Niedokrwistość Fanconiego: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Niedokrwistość Fanconiego została po raz pierwszy opisana w 1927 r. przez szwajcarskiego pediatrę Guido Fanconiego, który opisał trzech braci z pancytopenią i wadami fizycznymi. Termin niedokrwistość Fanconiego został zaproponowany przez Naegeliego w 1931 r. w celu opisania połączenia rodzinnej niedokrwistości Fanconiego i wrodzonych wad fizycznych. Obecnie rozpoznanie niedokrwistości Fanconiego nie wymaga obecności wrodzonych wad rozwojowych ani samej niedokrwistości Fanconiego. Niedokrwistość Fanconiego jest rzadkim schorzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie, występującym z częstością 1 na 360 000 urodzeń, ze stosunkiem 1,1:1 na korzyść chłopców.

Do tej pory znanych jest ponad 1200 przypadków niedokrwistości typu Fanconiego, a ich liczba gwałtownie rośnie na skutek wprowadzenia laboratoryjnych metod diagnostycznych, które pozwalają na ustalenie rozpoznania choroby u rodzeństwa pacjenta z niedokrwistością typu Fanconiego jeszcze przed wystąpieniem niedokrwistości aplastycznej, a także u pacjentów z charakterystycznymi wadami rozwojowymi, ale bez anomalii hematologicznych.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Przyczyny niedokrwistości Fanconiego

Niedokrwistość Fanconiego jest chorobą autosomalną recesywną o zmiennej penetracji i heterogeniczności genetycznej. Nosicielstwo heterozygotyczne występuje z częstością 1:300. Kariotypowanie limfocytów i fibroblastów pacjentów z niedokrwistością Fanconiego ujawnia nieprawidłowości chromosomalne w dużym procencie przypadków. Uważa się, że wadliwe geny odpowiedzialne za redukcję właściwości naprawczych organizmu znajdują się w chromosomach 22 i 20.

[ 5 ], [ 6 ]

Patogeneza niedokrwistości Fanconiego

W szpiku kostnym stwierdza się zmniejszoną komórkowość, zahamowanie wszystkich zarazków hematopoetycznych (erytrocytów, mieloidalnych, megakariocytów) i proliferację tkanki tłuszczowej. Wada hematopoezy w niedokrwistości typu Fanconiego jest zlokalizowana na poziomie komórek macierzystych. Komórki hematopoetyczne mają wydłużony czas dojrzewania. Czas życia erytrocytów u dzieci z niedokrwistością typu Fanconiego jest znacznie skrócony (2,5-3 razy).

Objawy niedokrwistości Fanconiego

Średni wiek diagnozy niedokrwistości typu Fanconiego wynosi 7,9 lat u chłopców i 9 lat u dziewcząt, przy czym 75% przypadków niedokrwistości typu Fanconiego diagnozuje się między 3 a 14 rokiem życia. Obawy dotyczące niedokrwistości typu Fanconiego nie powinny być w żaden sposób ograniczone wiekiem: wiek diagnozy jest bardzo zróżnicowany, od urodzenia do 48 lat i od urodzenia do 32 lat odpowiednio u kobiet i mężczyzn.

Klasyczny wygląd pacjenta z niedokrwistością typu Fanconiego to niski wzrost, małogłowie, małoocze, ciemna karnacja („trwała opalenizna”), obszary hiper- i hipopigmentacji skóry i błon śluzowych oraz zdeformowane palce pierwszej ręki. W niedokrwistości typu Fanconiego różne narządy i układy są dotknięte wrodzonymi wadami i anomaliami rozwojowymi w nierównym stopniu. Około 6% pacjentów nie ma żadnych anomalii. Takie przypadki były wcześniej opisywane w literaturze pod nazwą niedokrwistości Estrena-Dameshek - od autorów, którzy w 1947 r. opisali 2 rodziny z konstytucyjną niedokrwistością hipoplastyczną bez wad rozwojowych. Rozpoznanie niedokrwistości typu Fanconiego musi zostać potwierdzone badaniami nadwrażliwości chromosomowej, zwłaszcza że anomalie rozwojowe mogą być wspólne dla niedokrwistości typu Fanconiego i innych dziedzicznych niedokrwistości aplastycznych, takich jak wrodzona dyskeratoza. Stopień ciężkości wad rozwojowych może się znacznie różnić nawet w obrębie tej samej rodziny: znanych jest wiele przypadków niedokrwistości Fanconiego wśród rodzeństwa, z których jedno nie miało wad rozwojowych, a drugie miało.

Objawy laboratoryjne niedokrwistości Fanconiego

Aplazja trójliniowa jest najbardziej typowym objawem niedokrwistości Fanconiego, ale obserwacje początkowo nienaruszonych hematologicznie homozygot wykazały, że trombocyto- lub leukopenia często poprzedzają rozwój pancytopenii. Pierwsze nieprawidłowości hematologiczne w niedokrwistości Fanconiego są regularnie wykrywane po infekcjach wirusowych układu oddechowego, szczepieniach, a czasami zapaleniu wątroby, co jest typowe dla idiopatycznych niedokrwistości aplastycznych. Nawet w fazie przedanemicznej niedokrwistość Fanconiego charakteryzuje się wyraźną makrocytozą, której towarzyszy znaczny wzrost poziomu hemoglobiny płodowej. Punkcja szpiku kostnego jest zwykle pozbawiona elementów komórkowych hematopoezy, przeważają limfocyty, stwierdza się komórki plazmatyczne, komórki tuczne i elementy podścieliska - obraz kliniczny nie do odróżnienia od idiopatycznej niedokrwistości aplastycznej. Aspiracje szpiku kostnego często ujawniają dysmielopoezę i dyserytropoezę, szczególnie megaloblastoidyzm, co skłoniło Fanconiego do nazwania tej anemii „perniciosopodobną”. Biopsje szpiku kostnego we wczesnych stadiach choroby ujawniają hiperkomórkowe obszary aktywnej resztkowej hematopoezy, które zanikają w miarę postępu choroby.

Jednym z podstawowych zjawisk charakterystycznych dla krwinek pacjentów z niedokrwistością typu Fanconiego jest ich skłonność do tworzenia specyficznych nieprawidłowości chromosomalnych - pęknięć, wymian siostrzanych, endoreduplikacji podczas hodowli komórek in vitro. Inkubacja stymulowanych PHA limfocytów pacjentów z niedokrwistością typu Fanconiego z bifunkcyjnymi środkami alkilującymi, które powodują sieciowanie DNA między zasadami guanidynowymi znajdującymi się zarówno na jednym, jak i na dwóch komplementarnych łańcuchach - iperytem azotowym, preparatami platyny, mitomycyną, a zwłaszcza diepoksybutanem - gwałtownie zwiększa liczbę aberracji. Zjawisko to, zwane efektem klastogennym, leży u podstaw współczesnej diagnostyki i diagnostyki różnicowej niedokrwistości typu Fanconiego, ponieważ spontaniczne aberracje mogą być albo nieobecne u pacjentów z niedokrwistością typu Fanconiego, albo obecne u pacjentów z innymi zespołami, w szczególności z zespołem Nijmegen. Pod wpływem bifunkcyjnych czynników alkilujących cykl komórkowy ulega spowolnieniu: komórki pacjentów z niedokrwistością typu Fanconiego zatrzymują się w fazie G2 cyklu mitotycznego, co stało się podstawą opracowania kolejnego testu diagnostycznego w kierunku niedokrwistości typu Fanconiego, wykorzystującego metodę fluorymetrii przepływowej.

Wiek pierwszego wystąpienia niedokrwistości Fanconiego w jednej rodzinie jest często zgodny, ale może się również znacznie różnić, w tym u bliźniąt jednojajowych. W przeszłości, przy braku specyficznego leczenia (androgenów lub przeszczepu szpiku kostnego) i jedynie transfuzji krwi, choroba stale postępowała: 80% pacjentów zmarło z powodu powikłań pancytopenii w ciągu 2 lat od rozpoznania niedokrwistości aplastycznej, a prawie wszyscy pacjenci zmarli po 4 latach. Należy wspomnieć, że odnotowano kilka przypadków samoistnej poprawy, a nawet całkowitego powrotu parametrów hematologicznych.

Drugim najczęściej występującym objawem hematologicznym niedokrwistości Fanconiego są ostre białaczki i zespoły mielodysplastyczne. Około 10% pacjentów z niedokrwistością Fanconiego, których przypadki kliniczne są opisane w literaturze, rozwinęło następnie ostrą białaczkę. We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem 2, białaczka miała charakter mieloidalny. Istnieją nawet przypadki rozpoznania niedokrwistości Fanconiego u pacjenta z resztkową cytopenią wiele lat po skutecznej chemioterapii AML. Częstość występowania zespołów mielodysplastycznych jest nieco niższa - około 5%, a tylko u 1/5 tych pacjentów prześledzono dalszą ewolucję MDS w AML, a kilku pacjentów z MDS przeżyło ponad 10 lat. Według badań Międzynarodowego Rejestru Niedokrwistości Fanconiego ryzyko wystąpienia AML lub MDS u pacjentów z niedokrwistością Fanconiego wynosi 52% do 40. roku życia. Często wykrywane są nieprawidłowości kariotypowe (monosomia 7, trisomia 21, delecja 1), które pozwalają na sklasyfikowanie AML i MDS u pacjentów z niedokrwistością Fanconiego jako wtórnych. Co ciekawe, chociaż ryzyko wystąpienia MDS/AML u pacjentów z nieprawidłowościami chromosomowymi jest około 10 razy wyższe niż bez nich, obecność aberracji chromosomowych niekoniecznie oznacza rozwój MDS. Klony niosące nieprawidłowości mogą spontanicznie zanikać lub zastępować się nawzajem.

Oprócz nieprawidłowości hematologicznych pacjenci z niedokrwistością typu Fanconiego są podatni na rozwój nowotworów. Ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych u pacjentów z niedokrwistością typu Fanconiego wynosi 10%, z czego 5% stanowią guzy wątroby, a 5% inne guzy. Guzy występują rzadziej u dzieci - średni wiek, w którym diagnozuje się guzy wątroby, wynosi 16 lat, a w przypadku innych guzów - 23 lata. Guzy wątroby (rak wątrobowokomórkowy, wątrobiak, gruczolak itp.), a także peliosis („krwawe jeziora”) występują częściej u mężczyzn (stosunek 1,6:1), a stosowanie androgenów zwiększa ryzyko ich wystąpienia. Jednocześnie guzy pozawątrobowe występują częściej u kobiet (stosunek 3:1), nawet po wykluczeniu guzów sfery ginekologicznej. Najczęstszymi nowotworami w niedokrwistości typu Fanconiego są rak płaskonabłonkowy języka i rak przełyku, które stanowią ponad 30% wszystkich nowotworów pozawątrobowych w niedokrwistości typu Fanconiego; inne nowotwory występują 5–7 razy rzadziej.

Leczenie niedokrwistości Fanconiego

Jak już wspomniano, objawowe leczenie niedokrwistości aplastycznej w niedokrwistości Fanconiego nie jest w stanie radykalnie zmienić rokowania choroby. Pierwszą i jedyną jak dotąd grupą leków, która może poprawić krótkoterminowe i średnioterminowe rokowanie w niedokrwistości Fanconiego, są androgeny. Po raz pierwszy zostały one z powodzeniem zastosowane w leczeniu niedokrwistości Fanconiego przez Shahidiego i Diamonda w 1959 roku. Na Zachodzie najpopularniejszym androgenem o stosunkowo akceptowalnych skutkach ubocznych jest oksymetalon (dawka 2-5 mg/kg), na Ukrainie nadal stosuje się metandrostenolon (dawka 0,2-0,4 mg/kg). Przy leczeniu androgenami u około 50% pacjentów uzyskuje się odpowiedź hematologiczną o różnej jakości. Działanie androgenów ujawnia się po 1-2 miesiącach, następnie następuje wzrost poziomu leukocytów, a na końcu zwiększa się liczba płytek krwi, a często potrzeba 6-12 miesięcy, aby osiągnąć plateau w odpowiedzi płytek krwi. Po odstawieniu androgenów choroba nawraca u prawie wszystkich pacjentów; brak nawrotu pancytopenii po odstawieniu androgenów opisano tylko u niewielkiej liczby pacjentów i z reguły wiązano go z początkiem dojrzewania. Dlatego po osiągnięciu maksymalnej poprawy hematologicznej dawkę androgenów należy ostrożnie zmniejszyć, nie odstawiając jej całkowicie. Stosowanie androgenów znacząco wydłuża życie pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie: mediana życia wynosi 9 lat od diagnozy w porównaniu z 2,5 roku odpowiednio u pacjentów, u których leczenie androgenami było nieskuteczne. Wcześniej, w celu zapobiegania przedwczesnemu zamknięciu stref wzrostu, prednizolon przepisywano w dawce 5-10 mg co drugi dzień razem z androgenami; jednak glikokortykosteroidy nie mają niezależnej wartości w leczeniu niedokrwistości Fanconiego.

Obecnie jedyną metodą ostatecznego wyleczenia zespołu hematologicznego w niedokrwistości typu Fanconiego jest allogeniczny przeszczep komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HSCT). Łącznie na świecie wykonano ponad 250 przeszczepów komórek układu krwiotwórczego w przypadku niedokrwistości typu Fanconiego.

Problem leczenia białaczki i zespołów mielodysplastycznych u pacjentów z niedokrwistością typu Fanconiego jest szczególnie trudny, ponieważ zwiększona wrażliwość tkanek tych pacjentów na wiele środków chemioterapeutycznych i zmniejszona rezerwa szpiku kostnego predysponują do rozwoju ciężkiej toksyczności trzewnej i hematologicznej. Do tej pory zdecydowana większość z ponad 100 pacjentów z niedokrwistością typu Fanconiego z białaczką i zespołami mielodysplastycznymi zmarła. Z reguły śmierć następuje w ciągu 2 miesięcy od rozpoznania białaczki, chociaż przypadki rozpoznania niedokrwistości typu Fanconiego wiele lat po skutecznym leczeniu ostrej białaczki wskazują przynajmniej na teoretyczną możliwość skutecznej chemioterapii. Bardziej optymistyczne rokowanie dotyczy pacjentów z AML i MDS, u których wykonano allogeniczne HSCT bez wcześniejszej chemioterapii.

Jakie są rokowania w przypadku niedokrwistości Fanconiego?

Bez udanego przeszczepu szpiku kostnego niedokrwistość Fanconiego ma poważne rokowanie. Pacjenci cierpią bardziej i częściej umierają nie z powodu niedokrwistości, ale z powodu oportunistycznych zakażeń spowodowanych neutropenią i niedoborem odporności lub zwiększonym krwawieniem z powodu trombocytopenii. Dzieci z niedokrwistością Fanconiego mają zwiększone ryzyko rozwoju białaczki nielimfatycznej (5-10%).