygodniejsze w stosowaniu, nie wymagając tak długiego okresu dawkowania jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD) i inhibitory monoaminooksydazy (IMAO).

Znaczenie SSRI przekroczyło granice medycyny, stając się integralną częścią amerykańskiej kultury i podnosząc pytania dotyczące ich stosowania. Leki te zwiększyły świadomość społeczną, że poważne choroby psychiczne mają biologiczne korzenie, i odstygmatyzowały diagnozę psychiatryczną i potrzebę leczenia przez psychiatrę. Jednocześnie pojawiły się pytania, czy leki przeciwdepresyjne są przepisywane w nadmiarze i czy farmakoterapia nie wypiera innych skutecznych metod leczenia zaburzeń psychicznych.

W 1993 roku, cztery lata po fluoksetynie, sertralina (Zoloft), a następnie paroksetyna (Paxil) zostały zatwierdzone przez FDA do stosowania w leczeniu ciężkiej depresji. Później FDA zatwierdziła stosowanie tych dwóch leków w leczeniu zaburzeń panicznych i zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych (OCD). Fluwoksamina została zatwierdzona do stosowania w Stanach Zjednoczonych tylko w leczeniu OCD, ale jest również stosowana w wielu krajach w leczeniu depresji. Nieco później inny SSRI, citalopram (cipramil), stał się szeroko stosowany.

Ostatnio do praktyki klinicznej wprowadzono tzw. atypowe leki przeciwdepresyjne, które różnią się mechanizmem działania od SSRI. Bupropion (Wellbutrin), monocykliczny aminoketon, pojawił się na rynku farmaceutycznym po raz pierwszy w 1989 roku. Jednak jego mechanizm działania do dziś pozostaje niejasny. Wenlafaksyna (Effexor), podwójny inhibitor wychwytu zwrotnego (zarówno serotoniny, jak i noradrenaliny), ma podobny mechanizm działania do TCA, ale w przeciwieństwie do nich jest pozbawiona szeregu poważnych skutków ubocznych, w tym toksycznego wpływu na serce. Nefazodon (Serzone), lek farmakologicznie pokrewny trazodonowi, jest słabym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny oraz silnym antagonistą receptora 5-HT 2. Najnowszym zatwierdzonym lekiem przeciwdepresyjnym jest mirtazapina (Re-meron), antagonista receptorów 5-HT2 i 5-HT3 oraz agonista receptora alfa 2 adrenergicznego. W wielu krajach (oprócz USA) stosuje się odwracalne inhibitory monoaminooksydazy, takie jak moklobemid, które, w przeciwieństwie do tradycyjnych, nieodwracalnych inhibitorów MAO, nie wymagają ograniczeń dietetycznych.

Wybór leku przeciwdepresyjnego

U nieco ponad połowy pacjentów po pierwszym epizodzie dużej depresji następuje nawrót choroby, jednak w momencie wystąpienia depresji nie sposób przewidzieć jej dalszego przebiegu.

Wybierając lek, który można przepisywać przez wiele lat, należy wziąć pod uwagę jego skuteczność, skutki uboczne, możliwe interakcje z innymi lekami, koszt leku i mechanizm działania. Celem leczenia jest przywrócenie stanu całkowitej eutymii, a nie tylko złagodzenie objawów, co można uznać jedynie za częściowy efekt terapeutyczny. Efekt monoterapii pierwszym wybranym lekiem może być niewystarczający do osiągnięcia celu w dłuższej perspektywie, ale przed przejściem do terapii skojarzonej należy podjąć próbę znalezienia leku, który miałby pożądany efekt jako monoterapia.

Potencjalne skutki uboczne leków przeciwdepresyjnych są stałym źródłem obaw zarówno dla pacjenta, jak i lekarza. Wiele z nich można przewidzieć, znając interakcje leku z różnymi typami receptorów.

Jednak czasami skutki uboczne mają pozytywny wpływ. Na przykład u pacjenta z ciężką depresją i współistniejącym zespołem jelita drażliwego zdolność leku przeciwdepresyjnego do blokowania receptorów M-cholinergicznych będzie miała korzystny wpływ, ale u starszego pacjenta z demencją działanie antycholinergiczne leku pogorszy upośledzenie funkcji poznawczych. Niedociśnienie ortostatyczne jest bardziej niebezpieczne dla starszych kobiet z osteoporozą (ponieważ mogą złamać biodro, jeśli upadną) niż dla młodszych pacjentów. Jednym z głównych problemów związanych z długotrwałym stosowaniem TLPD jest możliwość zwiększenia masy ciała, która może być znacząca. Pacjenci mający trudności z zasypianiem często ulegają pokusie stosowania leku przeciwdepresyjnego o silnym działaniu uspokajającym, ale należy pamiętać, że jest to tylko jeden z przejawów depresji, a zatem należy leczyć całą chorobę, a nie jej poszczególne objawy. Tak więc u pacjenta cierpiącego na bezsenność takie leczenie może początkowo pomóc, ale później, wraz ze słabnięciem depresji, pojawią się problemy związane z trudnościami z porannym wybudzaniem się.

Interakcje leków są możliwe między lekami przeciwdepresyjnymi i lekami z innych grup. Zwykle następuje to poprzez hamowanie enzymów cytochromu P450, które przeprowadzają degradację metaboliczną innych leków, i poprzez wypieranie innego leku z jego wiązania z białkiem. Interakcje leków są omówione bardziej szczegółowo poniżej.

Koszt leczenia jest istotny nie tylko dla pacjentów, ale także dla lekarzy i systemu opieki zdrowotnej. Generyczne TCA są znacznie tańsze (w przeliczeniu na tabletkę) niż leki przeciwdepresyjne nowej generacji. Należy jednak wziąć pod uwagę, że koszt leku stanowi zaledwie 4-6% kosztu leczenia ambulatoryjnego, a stosowanie nowocześniejszych leków, które są bezpieczniejsze i zapewniają większą zgodność pacjenta z leczeniem (compliance), ostatecznie prowadzi do niższych kosztów leczenia.

Istnieje kilka etapów leczenia ciężkiej depresji. Według Kupfera (1991) wyróżnia się ostre, ciągłe i podtrzymujące stadia leczenia. Ostra faza to początek leczenia w objawowej fazie choroby. Obejmuje ona diagnozę, przepisanie leków i miareczkowanie ich dawek. Czas trwania tej fazy jest zwykle mierzony w tygodniach. Gdy tylko zostanie osiągnięta znacząca poprawa lub remisja, rozpoczyna się faza ciągła, która trwa od 4 do 9 miesięcy. Epizod depresji, który rozwija się na tym etapie, jest uważany za nawrót i jest zwykle oceniany jako kontynuacja tego samego epizodu, w przypadku którego leczenie zostało rozpoczęte w fazie ostrej. Pod koniec tej fazy pacjent znajduje się w stanie remisji po tym zakończonym epizodzie depresyjnym. Terapia podtrzymująca jest stosowana u pacjentów, którzy wymagają kontynuacji leczenia. Jej czas trwania nie jest ograniczony, celem jest zapobieganie rozwojowi nowego epizodu. Terapia podtrzymująca jest wskazana w przypadku nawracającej ciężkiej depresji, szczególnie w przypadkach, gdy pacjent przeszedł już trzy lub więcej epizodów depresyjnych o dowolnym nasileniu lub co najmniej dwa ciężkie epizody. Jeżeli w trakcie terapii podtrzymującej objawy ulegną pogorszeniu, należy mówić o nowym epizodzie depresji, a nie o nawrocie starej.

Nomenklatura leków przeciwdepresyjnych. Grupy leków przeciwdepresyjnych są nazywane zgodnie z ich mechanizmem działania (np. inhibitory MAO lub SSRI) lub strukturą chemiczną (np. TCA lub heterocykliczne leki przeciwdepresyjne). Działanie większości leków przeciwdepresyjnych jest związane z wpływem na układy noradrenergiczny, serotoninergiczny lub dopaminergiczny. Leki przeciwdepresyjne różnią się intensywnością hamowania wychwytu zwrotnego różnych monoamin.

Stosunek efektów leków przeciwdepresyjnych na wychwyt zwrotny serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA), wyrażony w formie logarytmicznej (według danych uzyskanych in vitro). Im dłuższy pasek, tym bardziej selektywnie lek wpływa na wychwyt zwrotny serotoniny; im krótszy pasek, tym bardziej selektywnie lek wpływa na wychwyt zwrotny noradrenaliny.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

W ciągu ostatnich trzydziestu lat skuteczność trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych została wielokrotnie potwierdzona w badaniach kontrolowanych placebo. Przed pojawieniem się nowszej generacji leków przeciwdepresyjnych trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne były lekami pierwszego wyboru, a leki takie jak imipramina lub amitryptylina są nadal uważane za „złoty standard” leczenia w wielu badaniach. Przyjmuje się, że głównym mechanizmem działania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych jest hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny przez zakończenia presynaptyczne w mózgu, chociaż leki z tej grupy hamują również wychwyt zwrotny serotoniny. Wyjątkiem jest klomipramina (Anafranil), która jest silniejszym i selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny niż inne trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Klomipramina jest stosowana w USA głównie w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, ale w krajach europejskich jest również stosowana od wielu lat jako lek przeciwdepresyjny. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, które są aminami drugorzędowymi, hamują wychwyt zwrotny noradrenaliny bardziej selektywnie niż ich trzeciorzędowe prekursory. Sugeruje się, że hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny jest przyczyną aktywacji behawioralnej i nadciśnienia tętniczego u niektórych pacjentów przyjmujących trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są jedyną klasą leków przeciwdepresyjnych, które wykazują związek między stężeniem leku w surowicy a działaniem przeciwdepresyjnym. Terapeutyczne stężenie imipraminy w osoczu jest większe niż 200 ng/ml (w tym imipramina i dezypramina). Natomiast nortriptylina ma okno terapeutyczne 50–150 ng/ml; powyżej lub poniżej tych poziomów jej działanie przeciwdepresyjne jest zmniejszone.

Działania niepożądane trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych mogą ograniczać ich stosowanie u niektórych pacjentów. Niektóre z nich można złagodzić, rozpoczynając leczenie od małej dawki i stopniowo ją zwiększając. Działanie uspokajające zwykle ustępuje po długotrwałym stosowaniu, podczas gdy niedociśnienie ortostatyczne zwykle nie ustępuje z czasem. Należy unikać nagłego odstawienia TCA ze względu na ryzyko efektu odbicia spowodowanego zaprzestaniem działania antycholinergicznego, co objawia się bezsennością i biegunką. Poważniejszym problemem jest to, że w porównaniu z wieloma lekami przeciwdepresyjnymi nowszej generacji, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mają niski indeks terapeutyczny i niekorzystne skutki dla serca. Przedawkowanie pojedynczej 7- do 10-dniowej dawki leku może być śmiertelne. Kardiotoksyczność w przypadku przedawkowania jest spowodowana blokadą szybkich kanałów sodowych, co jest typowe dla leków przeciwarytmicznych typu 1a.

Leczenie zwykle rozpoczyna się od 25-50 mg/dobę amitryptyliny, dezypraminy lub imipraminy lub 10-25 mg/dobę nortryptyliny. W przypadku współistniejącego zaburzenia panicznego należy stosować dolną granicę wskazanego zakresu dawkowania, ponieważ tacy pacjenci są bardzo wrażliwi na działania niepożądane. Dawkę stopniowo zwiększa się w ciągu 7-14 dni do niższej dawki terapeutycznej. Po 2-3 tygodniach możliwe jest dalsze zwiększenie dawki. U dzieci i osób powyżej 40. roku życia należy wykonać EKG przed przepisaniem trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Jednak wielu lekarzy wykonuje EKG u wszystkich pacjentów, u których rozważa się trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne.

Zgromadzono znaczną ilość informacji na temat podejść do dawkowania TLPD w terapii podtrzymującej i ich skuteczności w nawracającej depresji. W przeciwieństwie do praktyki stosowania stosunkowo wysokich dawek w ostrej fazie leczenia i niższych dawek w fazie podtrzymującej, badania z TLPD pokazują, że dawka, która okazała się skuteczna w ostrej fazie, powinna być następnie utrzymywana w terapii ciągłej i podtrzymującej. Wykazano, że długoterminowa terapia TLPD jest skuteczna w nawracającej depresji. W jednym badaniu wybrano pacjentów ze średnią liczbą epizodów dużej depresji wynoszącą 4,2, przy czym dwa epizody wystąpiły w ciągu ostatnich 4 lat. Wszystkim pacjentom przepisano terapeutyczne dawki imipraminy. Pacjentów z dobrą odpowiedzią na leczenie przydzielono losowo. Osiemdziesiąt procent pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie imipraminy w początkowej dawce terapeutycznej po randomizacji, nie miało nawrotów przez 3 lata. W tej samej grupie, w której pacjenci przyjmowali placebo po randomizacji, u 90% z nich wystąpiły nawroty lub nowe epizody depresyjne.

Chociaż amoksapina i maprotylina są czteropierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, pod wieloma względami przypominają TLPD. Maprotylina jest inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny. Amoksapina jest metabolizowana do neuroleptyku loksapiny, więc może jednocześnie wpływać na zaburzenia afektywne i psychotyczne. Ponieważ jednak jest to swego rodzaju połączenie leku przeciwdepresyjnego i leku przeciwpsychotycznego o ustalonym stosunku ich aktywności, zwykle nie jest lekiem pierwszego wyboru, ponieważ nie można indywidualnie dostosować dawki metabolitu o działaniu przeciwpsychotycznym. Ponadto przy długotrwałym leczeniu amoksapiną istnieje ryzyko wystąpienia późnej dyskinezy.

Klomipramina jest trójpierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym o unikalnym działaniu farmakologicznym. W przeciwieństwie do innych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych klomipramina jest bardziej selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (około 5 razy silniejszym niż noradrenalina). Wielu uważa ją za „mieszany inhibitor wychwytu zwrotnego”, który ma pewne zalety w leczeniu najcięższych przypadków depresji. Jednak nie wszyscy podzielają ten pogląd. Grupa Badawcza ds. Leków Przeciwdepresyjnych na Uniwersytecie Duńskim porównała skuteczność klomipraminy ze skutecznością paroksetyny lub citalopramu w dwóch różnych badaniach. Zgodnie z wynikami tych badań klomipramina, mieszany inhibitor wychwytu zwrotnego, była lepsza od obu SSRI. W innym badaniu, w którym porównywano skuteczność imipraminy i paroksetyny, nie stwierdzono istotnych różnic, chociaż średnia dawka imipraminy (150 mg/dzień) mogła być zbyt niska. Porównanie skuteczności fluoksetyny i imipraminy w szpitalu nie wykazało żadnych różnic.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mają pewne zalety w porównaniu z lekami przeciwdepresyjnymi nowszej generacji, w tym dobrze udowodnioną skuteczność, ponad 35 lat stosowania, niższy koszt za tabletkę i możliwość przyjmowania leku raz dziennie. Są jednak znacznie gorsze ze względu na skutki uboczne i stosunkowo niskie bezpieczeństwo. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne nadal odgrywają ważną rolę w leczeniu ciężkiej depresji, chociaż nie są już lekami pierwszego rzutu.

Inhibitory monoaminooksydazy

W Stanach Zjednoczonych obecnie stosuje się głównie nieodwracalne nieselektywne inhibitory MAO, blokujące zarówno MAO-A, jak i MAO-B. W innych krajach stosuje się odwracalne i bardziej selektywne leki, takie jak moklobemid. Ponieważ leki te działają selektywnie tylko na jedną izoformę enzymu, ich stosowanie nie wymaga ograniczeń dietetycznych, które były konieczne przy stosowaniu wcześniejszych leków z tej grupy. Inhibitory MAO są obecnie reprezentowane na amerykańskim rynku farmaceutycznym przez trzy leki: fenelzynę (Nardil), tranylcyprominę (Parnate) i izokarboksazyd (Marplan). Wszystkie z nich hamują MAO-A, który metabolizuje noradrenalinę, serotoninę i adrenalinę, oraz MAO-B, który metabolizuje fenyloetyloaminę, fenyloetanoloaminę, tyraminę i benzyloaminę. Dopamina jest substratem dla obu izoform enzymu, ale w OUN jest metabolizowana głównie przez MAO-B.

Efekt terapeutyczny inhibitorów MAO jest proporcjonalny do ich zdolności do hamowania aktywności MAO płytek krwi. Dawka terapeutyczna fenelzyny wynosi zwykle 45-90 mg/dobę, tranylcyprominy - 10-30 mg/dobę, izokarboksazydu - 30-50 mg/dobę. Leczenie fenelzyną często rozpoczyna się od dawki 15 mg/dobę przez 2-4 dni, następnie zwiększa się ją do 30 mg/dobę, a następnie dodaje się 15 mg co tydzień. Leczenie tranylcyprominą zwykle rozpoczyna się od dawki 10 mg/dobę przez 2-4 dni, następnie zwiększa się ją do 20 mg/dobę, a po 7 dniach dawkę można dalej zwiększać. Początkowa dawka izokarboksazydu wynosi zwykle 10 mg/dobę, a następnie zwiększa się ją do 30-50 mg/dobę.

Efekty uboczne inhibitorów MAO obejmują niedociśnienie ortostatyczne, senność, bezsenność, obrzęki, tachykardię, kołatanie serca, dysfunkcję seksualną i przyrost masy ciała. Przyrost masy ciała i obrzęki są bardziej widoczne w przypadku fenelzyny, inhibitora MAO z grupy hydrazyn, niż w przypadku tranylcyprominy. Aby skorygować niedociśnienie ortostatyczne, zaleca się zwiększenie spożycia wody i soli, noszenie elastycznych pończoch i przepisanie fludrohydrokortyzonu (florinef) lub małych dawek kofeiny.

Ze względu na potencjalne niekorzystne interakcje z produktami zawierającymi tyraminę i niektórymi lekami na przeziębienie, inhibitory MAO nie są lekami pierwszego wyboru w leczeniu depresji. Podczas przyjmowania inhibitorów MAO należy unikać produktów bogatych w tyraminę. Dlatego produkty, które są leżakowane i fermentowane przez długi czas (np. wiele serów, wędzone potrawy, pikle, drożdże oraz wiele win i piw), większość leków na przeziębienie, dekstrometorfan, meperydyna i adrenalina, często stosowane z miejscowymi środkami znieczulającymi, są przeciwwskazane. Niektórzy pacjenci mogą przerwać dietę bez poważnych konsekwencji, ale należy im przypomnieć, że zawartość tyraminy nawet w jednym kawałku sera może się znacznie różnić, a możliwe konsekwencje obejmują zwiększone ryzyko udaru i zawału mięśnia sercowego. Wielu lekarzy przepisuje pacjentom nifedypinę (10 mg) lub chloropromazynę (100 mg) z wyprzedzeniem, które pacjent powinien przyjąć, gdy wystąpi silny ból głowy, a następnie natychmiast zwrócić się o pomoc lekarską.

Inhibitory MAO są skutecznymi lekami przeciwdepresyjnymi. Ich skuteczność została udowodniona w przypadku ciężkiej depresji, depresji z nietypowymi objawami, depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej i dwóch zaburzeń lękowych - zaburzenia panicznego i fobii społecznej.

Trazodon. Trazodon jest triazolopirydyną i różni się od innych leków przeciwdepresyjnych właściwościami chemicznymi i mechanizmem działania. W przeciwieństwie do TCA, trazodon praktycznie nie ma właściwości antycholinergicznych ani przeciwarytmicznych, co czyni go atrakcyjnym w leczeniu depresji. Dawki 400-600 mg/dobę są zwykle wymagane w leczeniu depresji, ale podczas przyjmowania tej dawki wielu pacjentów doświadcza ciężkiej hipotonii ortostatycznej i sedacji, co ogranicza stosowanie leku. Leczenie zwykle rozpoczyna się od dawki 50-150 mg/dobę, a następnie zwiększa się ją do 400-600 mg/dobę (dawka dzienna jest podzielona na kilka dawek).

Rzadkim, ale poważnym skutkiem ubocznym jest priapizm, który występuje średnio u 1 na 6000 mężczyzn. Wszelkie objawy zaburzeń erekcji, takie jak erekcja trwająca zbyt długo lub występująca w nieodpowiedniej sytuacji, powinny zostać niezwłocznie zbadane. Obecnie, biorąc pod uwagę jego właściwości uspokajające, trazodon jest często stosowany w połączeniu z SSRI w przypadku uporczywej bezsenności. W tym celu zazwyczaj przepisuje się 25–100 mg trazodonu na 30–60 minut przed snem.

Bupropion. Bupropion jest związkiem z grupy aminoketonów, jest słabym inhibitorem wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny, ale nie wpływa na wychwyt zwrotny serotoniny. Zazwyczaj przyjmuje się go trzy razy dziennie lub dwa razy dziennie, gdy stosuje się ostatnio wprowadzoną formę o powolnym uwalnianiu. W przeciwieństwie do innych leków przeciwdepresyjnych, w szczególności SSRI, bupropion nie wpływa na funkcje seksualne, co jest jego wielką zaletą. Ponadto bupropion nie ma działania antycholinergicznego, a przyrost masy ciała jest bardzo rzadki podczas jego przyjmowania. Istnieją dowody na to, że bupropion rzadziej wywołuje przejście z depresji w manię u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową.

Bupropion został wycofany z rynku farmaceutycznego w USA po kilku przypadkach napadów padaczkowych u pacjentów z bulimią, którzy przyjmowali lek. Przy przyjmowaniu standardowej formy bupropionu w dawce nieprzekraczającej 450 mg/dobę prawdopodobieństwo wystąpienia napadów wynosi 0,33-0,44% (dla porównania: przy przyjmowaniu 100 mg/dobę TLPD wynosi 0,1%, a przy przyjmowaniu 200 mg/dobę TLPD - 0,6-0,9%). Leczenie standardową formą bupropionu rozpoczyna się od dawki 75-100 mg/dobę, następnie zwiększa się ją do 150-450 mg/dobę. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia napadów przy stosowaniu standardowej formy bupropionu, zaleca się przyjmowanie jednorazowo dawki większej niż 150 mg, a odstęp między dawkami powinien wynosić co najmniej 4 godziny. Postać o powolnym uwalnianiu przepisuje się zwykle w dawce 150 mg dwa razy dziennie. Ryzyko wystąpienia drgawek jest niższe w przypadku tej formy, prawdopodobnie ze względu na niższe szczytowe stężenie leku. Bupropion został niedawno zatwierdzony przez FDA do leczenia uzależnienia od nikotyny i jest obecnie sprzedawany pod nazwą handlową Zyban.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego

Obecnie w grupie SSRI stosuje się pięć leków: fluoksetynę, sertralinę, paroksetynę, fluwoksaminę i citalopram. Wszystkie są skuteczne w leczeniu ciężkiej depresji. Niektóre z nich okazały się również skuteczne w dystymii, ciężkim epizodzie depresyjnym w chorobie afektywnej dwubiegunowej, dysforycznym zaburzeniu późnej fazy lutealnej (zespole napięcia przedmiesiączkowego), zaburzeniu panicznym, zespole stresu pourazowego, zaburzeniu obsesyjno-kompulsyjnym i fobii społecznej. Uważa się, że wszystkie działają poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny przez zakończenia presynaptyczne. Chociaż wszystkie SSRI mają więcej podobieństw niż różnic i wydają się mieć ten sam mechanizm działania, różnią się one pod względem skutków ubocznych, interakcji z innymi lekami i farmakokinetyki. Brak działania jednego leku przeciwdepresyjnego z tej grupy nie wyklucza skuteczności innego. Jednak wiele wytycznych zaleca przejście na lek przeciwdepresyjny z innej grupy farmakologicznej w przypadku niepowodzenia.

Fluoksetyna. Fluoksetyna jest jednym z najpowszechniej stosowanych obecnie leków przeciwdepresyjnych. Jej wprowadzenie w 1988 r. doprowadziło do znaczących zmian w praktyce leczenia depresji. Fluoksetyna jest obecnie zatwierdzona do stosowania w leczeniu ciężkiej depresji, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych i bulimii. Ponadto, zgodnie z kontrolowanymi badaniami, jest skuteczna w wielu innych zaburzeniach afektywnych i lękowych, w tym w dysforycznym zaburzeniu późnej fazy lutealnej (zespole napięcia przedmiesiączkowego) i zaburzeniu paniki.

W przeciwieństwie do TCA, które mają dość stromą krzywą dawka-efekt w przypadku depresji, fluoksetyna ma płaską krzywą dawka-efekt w zakresie 5 do 80 mg/dzień. Pewne trudności w interpretacji tej zależności są związane z długim okresem półeliminacji fluoksetyny i jej głównego metabolitu norfluoksetyny, który jest również zdolny do hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny. W przypadku fluoksetyny wynosi on 1-3 dni (na początku leczenia) i 4-6 dni (przy długotrwałym stosowaniu). Okres półeliminacji norfluoksetyny, niezależnie od czasu stosowania, wynosi 4-16 dni.

Badania kontrolowane placebo i badania porównawcze z innymi lekami przeciwdepresyjnymi, w których uczestniczyły tysiące pacjentów z depresją, konsekwentnie wykazały zalety fluoksetyny. Fluoksetyna nie powoduje skutków ubocznych ze strony układu sercowo-naczyniowego, więc jest bezpieczniejsza niż TLPD. Fluoksetyna nie ma klinicznie istotnego wpływu na receptory M-cholinergiczne, receptory histaminowe H1, receptory alfa1-adrenergiczne, a także receptory serotoninowe 5-HT1 i 5-HT2, co wyjaśnia korzystniejsze spektrum skutków ubocznych w porównaniu z TLPD. Najczęstsze skutki uboczne fluoksetyny obejmują ból głowy, drażliwość, bezsenność, senność, lęk i drżenie. Akatyzja (uczucie wewnętrznego niepokoju, które zmniejsza się wraz z aktywnością ruchową) i dystonia, które często występują podczas przyjmowania neuroleptyków, są rzadkie. Skutki uboczne ze strony przewodu pokarmowego są częste: nudności, biegunka, suchość w ustach, anoreksja, niestrawność. Po wprowadzeniu leku do praktyki okazało się, że nie wywołuje on nudności tak często, jak zauważono w badaniach rejestracyjnych. Ponadto nudności można zminimalizować, jeśli lek przyjmuje się w trakcie lub po posiłku, a u pacjentów, którzy są na niego szczególnie wrażliwi, zmniejsza się dawkę początkową. Z reguły nudności mają charakter przejściowy.

Wręcz przeciwnie, częstość występowania dysfunkcji seksualnych w badaniach rejestracyjnych była niższa niż okazała się w praktyce. Może to wynikać z faktu, że we wczesnych badaniach pacjentów nie pytano o takie zaburzenia. SSRI mogą powodować opóźniony początek orgazmu lub anorgazmię, obniżone libido. Zaproponowano różne środki w celu skorygowania tego efektu ubocznego: zmniejszenie dawki, przerwy w przyjmowaniu leków (w przypadku leków o stosunkowo krótkim okresie półtrwania) oraz dodatkowe podawanie buspironu, johimbiny, amantadyny, cyproheptadyny lub bupropionu.

Zalecana dawka początkowa fluoksetyny wynosi 20 mg/dobę, chociaż pacjenci nadwrażliwi na jej działania niepożądane mogą zacząć od mniejszej dawki. U wielu pacjentów z depresją lub dystymią dawka 20 mg/dobę przywraca eutymię, ale inni pacjenci wymagają większych dawek. Dawkę należy zwiększać bardzo powoli, ponieważ stan stacjonarny po każdym zwiększeniu dawki ustala się po 40-80 dniach. Jeśli działanie przeciwdepresyjne zmniejszy się podczas długotrwałej terapii SSRI, często można je wzmocnić, zwiększając lub zmniejszając dawkę. W leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych często wymagane są większe dawki fluoksetyny niż w leczeniu ciężkiej depresji.

Sertralina. Był drugim SSRI stosowanym w Stanach Zjednoczonych w leczeniu depresji. Został również zatwierdzony do leczenia zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych i zaburzeń paniki. Sertralina nie jest metabolizowana do tworzenia związków czynnych o działaniu terapeutycznym.

W licznych badaniach klinicznych wykazano, że sertralina jest skuteczna w leczeniu ciężkiej depresji. Niewielkie badanie wykazało, że sertralina była skuteczniejsza niż fluwoksamina w zapobieganiu nawracającym epizodom depresji. Większe badanie wykazało, że sertralina w średniej dawce 139,6 ± 58,5 mg/dobę była równoważna imipraminie w dawce 198,8 ± 91,2 mg/dobę w leczeniu dystymii.

Najczęstsze działania niepożądane sertraliny to zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, biegunka i niestrawność. Ponadto często powoduje drżenie, zawroty głowy, bezsenność, senność, pocenie się, suchość w ustach i dysfunkcję seksualną.

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 50 mg/dobę. Jednak wielu pacjentów lepiej toleruje niższy początkowy schemat dawkowania: 25 mg/dobę przez 4 dni, następnie 50 mg/dobę przez 5 dni, a następnie 100 mg/dobę. W kontrolowanym, zaślepionym badaniu z elastyczną dawką u pacjentów z depresją, średnia skuteczna dawka przekroczyła 100 mg/dobę, a wielu pacjentów wymagało dawki w zakresie od 100 do 200 mg/dobę.

Paroksetyna. Jest stosowana w USA w leczeniu depresji od 1993 roku. Później zarejestrowano inne wskazania: zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne i paniczne. Skuteczność paroksetyny w leczeniu ciężkiej depresji została przekonująco udowodniona w serii badań z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Porównanie skuteczności różnych dawek w leczeniu ciężkiej depresji wykazało, że paroksetyna ma płaską krzywą dawka-efekt - w zakresie dawek od 20 do 50 mg/dobę. Jednak u niektórych pacjentów zwiększenie dawki prowadzi do zwiększenia efektu. Badania porównawcze u pacjentów ambulatoryjnych wykazały, że paroksetyna nie ustępuje skutecznością imipraminie, klomipraminie, nefazodonowi i fluoksetynie. Dwa badania porównawcze przeprowadzone w warunkach szpitalnych wykazały, że paroksetyna nie ustępuje skutecznością imipraminie i amitryptylinie. Jednak w innym badaniu porównawczym przeprowadzonym w warunkach szpitalnych paroksetyna okazała się gorsza od klomipraminy pod względem skuteczności. We wszystkich badaniach porównawczych paroksetyna powodowała mniej skutków ubocznych niż TLPD. W badaniu trwającym 12 miesięcy, utrzymujący się efekt paroksetyny był porównywalny do efektu imipraminy, ale TLPD miały dwukrotnie więcej odstawień z powodu nietolerowanych skutków ubocznych niż paroksetyna.

Najczęstsze działania niepożądane paroksetyny to nudności, suchość w ustach, ból głowy, osłabienie, zaparcia, zawroty głowy, bezsenność, biegunka i dysfunkcja seksualna. Należy zauważyć, że ból głowy był również bardzo powszechny u pacjentów przyjmujących placebo. Podobnie jak w przypadku innych SSRI, nudności podczas leczenia paroksetyną można zmniejszyć, przyjmując lek w trakcie lub po posiłkach. U większości pacjentów nudności są przemijające. Zalecana dawka początkowa paroksetyny wynosi 20 mg/dobę. U pacjentów, którzy są szczególnie wrażliwi na jej działania niepożądane, lepiej jest rozpocząć leczenie od niższej dawki 10 mg/dobę, a po 4 dniach można ją zwiększyć do 20 mg/dobę. Kontrolowane badania kliniczne wykazały, że minimalna skuteczna dawka wynosi 20 mg/dobę. Jeśli wymagana jest wyższa dawka, zwiększa się ją w odstępach 1 tygodnia.

Fluwoksamina. W Stanach Zjednoczonych jest stosowana w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych. Jednak podobnie jak inne SSRI, fluwoksamina jest również skuteczna w przypadku ciężkiej depresji. Dawka terapeutyczna zwykle waha się od 100 do 250 mg/dzień.

Wenlafaksyna. Hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny. Według niektórych danych, dysfunkcja zarówno układu noradrenergicznego, jak i serotonergicznego ma istotne znaczenie w patogenezie depresji. Wenlafaksyna wpływa na oba te układy, ale jest pozbawiona skutków ubocznych charakterystycznych dla TCA i nie wymaga ograniczeń w przyjmowaniu innych leków i diecie, jak to ma miejsce w przypadku inhibitorów MAO. Pod tym względem wenlafaksyna ma szereg unikalnych właściwości, które odróżniają ją od innych leków przeciwdepresyjnych. W przeciwieństwie do SSRI, w leczeniu depresji wenlafaksyną krzywa dawka-efekt jest liniowa, jak w przypadku TCA.

Badania ambulatoryjne wykazały, że wenlafaksyna jest tak samo skuteczna jak imipramina i trazodon. Badanie kliniczne przeprowadzone w warunkach szpitalnych wykazało, że wenlafaksyna (w średniej dawce 200 mg/dobę) była skuteczniejsza niż fluoksetyna (w średniej dawce 40 mg/dobę) po 4 i 6 tygodniach terapii. Jedno badanie wykazało, że wenlafaksyna może być przydatna w leczeniu depresji opornej na leczenie. W tym badaniu depresję uznano za oporną na leczenie, jeśli:

1. trzy różne leki przeciwdepresyjne, których działanie zostało wzmocnione przez substancje wspomagające, lub
2. ECT i dwa różne leki przeciwdepresyjne z adiuwantami. W 12. tygodniu terapii wenlafaksyną około 20% pacjentów wykazało całkowitą odpowiedź (wynik w Hamilton Depression Rating Scale < 9) lub częściową odpowiedź (zmniejszenie wyniku w Hamilton Depression Rating Scale o co najmniej 50%).

Spektrum działań niepożądanych wenlafaksyny jest podobne do SSRI, przy czym najczęstszymi są astenia, pocenie się, nudności, zaparcia, anoreksja, wymioty, senność, suchość w ustach, zawroty głowy, drażliwość, lęk, drżenie, zaburzenia akomodacji, zaburzenia ejakulacji/orgazmu i zmniejszona potencja u mężczyzn. Doświadczenie kliniczne z lekiem wykazało, że dysfunkcja seksualna może wystąpić również u kobiet. Wiele z tych działań niepożądanych, zwłaszcza nudności, można zminimalizować, rozpoczynając leczenie od niższej dawki niż zalecana w ulotce dla leku. Wielu pacjentów dobrze toleruje wenlafaksynę, jeśli dawka początkowa wynosi 18,75 mg (pół tabletki 37,5 mg) dwa razy dziennie. Po 6 dniach dawkę zwiększa się do 37,5 mg dwa razy dziennie. Skuteczna dawka wenlafaksyny wynosi od 75 do 375 mg/dobę.

Forma wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu (effexor XR) jest teraz dostępna w postaci kapsułek zawierających 37,5 mg, 75 mg i 150 mg substancji czynnej. Leczenie tym lekiem rozpoczyna się od dawki 37,5 mg/dobę, którą zwiększa się do 75 mg/dobę po tygodniu. Skuteczny zakres dawek w tym przypadku jest prawdopodobnie taki sam, jak w przypadku zwykłej formy wenlafaksyny, chociaż wenlafaksyna XR była testowana w badaniach klinicznych w dawkach do 225 mg/dobę. Forma o przedłużonym uwalnianiu powoduje mniej skutków ubocznych niż zwykła forma wenlafaksyny.

Nefazodon (Serzone) jest lekiem przeciwdepresyjnym o strukturze chemicznej podobnej do trazodonu. Nefazodon jest słabym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny oraz antagonistą receptora serotoninowego 5-HT 2. Ponadto nefazodon blokuje receptory alfa1-adrenergiczne, powodując w ten sposób niedociśnienie ortostatyczne. Najwyraźniej nefazodon nie ma klinicznie istotnego wpływu na receptory alfa1- i beta-adrenergiczne, receptory M-cholinergiczne, receptory 5-HT1A, receptory dopaminy i receptory GABA. Nefazodon jest metabolizowany do szeregu związków czynnych, w tym hydroksynefazodonu (który ma podobne właściwości farmakologiczne do związku macierzystego), metachlorofenylopiperazyny (mCPP), która jest agonistą receptorów 5-HT, β i 5-HT1C oraz antagonistą receptorów 5-HT2 i 5-HT3, a także metabolitu triazoledionu, którego właściwości są słabo poznane. Stężenia nefazodonu w osoczu osiągają stan stacjonarny w ciągu 4-5 dni, przy czym nefazodon i hydroksynefazodon gromadzą się do stężeń 2-4 razy wyższych niż te obserwowane po pojedynczej dawce leku. Przyjmowanie nefazodonu z jedzeniem spowalnia jego wchłanianie, co powoduje 20% spadek szczytowych stężeń w osoczu.

W Stanach Zjednoczonych nefazodon otrzymał aprobatę FDA jako lek na ciężką depresję. Jego skuteczność w leczeniu ciężkiej depresji została udowodniona w badaniach kontrolowanych placebo. Średnia dawka terapeutyczna w leczeniu ciężkiej depresji wynosi 400–600 mg/dobę, podzielona na dwie dawki. Leczenie ambulatoryjne zaleca się rozpocząć od dawki 50 mg 2 razy dziennie, a następnie zwiększać ją co 4–7 dni.

Najczęstsze działania niepożądane nefazodonu obejmują: senność, suchość w ustach, nudności, zawroty głowy, zaparcia, osłabienie, splątanie i zaburzenia akomodacji.

Nefazodon hamuje aktywność cytochromu P450 3A i może wchodzić w interakcje z lekami będącymi substratami tego enzymu. Ponadto wchodzi w interakcje z lekami wiążącymi się z białkami osocza. Dlatego producenci nie zalecają łączenia nefazodonu z terfenadyną (seldan), astemizolem (gismanal), cisaprydem (propulsid). Nefazodon przyjmowany jednocześnie z digoksyną u młodych mężczyzn zwiększa swoje maksymalne i minimalne stężenie odpowiednio o 29 i 27%, podczas gdy pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) zwiększa się o 15%. Triazol (halcion) i alprazolam (xanax) należy łączyć z nefazodonem ostrożnie, ponieważ hamują metabolizm benzodiazepin. Inhibitorów MAO nie można łączyć z nefazodonem. Przy zmianie inhibitorów MAO na nefazodon (lub odwrotnie) wymagany jest dość długi okres wypłukiwania. Nefazodon dostępny jest w tabletkach 100 mg, 150 mg, 200 mg i 250 mg.

Mirtazapina (Remeron) jest czteropierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym o strukturze piperazyny i azepiny. Działanie terapeutyczne mirtazapiny tłumaczy się nasileniem przekazu noradrenergicznego i serotoninergicznego w ośrodkowym układzie nerwowym. W eksperymencie wykazano, że mirtazapina blokuje receptory alfa1-adrenergiczne, co prowadzi do zwiększenia uwalniania noradrenaliny i serotoniny z zakończeń nerwowych. Ponadto mirtazapina jest antagonistą receptorów 5-HT2 i 5-HT3, ale nie działa na receptory 5-HT1A i 5-HT1B. Blokada receptorów histaminowych H1 jest prawdopodobnie przyczyną wyraźnego działania uspokajającego, które występuje przy przyjmowaniu mniejszych dawek leku. Niedociśnienie ortostatyczne obserwuje się stosunkowo rzadko i może być spowodowane umiarkowanym działaniem blokującym alfa-adrenergicznie leku na obwodzie.

Maksymalne stężenie mirtazapiny w osoczu występuje po 2-4 godzinach od podania. Okres półtrwania wynosi 20-40 godzin. Mirtazapina jest metabolizowana przez demetylację i hydroksylację, a następnie sprzęganie z glukuronidem. Hydroksylacja jest pośredniczona przez izoenzymy cytochromu P450 1A2 i 2D6, podczas gdy izoenzym 3A katalizuje powstawanie metabolitów N-desmetylowych i N-tlenkowych. Istnieje liniowa zależność między dawką a stężeniem leku w osoczu w zakresie dawek od 15 do 80 mg/dobę. Średni okres półtrwania mirtazapiny jest dłuższy u kobiet (37 godzin) niż u mężczyzn (26 godzin), chociaż znaczenie kliniczne tej różnicy nie zostało określone.

Skuteczność mirtazapiny w leczeniu ciężkiej depresji została wykazana w czterech kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych. Średnia skuteczna dawka w tych badaniach wynosiła od 21 do 32 mg/dobę. Najczęstsze działania niepożądane mirtazapiny obejmują senność, zwiększony apetyt, przyrost masy ciała i zawroty głowy. U piętnastu procent pacjentów przyjmujących mirtazapinę stwierdzono wzrost cholesterolu o ponad 20% po posiłkach (w porównaniu do normy). W badaniach rejestracyjnych u dwóch z 2796 pacjentów rozwinęła się agranulocytoza, a u trzeciego pacjenta neutropenia. Martazapiny nie należy łączyć z inhibitorami MAO, a przy zmianie z niej na inhibitory MAO (lub odwrotnie) wymagany jest dość długi okres wypłukiwania. Nie ma danych na temat klinicznie istotnych interakcji mirtazapiny z układem cytochromu P450, a kwestia ta nie została wystarczająco zbadana.

Mirtazapina jest dostępna w tabletkach 15 mg i 30 mg. Dawka początkowa wynosi zwykle 15 mg/dobę, a następnie jest zwiększana co 7-14 dni. Jeśli senność jest obserwowana przy dawce 7,5-15 mg/dobę, często ustępuje po zwiększeniu dawki do 30-45 mg/dobę. U osób w podeszłym wieku, a także w przypadku chorób wątroby i nerek, dawkę mirtazapiny należy zmniejszyć.

Farmakokinetyka i interakcje leków

Leki przeciwdepresyjne nowej generacji różnią się znacząco długością okresu półeliminacji (waha się on od kilku godzin do kilku dni) oraz stopniem wiązania z białkami osocza.

Możliwość interakcji lekowych między lekami przeciwdepresyjnymi nowej generacji a innymi lekami przyciąga coraz większą uwagę. Jednak nadal brakuje wystarczających informacji na temat znaczenia klinicznego i częstości interakcji między tymi lekami. Dwa rodzaje interakcji lekowych są szczególnie powszechne w przypadku leków przeciwdepresyjnych: wypieranie innych leków z wiązania z białkami osocza i hamowanie cytochromu P450. Indukcja enzymów cytochromu P450 przez leki przeciwdepresyjne jest mniej powszechna. W osoczu leki wiążą się niespecyficznie przede wszystkim z albuminą lub kwaśnymi alfa1-glikoproteinami. Gdy substancja jest wypierana z wiązania z białkami, stężenie aktywnego leku wzrasta, co może prowadzić do zwiększonego efektu przy tej samej dawce. Istnieje jeszcze więcej danych na temat interakcji lekowych wynikających z hamowania enzymów cytochromu P450.

Interakcje leków należy brać pod uwagę, gdy działania terapeutyczne lub niepożądane występują przy niższej niż zwykle dawce. Niektóre interakcje leków nie są klinicznie oczywiste i pozostają niezauważone, dopóki nie spowodują poważnych powikłań. Ostatecznie interakcje farmakokinetyczne prowadzą do wyników farmakodynamicznych.

Znaczenie kliniczne hamowania cytochromu P450 zależy od szeregu czynników. Czynniki ryzyka interakcji lekowych obejmują przyjmowanie dużej liczby różnych leków, upośledzoną funkcję nerek i wątroby oraz wiek. Czynniki ryzyka obejmują również przyjmowanie aktywnych inhibitorów cytochromu P450, takich jak chinidyna i ketokonazol. Świadomość możliwych interakcji lekowych i ich uważne monitorowanie to optymalna taktyka poprawy wyników leczenia i zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych.