Fenyloketonuria

Fenyloketonuria to zespół kliniczny upośledzenia umysłowego z upośledzeniem funkcji poznawczych i behawioralnych spowodowany podwyższonym poziomem fenyloalaniny we krwi. Główną przyczyną jest niedobór aktywności hydroksylazy fenyloalaniny. Diagnoza opiera się na stwierdzeniu wysokiego poziomu fenyloalaniny i prawidłowego lub niskiego poziomu tyrozyny. Leczenie polega na dożywotnim przestrzeganiu diety niskofenyloalaniny. Rokowanie jest doskonałe przy terminowej diagnozie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Co jest przyczyną fenyloketonurii?

Fenyloketonuria jest najczęstsza wśród białych i stosunkowo rzadka wśród Żydów aszkenazyjskich, Chińczyków i czarnoskórych. Wzór dziedziczenia jest autosomalny recesywny; częstość występowania wynosi około 1/10 000 urodzeń wśród białych.

Nadmiar fenyloalaniny w diecie (tj. tej, która nie jest wykorzystywana do syntezy białek) jest normalnie przekształcany w tyrozynę przez hydroksylazę fenyloalaniny; tetrahydrobiopteryna (BH4) jest niezbędnym kofaktorem tej reakcji. Jeśli hydroksylaza fenyloalaniny jest niedoborowa lub nieobecna w wyniku jednej lub więcej mutacji, fenyloalanina w diecie kumuluje się; głównym narządem dotkniętym podwyższonym poziomem fenyloalaniny jest mózg, z powodu upośledzonej mielinizacji. Część nadmiaru fenyloalaniny jest przekształcana w fenyloketony, które są wydalane z moczem, co dało początek nazwie fenyloketonuria. Stopień niedoboru enzymu, a zatem nasilenie hiperfenyloalaninemii, różni się u poszczególnych pacjentów w zależności od konkretnej mutacji.

Objawy fenyloketonurii

Większość dzieci rodzi się normalnie, ale powoli rozwijają się u nich objawy fenyloketonurii w ciągu kilku miesięcy z powodu stopniowego gromadzenia się fenyloalaniny. Cechą charakterystyczną nieleczonej fenyloketonurii jest ciężkie upośledzenie umysłowe. Dzieci mają również ciężką nadpobudliwość, zaburzenia chodu i psychozę, a także nieprzyjemny, mysi zapach ciała z powodu wydalania kwasu fenylooctowego (produktu rozpadu fenyloalaniny) z moczem i potem. Pacjenci mają również tendencję do jaśniejszej skóry, włosów i oczu niż zdrowi członkowie rodziny, a u niektórych może rozwinąć się wysypka podobna do wyprysku dziecięcego.

Formy fenyloketonurii

Chociaż praktycznie wszystkie przypadki (98-99%) fenyloketonurii wynikają z niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny, fenyloalanina może się również kumulować, jeśli BH4 nie jest syntetyzowana z powodu niedoboru syntetazy dehydrobeptoryny lub nie jest regenerowana z powodu niedoboru reduktazy dihydropterydyny. Ponadto, ponieważ BH4 jest również kofaktorem hydroksylazy tyrozynowej, która bierze udział w syntezie dopaminy i serotoniny, niedobór BH4 upośledza syntezę neuroprzekaźników, powodując objawy neurologiczne niezależne od kumulacji fenyloalaniny.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Rozpoznanie fenyloketonurii

W Stanach Zjednoczonych i wielu krajach rozwiniętych wszystkie noworodki są badane pod kątem fenyloketonurii 24 do 48 godzin po urodzeniu za pomocą jednej z kilku metod badania krwi; jeśli uzyskano nieprawidłowe wyniki, diagnozę potwierdza się poprzez bezpośredni pomiar poziomu fenyloalaniny. W klasycznej fenyloketonurii pacjenci często mają poziom fenyloalaniny większy niż 20 mg/dl (1,2 μmol/l). W częściowym niedoborze poziom fenyloalaniny wynosi zwykle mniej niż 8 do 10 mg/dl, jeśli niemowlę jest na normalnej diecie (poziomy większe niż 6 mg/dl wskazują na potrzebę leczenia); diagnostyka różnicowa w przypadku klasycznej fenyloketonurii wymaga badania aktywności hydroksylazy fenyloalaniny wątrobowej wykazującego poziom od 5 do 15% normy lub analizy mutacji identyfikującej łagodne mutacje w genie. Niedobór BH4 odróżnia się od innych postaci PKU podwyższonym poziomem biopteryny lub neopteryny w moczu, krwi lub płynie mózgowo-rdzeniowym lub we wszystkich tych; wykrycie tej formy choroby jest istotne, ponieważ standardowe leczenie PKU nie zapobiega uszkodzeniom mózgu w tych przypadkach.

U dzieci z rodzin z dodatnim wywiadem rodzinnym fenyloketonurię można wykryć prenatalnie, stosując bezpośrednie badanie mutacji po pobraniu próbki kosmówki lub amniopunkcji.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Leczenie fenyloketonurii

Leczenie polega na dożywotnim ograniczeniu fenyloalaniny w diecie. Wszystkie naturalne białka zawierają około 4% fenyloalaniny, więc dieta powinna obejmować produkty o niskiej zawartości białka (np. owoce, warzywa, niektóre zboża); hydrolizat białka przetworzony w celu usunięcia fenyloalaniny; i mieszanki aminokwasów, które nie zawierają fenyloalaniny. Przykładami komercyjnych produktów bez fenyloalaniny są produkty XPhe (XP Analog dla niemowląt, XP Maxamaid dla dzieci w wieku od 1 do 8 lat, XP Maxamum dla dzieci powyżej 8 lat); Phenex I i II; PhenilFree I i II; PKU1, 2, 3; PhenylAde (różne); Loflex; PlexylO. Niewielka ilość fenyloalaniny jest potrzebna do wzrostu i metabolizmu; jest ona uzupełniana odmierzonymi porcjami naturalnego białka w postaci mleka lub produktów o niskiej zawartości białka.

Konieczne jest regularne monitorowanie poziomu fenyloalaniny we krwi; zalecany poziom to 2-4 mg/dl (120-240 μmol/l) dla dzieci poniżej 12. roku życia i 2-10 mg/dl (120-600 μmol/l) dla dzieci powyżej 12. roku życia. Planowanie żywienia i leczenie należy rozpocząć u kobiet w wieku rozrodczym przed ciążą, aby zapewnić dobre wyniki dla dziecka.

U dzieci z niedoborem BH4 leczenie obejmuje również tetrahydrobiopterynę 1-5 mg/kg doustnie 3 razy dziennie; lewodopę, karbidopę i 5OH tryptofan i kwas foliowy 10-20 mg doustnie raz dziennie w przypadkach niedoboru reduktazy dihydropterydyny. Jednak cele i podejście do leczenia są takie same jak w przypadku fenyloketonurii.

Jakie są rokowania w przypadku fenyloketonurii?

Jeśli odpowiednie leczenie zostanie rozpoczęte w pierwszych dniach życia, fenyloketonuria nie rozwinie się. Leczenie fenyloketonurii rozpoczęte po 2-3 latach może być skuteczne jedynie w kontrolowaniu ciężkiej nadpobudliwości i nieuleczalnych napadów padaczkowych. Dzieci urodzone przez matki ze słabo kontrolowaną fenyloketonurią (tj. z wysokim poziomem fenyloalaniny) w czasie ciąży mają wysokie ryzyko wystąpienia małogłowia i opóźnień rozwojowych.