Exalieff

Exalief jest lekiem przeciwpadaczkowym.

Wskazania Exalieff

Lek jest wskazany w leczeniu miejscowych napadów padaczkowych (z wtórnym stadium uogólnienia lub bez niego) u osób dorosłych (jako lek wspomagający).

Formularz zwolnienia

Występuje w formie tabletek (objętość jednej tabletki wynosi 800 mg). Jeden blister zawiera 10 tabletek. Jedno opakowanie zawiera 2, 3 i 6 lub 9 blistrów.

Farmakodynamika

Dokładny mechanizm działania octanu eslikarbazepiny jest nieznany, ale testy elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że składnik aktywny i jego produkty rozpadu stabilizują nieaktywne kanały sodowe bramkowane napięciem. Zapobiega to ich aktywacji, umożliwiając utrzymanie okresowej pobudliwości neuronalnej.

Octan eslikarbazepiny z jego aktywnymi produktami rozpadu zapobiega występowaniu napadów padaczkowych w modelach przedklinicznych, umożliwiając przewidywanie działania przeciwdrgawkowego u ludzi. Jednocześnie jego właściwości farmakologiczne manifestują się u ludzi głównie poprzez aktywny produkt rozpadu tej substancji - eslikarbazepinę.

Farmakokinetyka

Substancja czynna jest metabolizowana do eslikarbazepiny. Po podaniu doustnym stężenie substancji czynnej w osoczu zwykle pozostaje poniżej wartości oznaczania ilościowego. Maksymalne stężenie eslikarbazepiny obserwuje się 2-3 godziny po zażyciu tabletki. Biodostępność leku uważa się za wysoką, ponieważ liczba produktów rozpadu obserwowanych w moczu jest równa ponad 90% dawki przyjętej substancji czynnej.

Synteza metabolitów z białkami osocza jest dość niska (<40%) i nie zależy od stężenia substancji. Badania in vitro wykazują, że obecność diazepamu z warfaryną, fenytoiną i digoksyną z tolbutamidem ma niewielki wpływ na syntezę substancji z białkiem - to samo obserwuje się w przeciwnym kierunku.

Aktywny składnik po pierwszym przejściu przez wątrobę ulega intensywnej i bardzo szybkiej hydrolizie, przekształcając się w główny aktywny produkt rozpadu – eslikarbazepinę.

Osiąga szczytowe stężenie w osoczu 2-3 godziny po zażyciu leku, a stężenie w stanie stacjonarnym obserwuje się po 4-5 dniach przyjmowania tabletek raz dziennie. Odpowiada to efektywnemu okresowi półtrwania wynoszącemu około 20-24 godzin. Podczas testów na zdrowych ochotnikach i dorosłych z padaczką pozorny okres półtrwania wynosił odpowiednio 10-20 i 13-20 godzin.

W osoczu obserwuje się niewielką ilość następujących produktów rozpadu: okskarbazepina, a także R-likarbazepina (mające właściwości farmakologiczne), a ponadto koniugaty substancji czynnej z produktem rozpadu, a także R-likarbazepina łącznie z okskarbazepiną i kwasem glukuronowym.

Substancja czynna zawarta w tabletkach nie wpływa na współczynnik oczyszczania i metabolizm organizmu.

Badania eksperymentalne na świeżych ludzkich hepatocytach wykazały, że eslikarbazepina jest w stanie słabo indukować aktywność izoenizmu UGT1A1, który bierze udział w procesach glukuronidacji.

Wydalanie produktów rozpadu leku odbywa się głównie przez nerki (w postaci niezmienionej i w postaci koniugatów wraz z kwasem glukuronowym). Jednocześnie eslikarbazepina wraz z glukuronidem stanowi ponad 90% produktów rozpadu wydalanych z moczem (około 2/3 jest wydalane w postaci eslikarbazepiny, a kolejna 1/3 jako glukuronid).

Dawkowanie i administracja

Podanie doustne, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Lek jest lekiem pomocniczym w trakcie leczenia przeciwdrgawkowego. Tabletkę można podzielić na równe połowy.

Początkowa dawka dzienna wynosi 400 mg na dobę (pojedyncza dawka). Po 1-2 tygodniach leczenia można ją zwiększyć do 800 mg. Biorąc pod uwagę indywidualną odpowiedź pacjenta na terapię, dopuszczalne jest zwiększenie dawki dziennej do 1200 mg pojedynczej dawki.

[ 2 ]

Stosuj Exalieff podczas ciąży

Brak informacji na temat stosowania leku u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że lek ma toksyczność reprodukcyjną.

Należy ponownie ocenić zasadność stosowania leku, jeśli ciąża jest planowana lub już wystąpiła w trakcie leczenia. W takim przypadku Exalief należy przepisać w minimalnych skutecznych dawkach, a ponadto, jeśli to możliwe, przynajmniej w pierwszym trymestrze, należy stosować monoterapię.

Należy ostrzec pacjentki, że stosowanie leków zwiększa ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u płodu i dodatkowo należy zapewnić im możliwość poddania się badaniom prenatalnym.

Przeciwwskazania

Do przeciwwskazań leku zalicza się:

• nietolerancja na substancję czynną leku, jak również na inne pochodne karboksamidu (np. karbamazepina lub okskarbazepina) lub składniki pomocnicze;
• Blok przedsionkowo-komorowy (II lub III stopnia);
• ciężka niewydolność nerek (brak wystarczających informacji na temat stosowania leków w tej grupie chorych);
• ciężka niewydolność wątroby (farmakokinetyka substancji czynnej leku Exalief nie była badana w tej grupie pacjentów);
• dzieci poniżej 18 roku życia (gdyż nie ma danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego leku w ww. grupie pacjentów).

Należy zachować ostrożność:

• pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) (gdyż brak wystarczających informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów);
• jeśli we krwi występuje niski poziom tyroksyny;
• w zaburzeniach przewodzenia serca lub w skojarzeniu z lekami wydłużającymi odstęp PR;
• w przypadku umiarkowanej lub łagodnej niewydolności nerek (w takich przypadkach dawkowanie dostosowuje się do klirensu kreatyniny) lub niewydolności wątroby (w tym przypadku należy zachować ostrożność, ponieważ dane kliniczne dotyczące tej kategorii pacjentów są ograniczone);
• w przypadku hiponatremii.

Skutki uboczne Exalieff

Działania niepożądane były na ogół umiarkowane lub łagodne i występowały głównie na wczesnym etapie leczenia.

Działania niepożądane zależą zazwyczaj od dawki leku i są związane z tym, że należy on do grupy karboksamidów. Najczęściej podczas badań pacjentów cierpiących na padaczkę obserwowano takie objawy, jak rozwój nudności i silnych bólów głowy z zawrotami głowy, a także uczucie senności. Ponadto obserwowano następujące objawy:

• układ limfatyczny i krwiotwórczy: rzadko rozwija się niedokrwistość, jeszcze rzadziej – trombocytopenia lub leukopenia;
• Narządy układu odpornościowego: sporadycznie pojawiają się objawy nadwrażliwości;
• narządy układu hormonalnego: czasami rozwija się niedoczynność tarczycy;
• odżywianie i metabolizm: rzadko rozwija się spadek lub wręcz przeciwnie wzrost apetytu, a ponadto otyłość, zaburzenia równowagi elektrolitowej i hiponatremia. Rzadko występuje również odwodnienie lub wyniszczenie;
• zaburzenia psychiczne: sporadycznie obserwuje się depresję, apatię, nerwowość, drażliwość, pobudzenie. Możliwa jest bezsenność, dezorientacja, płaczliwość, chwiejny nastrój, rozwój ADHD, a także zahamowanie reakcji psychomotorycznych, pojawienie się zaburzeń psychotycznych i rozwój stanu stresu;
• Narządy NS: najczęściej występuje uczucie senności lub zawrotów głowy; bóle głowy, drżenie, zaburzenia uwagi lub koordynacji ruchowej są również dość powszechne. Rzadziej występują amnezja lub upośledzenie pamięci, zaburzenia równowagi, silna senność, dysestezja, działanie uspokajające lub afazja. Możliwe są takie objawy jak letarg, dystonia, zaburzenia węchowe, brak równowagi układu nerwowego autonomicznego, ataksja móżdżkowa lub zespół móżdżkowy. Ponadto mogą rozwinąć się oczopląs, zaburzenia mowy i fazy snu, napady padaczkowe typu grand mal, neuropatia nerwowa, uczucie pieczenia, dyzartria, ageustia i niedoczulica;
• narządy wzroku: najczęściej niewyraźne widzenie lub podwójne widzenie; rzadko – oscylopsja, zaburzenia widzenia lub towarzyszące im ruchy gałek ocznych, zaczerwienienie błony śluzowej oka, ruchy sakkadowe lub ból oczu;
• narządy słuchu wraz z zaburzeniami błędnika: najczęściej występują zawroty głowy; sporadycznie – utrata słuchu, szumy lub bóle w uszach;
• układ sercowo-naczyniowy: sporadycznie pojawia się bradykardia lub jej forma zatokowa, a ponadto uczucie rytmu serca. Ponadto sporadycznie rozwija się hipo- lub nadciśnienie, a także zapaść ortostatyczna;
• drogi oddechowe, mostek i śródpiersie: sporadycznie występują bóle mostka, krwawienia z nosa, ponadto rozwija się dysfonia;
• Narządy układu pokarmowego: najczęściej wymioty z nudnościami i biegunką; sporadycznie - zapalenie błony śluzowej żołądka, dyskomfort lub ból w jamie brzusznej, wzdęcia, objawy dyspeptyczne, suchość w ustach, a także dyskomfort w okolicy nadbrzusza. Ponadto zapalenie dwunastnicy, proste zapalenie dziąseł lub jego przerostowa postać, IBS, smoliste stolce, ból zębów i zapalenie jamy ustnej, a także dysfagia i zapalenie trzustki;
• wątroba i drogi żółciowe: sporadycznie obserwuje się zaburzenia czynności wątroby;
• tkanki podskórne i skóra: najczęściej występują wysypki, rzadziej suchość skóry, łysienie, uszkodzenia skóry lub paznokci, a także rumień lub nadpotliwość;
• tkanki łącznej i mięśniowo-szkieletowej: sporadycznie pojawiają się bóle szyi lub pleców, a także mięśni;
• nerki i układ moczowy: rzadko - proces infekcyjny lub nykturia;
• gruczoły piersiowe wraz z układem rozrodczym: czasami rozwijają się zaburzenia cyklu miesiączkowego;
• Reakcje ogólne: najczęściej – zaburzenia chodu i uczucie zmęczenia; rzadko występuje złe samopoczucie, obrzęki obwodowe, osłabienie, zimne kończyny, uczucie złego samopoczucia i dreszcze;
• Dane instrumentalne i analizy: czasami występuje spadek/wzrost ciśnienia krwi, a także utrata masy ciała, spadek rozkurczowego lub niskiego ciśnienia krwi. Możliwe jest również zmniejszenie stężenia sodu lub hemoglobiny we krwi, zmniejszenie liczby hematokrytów, a także stężenia T3 lub T4. Aktywność aminotransferaz wątrobowych, stężenie trójglicerydów i częstość akcji serca mogą wzrosnąć.

[ 1 ]

Przedawkować

Przypadkowe przedawkowanie leku powoduje następujące objawy - hemiplegia, zawroty głowy i niestabilny chód. Exalief nie ma swoistej odtrutki.

W takich przypadkach zakłada się działania wspomagające i eliminację objawów zaburzenia. W razie potrzeby produkty rozpadu substancji czynnej leku są skutecznie eliminowane przez hemodializę.

Interakcje z innymi lekami

Octan eslikarbazepiny jest aktywnie przekształcany w substancję eslikarbazepinę, a wydalany jest głównie poprzez glukuronidację. Badania in vitro wykazują, że eslikarbazepina działa jako słaby induktor izoenzymu CYP3A4, a także UDP-GT. Pozwala to nam wnioskować, że eslikarbazepina jest zdolna do indukowania metabolizmu różnych leków in vivo (metabolizowanych głównie przez izoenzym CYP3A4 lub poprzez koniugację za pośrednictwem UDP-GT).

Na początku stosowania Exalief lub w okresie odstawienia leku lub zmiany jego dawkowania enzymy nabywają nowej aktywności w ciągu 2-3 tygodni. To opóźnienie należy wziąć pod uwagę przed i w trakcie stosowania innych leków, które wymagają dostosowania dawkowania w przypadku stosowania w skojarzeniu z Exalief.

Eslikarbazepina hamuje aktywność izoenzymu CYP2C19, co może skutkować możliwością wystąpienia zależnych od dawki interakcji z lekami metabolizowanymi głównie przez wyżej wymieniony izoenzym.

W testach na zdrowych ochotnikach połączenie składnika aktywnego Exalief (800 mg raz dziennie) i karbamazepiny (400 mg dwa razy dziennie) spowodowało zmniejszenie skuteczności aktywnego produktu rozpadu, eslikarbazepiny (o około 32%). Efekt ten jest najprawdopodobniej spowodowany indukcją procesu glukuronidacji. Należy zauważyć, że działanie karbamazepiny łącznie z jej produktem rozpadu, epoksydem karbamazepiny, nie zostało wzmocnione. Dlatego też, biorąc pod uwagę indywidualną odpowiedź każdego pacjenta na terapię, w przypadku łączenia leku z karbamazepiną, możliwe jest, że dawka Exalief będzie musiała zostać zwiększona. Badania wykazały, że skojarzone stosowanie z karbamazepiną zwiększa ryzyko wystąpienia następujących działań niepożądanych u pacjenta: podwójne widzenie (u około 11,4% wszystkich pacjentów); zaburzenia koordynacji ruchowej (u około 6,7% wszystkich pacjentów); i zawroty głowy (u około 30% wszystkich pacjentów). Ponadto możliwe jest, że inne, specyficzne działania niepożądane mogą się nasilić, co może być spowodowane połączeniem powyższych elementów leczniczych.

Badania z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że łączne stosowanie leku z fenytoiną w dawce dobowej 1200 mg (pojedyncza dawka) osłabiało skuteczność eslikarbazepiny (o około 31-33%) - efekt ten rozwija się prawdopodobnie z powodu indukcji procesów glukuronidacji. Podczas tego odnotowano również zwiększenie działania fenytoiny (średnia wartość - około 31-35%). Przypuszcza się, że efekt ten jest spowodowany supresją izoenzymu CYP2C19. Dlatego też, biorąc pod uwagę indywidualną odpowiedź pacjenta na proces terapii, może być konieczne zwiększenie dawki Exaliefu i jednoczesne zmniejszenie dawki fenytoiny.

Glukuronidacja jest główną drogą metabolizmu eslikarbazepiny i lamotryginy. W rezultacie istnieje możliwość interakcji między tymi lekami. Badania z udziałem zdrowych ochotników, którym podawano octan eslikarbazepiny jednorazowo w ilości 1200 mg na dobę, wykazały, że ich interakcja jest dość słaba (następuje spadek skuteczności lamotryginy o około 15%) - pozwala to uniknąć zmiany dawkowania. Jednak ze względu na indywidualną reakcję każdego organizmu, u niektórych pacjentów taka interakcja może powodować działania niepożądane istotne dla leku.

W procesie testowania interakcji topiramatu i octanu eslikarbazepiny przyjmowanych jednocześnie (w pojedynczej dawce 1200 mg) na zdrowych ochotnikach nie zaobserwowano istotnych zmian w działaniu tego ostatniego, ale skuteczność topiramatu zmniejszyła się o 18% (prawdopodobnie z powodu zmniejszenia biodostępności substancji). W takich przypadkach nie jest konieczna modyfikacja dawkowania.

Analiza danych farmakokinetycznych uzyskanych podczas badań fazy 3 (u dorosłych pacjentów z padaczką) wykazała, że skojarzenie z lewetiracetamem lub walproinianem nie wpływa na skuteczność eslikarbazepiny, ale informacja ta nie jest poparta wynikami badań interakcji między tymi lekami.

Podanie Exalief (pojedyncza dawka dzienna 1200 mg) kobietom stosującym doustną antykoncepcję powoduje zmniejszenie ogólnoustrojowej ekspozycji na lewonorgestrel i etynyloestradiol (średnie wartości odpowiednio: 37 i 42%). Zakłada się, że efekt ten wynika z indukcji izoenzymu CYP3A4.

Kobietom, które zachowują zdolność rozrodczą, zaleca się stosowanie sprawdzonych metod antykoncepcji w okresie przyjmowania leku, a także do końca bieżącego cyklu miesiączkowego - po jego anulowaniu.

Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach nad połączeniem leku (pojedyncza dawka dzienna 800 mg) z simwastatyną wykazały zmniejszenie ogólnoustrojowej ekspozycji na tę ostatnią o około 50%. Reakcja ta jest prawdopodobnie spowodowana indukcją izoenzymu CYP3A4. Jednoczesne podawanie tych dwóch leków może wymagać zwiększenia dawki simwastatyny.

Podczas testowania połączenia Exalief (dawka 1200 mg) z rozuwastatyną u zdrowych ochotników zaobserwowano zmniejszenie skuteczności systemowej tej ostatniej (średni wskaźnik wyniósł 36-39%). Nie udało się ustalić przyczyny tej interakcji, ale zakłada się, że przyczyną jest naruszenie aktywności transferu rozuwastatyny lub połączenie tego czynnika z procesem indukowania metabolizmu tej substancji. Ze względu na fakt, że związek między aktywnością a efektem leków nie został jeszcze zidentyfikowany, konieczne jest dokładne monitorowanie reakcji pacjenta na leczenie (na przykład monitorowanie poziomu cholesterolu).

Gdy Exalief (dawka 1200 mg) był łączony z warfaryną, zaobserwowano niewielki (23%), ale statystycznie istotny spadek skuteczności tej ostatniej. Nie stwierdzono wpływu leku na krzepnięcie krwi ani właściwości farmakokinetyczne R-warfaryny. Ponieważ indywidualne reakcje na tę kombinację leków u pacjentów (na początkowych etapach leczenia lub po zakończeniu kursu) mogą się różnić, konieczne jest uważne monitorowanie wskaźników monitorowania INR.

Podczas badania interakcji u zdrowych ochotników pomiędzy lekiem (dawka 1200 mg) a digoksyną nie zaobserwowano wpływu octanu eslikarbazepiny na parametry farmakokinetyczne tego ostatniego. Dane te sugerują, że Exalief nie wpływa na substancję glikoproteinę P.

Ponieważ substancja czynna preparatu Exalief ma strukturę podobną do leków trójpierścieniowych, teoretycznie istnieje możliwość jego interakcji z inhibitorami MAO.

[ 3 ]

Warunki przechowywania

Lek jest przechowywany w standardowych warunkach dla preparatów medycznych, niedostępnych dla małych dzieci. Temperatura nie może przekraczać 30°C.

Okres przydatności do spożycia

Okres przydatności leku Exalief do stosowania wynosi 2 lata od daty wprowadzenia leku na rynek.