Encefalopatia wątrobowa - patogeneza

Patogeneza encefalopatii wątrobowej nie jest w pełni poznana. Badania wykazały dysfunkcję kilku układów neuroprzekaźników. Encefalopatia wątrobowa obejmuje złożony zestaw zaburzeń, z których żadne nie daje pełnego wyjaśnienia. W wyniku upośledzonego oczyszczania wątroby lub metabolizmu obwodowego u pacjentów z marskością wątroby występuje podwyższony poziom amoniaku, neuroprzekaźników i ich prekursorów, które wpływają na mózg.

Encefalopatia wątrobowa może być obserwowana w wielu zespołach. Tak więc w piorunującej niewydolności wątroby (FLF) encefalopatia łączy się z objawami faktycznej hepatektomii. Encefalopatia w marskości wątroby jest częściowo spowodowana przetoką wrotno-systemową, ważną rolę odgrywa niewydolność wątrobowokomórkowa (miąższowa) i różne czynniki prowokujące. U pacjentów z przetoką wrotno-systemową obserwuje się przewlekłe zaburzenia neuropsychiatryczne, a w mózgu mogą rozwinąć się nieodwracalne zmiany. W takich przypadkach niewydolność wątrobowo-komórkowa jest stosunkowo słabo wyrażona.

Różne objawy encefalopatii wątrobowej prawdopodobnie odzwierciedlają ilość i rodzaj wytwarzanych „toksycznych” metabolitów i przekaźników. Śpiączce w ostrej niewydolności wątroby często towarzyszy pobudzenie psychoruchowe i obrzęk mózgu; letarg i senność charakterystyczne dla przewlekłej encefalopatii mogą towarzyszyć uszkodzenia astrocytów.

W rozwoju encefalopatii wątrobowej i śpiączki wątrobowej u chorych z ostrymi chorobami i uszkodzeniami wątroby główną rolę odgrywa niewydolność miąższowa (wątrobowokomórkowa) (endogenna encefalopatia wątrobowa i śpiączka wątrobowa). U chorych z marskością wątroby decydującą rolę może odgrywać czynnik przetoki wrotno-żylnej; przetoki mogą być samoistne, tj. rozwijać się w trakcie choroby lub powstawać w wyniku leczenia operacyjnego ( encefalopatia wrotno-systemowa i śpiączka). W niektórych przypadkach istotne jest połączenie martwicy miąższu wątroby i zespoleń wrotno-żylnych (mieszana encefalopatia wątrobowa i śpiączka).

Główne czynniki patogenetyczne encefalopatii wątrobowej i śpiączki:

• Utrata funkcji detoksykacji wątroby i narażenie mózgu na działanie substancji toksycznych

Zaburzenie funkcji detoksykacyjnej wątroby ma ogromne znaczenie w rozwoju encefalopatii wątrobowej i śpiączki wątrobowej. Głównymi toksynami są amoniak i merkaptany.

Normalnie w jelicie powstaje około 4 g amoniaku dziennie, 3,5 g jest wchłaniane i dostaje się do wątroby z krwią. W wątrobie około 80% amoniaku jest neutralizowane i przekształcane w mocznik, którego większa część jest wydalana z moczem, a niewielka ilość jest wydalana do jelit. Pozostały amoniak, który nie jest przekształcany w mocznik, jest przekształcany w wątrobie w kwas glutaminowy, a następnie w glutaminę. Ta ostatnia jest transportowana przez krew do wątroby i nerek, gdzie jest hydrolizowana do amoniaku, który jest przekształcany w mocznik lub wydalany z moczem.

W niewydolności hepatocytarnej (ostra i podostra masywna martwica wątroby) metabolizm amoniaku ulega zaburzeniu, jego ilość we krwi gwałtownie wzrasta, a jego działanie cerebrotoksyczne jest widoczne. W marskości wątroby amoniak przedostaje się do ogólnego krwiobiegu przez zespolenia wrotno-żylne i w ten sposób jest wyłączony z metabolizmu wątroby i nie jest neutralizowany, a rozwija się wrotno-systemowa encefalopatia wątrobowa.

Mechanizm działania cerebrotoksycznego amoniaku jest następujący:

• zmniejsza się wytwarzanie i wykorzystanie ATP przez komórki mózgowe;
• zmniejsza się zawartość kwasu γ-aminomasłowego, głównego neuroprzekaźnika mózgu;
• w mózgu zwiększa się stężenie y-aminobutyratu, który ma właściwości neuroinhibitoryczne;
• Amoniak ma bezpośredni, toksyczny wpływ na komórki mózgowe.

Zatrucie amoniakiem jest najczęstsze w przypadku encefalopatii wątrobowej wrotno-żylnej i śpiączki.

W rozwoju encefalopatii wątrobowej i śpiączki wątrobowej duże znaczenie ma również gromadzenie się we krwi innych substancji mózgowo-toksycznych: aminokwasów zawierających siarkę (kwas taurowy, metionina, cysteina); produktów utleniania metioniny (sulfon metioniny i sulfotlenek metioniny); produktów metabolizmu tryptofanu (indol, indolil) powstających w jelicie grubym; krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (masłowy, walerianowy, kapronowy), pochodnych kwasu pirogronowego.

Istnieje pogląd, że substancje cerebrotoksyczne mogą powstawać również w procesie autolizy hepatocytów (w endogennej śpiączce wątrobowej). Natura autolitycznych cerebrotoksyn wątrobowych nie została jeszcze ustalona.

• Pojawienie się fałszywych neuroprzekaźników we krwi

W niewydolności wątroby dochodzi do zwiększonego katabolizmu białek i zwiększonego wykorzystania aminokwasów rozgałęzionych – waliny, leucyny, izoleucyny – jako źródła energii. Procesom tym towarzyszy przedostawanie się do krwi znacznych ilości aminokwasów aromatycznych – fenyloalaniny, tyrozyny, tryptofanu, których metabolizm normalnie zachodzi w wątrobie.

Stosunek waliny + leucyny + izoleucyny / fenyloalaniny + tyrozyny + tryptofanu wynosi normalnie 3-3,5, a w przypadku encefalopatii wątrobowej we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym zmniejsza się do 1,5 lub mniej.

Aromatyczne aminokwasy są prekursorami fałszywych neuroprzekaźników - oktoplazminy, beta-fenyloetyloaminy, tyraminy. Fałszywe neuroprzekaźniki konkurują z normalnymi mediatorami mózgowymi - noradrenaliną, dopaminą, adrenaliną i prowadzą do depresji układu nerwowego i rozwoju encefalopatii. Podobny efekt wywołuje również produkt metabolizmu tryptofanu - serotonina.

• Nierównowaga kwasowo-zasadowa

W endogennej śpiączce wątrobowej, kwasica metaboliczna rozwija się z powodu gromadzenia się kwasów pirogronowego i mlekowego we krwi. W warunkach kwasicy, penetracja substancji toksycznych do komórek mózgowych wzrasta. Kwasica metaboliczna prowadzi do hiperwentylacji, a później może rozwinąć się alkaloza oddechowa, która sprzyja penetracji amoniaku do mózgu.

• Zaburzenia elektrolitowe

Zaburzenia elektrolitowe w encefalopatii wątrobowej i śpiączce wątrobowej najczęściej objawiają się hipokaliemią. Niedobór potasu pozakomórkowego prowadzi do opuszczenia komórki przez potas i rozwoju alkalozy pozakomórkowej, do komórki przedostają się jony sodu i wodoru - rozwija się kwasica wewnątrzkomórkowa. W warunkach metabolicznej alkalozy pozakomórkowej amoniak łatwo przenika do komórek mózgowych i działa toksycznie. Gromadzenie się amoniaku prowadzi do hiperwentylacji ze względu na jego pobudzające działanie na ośrodek oddechowy.

• Niedotlenienie i niedotlenienie narządów i tkanek

Zaburzenie wszelkiego rodzaju metabolizmu i wytwarzania energii prowadzi do rozwoju hipoksemii i niedotlenienia narządów i tkanek, przede wszystkim ośrodkowego układu nerwowego, i przyczynia się do rozwoju encefalopatii wątrobowej i śpiączki.

• Hipoglikemia

W przypadku masywnej martwicy wątroby dochodzi do zaburzenia wytwarzania glukozy w wątrobie, a we krwi krąży duża ilość insuliny (jej degradacja w wątrobie jest zaburzona). W związku z tym rozwija się hipoglikemia, która przyczynia się do rozwoju, a następnie zaostrzenia encefalopatii wątrobowej i śpiączki. W przypadku marskości wątroby z towarzyszącą niewydolnością wątroby częściej obserwuje się hiperglikemię z powodu nadmiernej produkcji glukagonu i obwodowej insulinooporności. Odnotowuje się również gromadzenie się kwasów pirogronowego, mlekowego, cytrynowego i a-ketoglutarowego we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym, które mają wyraźne działanie toksyczne.

• Zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego

Czynnikami wyzwalającymi rozwój zespołu DIC w chorobach wątroby są: uwalnianie tromboplastyny z uszkodzonej wątroby, endotoksemia jelitowa, niedobór antytrombiny III z powodu zmniejszenia jej wytwarzania w wątrobie; hiperergiczne uszkodzenie naczyń krwionośnych i zaburzenia mikrokrążenia.

Zespół DIC przyczynia się do dalszego upośledzenia wydolności czynnościowej wątroby i ośrodkowego układu nerwowego.

• Zaburzona funkcja nerek

W rozwoju encefalopatii wątrobowej i rozwoju śpiączki wątrobowej pewną rolę odgrywają zaburzenia czynności nerek spowodowane zatruciem, zespół DIC oraz zmniejszone ukrwienie kory nerkowej.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]