Fanconi Anemia: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Niedokrwistość Fanconiego została po raz pierwszy opisana w 1927 roku przez szwajcarskiego pediatrę Guido Fanconi, który opisał 3 braci z pancytopenią i wadami fizycznymi. Termin "anemia Fanconiego" został zaproponowany przez Negeli w 1931 r. W odniesieniu do kombinacji anemii rodzinnej Fanconiego i wrodzonych wad wrodzonych. Dzisiaj, aby ustalić diagnozę niedokrwistości Fanconiego, nie jest konieczne, aby nie występowały wady wrodzone ani anemia Fanconiego. Niedokrwistość Fanconiego jest rzadką chorobą autosomalną recesywną, jej częstość wynosi 1 dla 360 000 dzieci urodzonych przy stosunku 1,1: 1 na korzyść chłopców.

Obecnie wiadomo o ponad 1200 przypadków Fanconiego anemii, a ich liczba szybko rośnie w wyniku wprowadzenia metod diagnostyki laboratoryjnej w celu ustalenia rozpoznania choroby u rodzeństwa pacjentów z niedokrwistością Fanconi przed manifestacją niedokrwistość aplastyczna, a także u pacjentów z charakterystycznymi wadami, ale nie hematologiczna anomalie.

[1], [2], [3], [4]

Przyczyny niedokrwistości Fanconi

Niedokrwistość Fanconiego jest autosomalną chorobą recesywną ze zmienną penetracją i heterogenicznością genetyczną. Przewód heterozygotyczny występuje z częstotliwością 1: 300. Podczas kariotypowania limfocytów i fibroblastów pacjentów z niedokrwistością Fanconiego, nieprawidłowości chromosomów są wykrywane w znacznym odsetku przypadków. Uważa się, że wadliwe geny odpowiedzialne za redukowanie reparatywnych właściwości organizmu znajdują się w 22 i 20 chromosomach.

[5], [6]

Patogeneza anemii Fanconiego

W szpiku kostnym ujawnia się obniżona komórkowość, ucisk wszystkich zarazków hemopozy (erytroidalny, mieloidowy, megakariocytowy), proliferacja tkanki tłuszczowej. Wada hemopoeza w niedokrwistości Fanconiego zlokalizowana jest na poziomie komórek macierzystych. Komórki hemopoetyczne mają zwiększony czas dojrzewania. Żywotność erytrocytów u dzieci z niedokrwistością Fanconiego jest znacznie zmniejszona (2,5-3 razy).

Objawy niedokrwistości Fanconi

Średni wiek rozpoznania niedokrwistości Fanconiego jest 7,9 lat dla chłopców i 9 dziewcząt - między, z 75% niedokrwistości Fanconiego jest diagnozowana w okresie od 3 do 14 lat. Czujność przed niedokrwistością Fanconiego w żadnym wypadku nie powinien być ograniczony zakres wieku: zróżnicowanie pacjentów w wieku, w którym powstała diagnoza, bardzo szeroki - od urodzenia do 48 lat, od urodzenia do 32 lat dla kobiet i mężczyzn odpowiednio.

Klasyczny wygląd pacjenta anemii Fanconiego - niski wzrost, mikrocefalia, mikroftalmia ciemny kolor skóry ( „Stałe tan”) części hiper- i odbarwienia ze skóry i błon śluzowych i palców brzydkich i. W przypadku niedokrwistości Fanconiego na różne narządy i układy wpływają wrodzone wady rozwojowe i anomalie rozwojowe w nierównym stopniu. Około 6% pacjentów nie ma żadnych anomalii. Wcześniej takie przypadki są opisane w literaturze jako niedokrwistość Oestrich-Dameshek - w imieniu sponsorów, którzy w 1947 roku opisanych rodzinę 2 z konstytucyjną niedokrwistość aplastyczna bez wad. Rozpoznanie anemii Fanconiego koniecznie musi być potwierdzona przez testy dla chromosomów alergiczne, szczególnie ze względu na anomalie mogą być wspólne dla anemii Fanconiego dziedzicznej i innych niedokrwistości aplastycznej, na przykład, wrodzona dyskeratoza. Nasilenie wrodzonych jest wysoce zmienna nawet w obrębie tej samej rodziny: znamy wiele przypadków niedokrwistości Fanconiego wśród rodzeństwa, z których jeden miał żadnych wad rozwojowych, a drugi był.

Laboratoryjne objawy niedokrwistości Fanconi

Trohrostkovaya aplazja służy najbardziej typowy przejaw niedokrwistości Fanconiego, ale obserwacja nienaruszonych początkowo hematologically homozygot wykazały, że często trombotsito- lub leukopenia poprzedzać rozwój pancytopenią. Pierwsze nieprawidłowości hematologiczne w niedokrwistości Fanconiego są naturalnie wykrywane po zakażeniach wirusowych układu oddechowego, szczepieniach, czasami zapaleniu wątroby - jak to jest typowe dla idiopatycznej niedokrwistości aplastycznej. W przypadku niedokrwistości Fanconiego nawet wyraźna makrocytoza jest typowa nawet w fazie przedawaryjnej, której towarzyszy znaczny wzrost poziomu hemoglobiny płodowej. Szpik kostny jest zwykle punctate ujednolicone krwiotwórcze elementy komórkowe dominują limfocyty, osoczu występuje, komórki tuczne i elementów podścieliska - obraz kliniczny, nie do odróżnienia od idiopatycznym niedokrwistość aplastyczna. Często aspiracja szpiku kostnego i odkryć dismielopoez dizeritropoez w szczególności megaloblastoidnost przez który niedokrwistość Fanconiego nazwał to „pernitsioziformnoy”. W próbkach z biopsji szpiku wczesne stadia choroby ujawniają obszary hiperkomórkowe aktywnej resztkowej hemopozy, które zanikają wraz z postępem choroby.

Jeden z podstawową cechą zjawisk komórek krwi u pacjentów z anemii Fanconiego, - jest ich tendencja do tworzenia określonych nieprawidłowości chromosomalnych - nieciągłości karmiącym wymian endoreduplikacja poprzez hodowanie komórek in vitro. Hodowlę limfocytów stymulowane PHA pacjentów z Fanconiego niedokrwistości dwufunkcyjnych środków alkilujących, które powodują sieciowanie DNA pomiędzy podstawami guanidyny zlokalizowane zarówno na pierwszą a drugą komplementarną łańcucha - azot, gorczyca, platynowe leki, mitomycyna C, a zwłaszcza diepoxybutane - znacznie zwiększa ilość aberracji. Zjawisko to, zwane efektem klastogenne, jest podstawą współczesnej diagnostyki i diagnostyce różnicowej niedokrwistości Fanconi od spontaniczny aberracja może być nieobecny zarówno u pacjentów z niedokrwistością Fanconiego, a obecne u pacjentów z innymi zespołami, w szczególności zespołem Nijmegen. Pod wpływem dwufunkcyjnych środków alkilujących spowalnia cyklu komórkowego: pacjenci z komórkami anemii Fanconiego zatrzymanie w fazie G2 do mitozy cyklu, co było podstawą do opracowania innego testu diagnostycznego do anemii Fanconiego fluorometrycznie przepływu.

Wiek pierwszego pojawienia się anemii Fanconiego w jednej rodzinie jest często zgodny, ale może się znacząco różnić, w tym u bliźniąt jednojajowych. W przeszłości, w nieobecności specyficznego leczenia (androgenów lub szpiku kostnego) i przeprowadzenie tylko choroby transfuzji stopniowo rozwijał 80% pacjentów zmarło z powodu komplikacji pancytopenią w ciągu 2 lat po rozpoznaniu niedokrwistość aplastyczna i prawie wszystkich pacjentów zmarł po 4 latach. Należy wspomnieć, że było kilka przypadków spontanicznej poprawy, a nawet całkowitego przywrócenia parametrów hematologicznych.

Drugim najczęstszym objawem hematologicznej postaci niedokrwistości Fanconiego jest ostra białaczka i zespoły mielodysplastyczne. Około 10% pacjentów z niedokrwistością Fanconiego, której przypadki kliniczne opisano w literaturze, rozwinęło później ostrą białaczkę. We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem 2, białaczki były szpikową. Opisano nawet przypadki diagnozy niedokrwistości Fanconiego u pacjentki z rezydualną cytopenią wiele lat po udanej chemioterapii AML. Nieco niższa częstość występowania zespołów mielodysplastycznych wynosi około 5%, a tylko jedna piąta tych pacjentów obserwowała rozwój MDS w AML, a kilku pacjentów z IBS przeszło więcej niż 10 lat. Według badań Międzynarodowego Rejestru Niedokrwistości Fanconiego ryzyko rozwoju AML lub MDS u pacjentów z niedokrwistością Fanconiego wynosi od 52% do 40 lat. Często identyfikuje się anomalie kariotypowe (monosomia 7, trisomia 21, delecja 1), które pozwalają nam klasyfikować AML i MDS u pacjentów z niedokrwistością Fanconiego jako wtórną. Co ciekawe, chociaż ryzyko rozwoju MDS / AML u pacjentów z nieprawidłowościami chromosomowymi jest około 10 razy większe niż bez nich, aberracje chromosomowe niekoniecznie oznaczają rozwój MDS. Klony niosące anomalie mogą spontanicznie znikać lub przemieniać się.

Oprócz nieprawidłowości hematologicznych niedokrwistość Fanconiego charakteryzuje się tendencją do rozwoju nowotworów. Ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych u pacjentów z niedokrwistością Fanconiego wynosi 10%, z czego 5% przypada na guzy wątroby, a 5% na inne nowotwory. Guzy rzadziej występują u dzieci - średni wiek rozpoznania nowotworów wątroby wynosi 16 lat, a pozostałych nowotworów - 23 lata. (. Raka wątrobowokomórkowego, raka wątroby, gruczolaków, itd.), nowotwory wątroby, i zmiany o typiepeliosis ( „jeziora krwi”) są częściej u mężczyzn (stosunek 1,6: 1), przy czym zastosowanie androgenów zwiększa ryzyko ich wystąpienia. Jednocześnie guzy pozawątrobowe występują częściej u kobiet (stosunek 3: 1), nawet po wykluczeniu guzów ginekologicznych. Najczęstszą postacią nowotworu w anemii Fanconiego, - raka cheshuychatokletochnye i raka języka przełyku, która stanowi ponad 30% guzów z wątrobą anemii Fanconiego, pozostałe guzy 5-7 razy mniej.

Leczenie niedokrwistości Fanconiego

Jak już wspomniano, objawowe leczenie niedokrwistości aplastycznej z anemią Fanconiego nie jest w stanie radykalnie zmienić rokowania choroby. Pierwszą i jedyną do tej pory grupą leków, które mogą poprawić krótko- i średnioterminową prognozę niedokrwistości Fanconiego, są androgeny. Po raz pierwszy zostały one z powodzeniem stosowane w leczeniu niedokrwistości Fanconiego Shahidim i diamentów w 1959 roku, w najbardziej popularnej androgenów Zachodniej z dopuszczalnych efektów ubocznych w odniesieniu do służby oksimetalon (dawki 2-5 mg / kg), na Ukrainie nadal używa methandrostenolone (dawka 0 2-0,4 mg / kg). W leczeniu androgenów odpowiedź hematologiczną o różnej jakości osiąga około 50% pacjentów. Wpływ androgenów objawia się po 1-2 miesiącach, a następnie wzrosnąć występuje poziom leukocytów, aw ostatnim kolei zwiększa liczbę płytek krwi, z plateau osiągnąć odpowiedź płytek krwi często wymaga 6-12 miesięcy. W przypadku rezygnacji z androgenów w praktycznie wszystkich pacjentów występuje nawrót choroby, bez nawrotów po odstawieniu androgenów pancytopenia opisanych tylko w niewielkiej liczbie pacjentów i, co do zasady, to jest związane z dojrzewaniem. Dlatego po osiągnięciu maksymalnej poprawy hematologicznej należy starannie zmniejszyć dawkę androgenów, a nie całkowicie je znieść. Androgeny zastosowanie znacznie zwiększa długość życia pacjentów odpowiadających na leczenie mediana czasu przeżycia 9 lat po postawieniu diagnozy, wobec 2,5 lat, odpowiednio dla tych pacjentów, u których leczenie androgenów nie był skuteczny. Wcześniej, w celu uniknięcia opóźnień w zamknięciu stref wzrostowych wraz z androgenami prednizolonu podawanego w dawce 5,10 mg co drugi dzień, ale niezależną wartość w leczeniu glikokortykosteroidami niedokrwistość Fanconiego nie mają.

W tej chwili jedyną metodą ostatecznego wyleczenia zespołu hematologicznego w anemii Fanconiego jest allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych (TSCC). Łącznie przeprowadzono ponad 250 przeszczepień komórek krwiotwórczych z powodu niedokrwistości Fanconiego.

Szczególne trudności jest problemem w leczeniu białaczek i zespołów mielodysplastycznych u pacjentów z anemii Fanconiego, ponieważ zwiększona wrażliwość tkanek pacjentów na wiele chemioterapeutyków i zmniejszenia rezerwy szpiku kostnego predyspozycje do rozwoju ciężkiej toksyczności hematologicznej i trzewnego. Do tej pory zdecydowana większość z ponad 100 pacjentów z niedokrwistością Fanconiego z białaczką i zespołami mielodysplastycznymi zmarła. Zazwyczaj śmierć następuje w ciągu 2 miesięcy po ustanowieniu rozpoznaniem białaczki, chociaż przypadki niedokrwistości Fanconiego diagnozy wiele lat po skutecznym leczeniu ostrej białaczki mówić przynajmniej teoretyczną możliwość skutecznej chemioterapii. Bardziej optymistyczny jest rokowanie u pacjentów z AML i MDS, którzy przeszli allogeniczny TSCT bez wcześniejszej chemioterapii.

Jakie są prognozy niedokrwistości Fanconiego?

Bez udanego przeszczepu szpiku kostnego, niedokrwistość Fanconiego ma poważne rokowanie. Jednocześnie pacjenci cierpią częściej i częściej umierają nie z powodu anemii, ale z powodu oportunistycznych infekcji spowodowanych neutropenią i defektem odporności lub zwiększonym krwawieniem z powodu trombocytopenii. Dzieci z niedokrwistością Fanconiego mają zwiększone ryzyko rozwoju białaczki niebędącej limfocytem (5-10%).