Fizjologia grasicy (grasicy)

Grasica od dawna uważana jest za narząd endokrynny, chociaż liczne obserwacje wykazały, że jest ona raczej przedmiotem wpływów hormonalnych niż źródłem konkretnych hormonów. Jednak w ostatnich latach z grasicy wyizolowano szereg substancji czynnych, które mają wpływ przede wszystkim na procesy odpornościowe w organizmie.

U ludzi grasica znajduje się za mostkiem, sięgając łuku aorty od dołu. Składa się z dwóch blisko siebie położonych płatów pokrytych torebką łącznotkankową, z których wychodzą przegrody dzielące narząd na oddzielne płaty. W każdym z nich wyróżnia się korę i rdzeń. Masa grasicy przy urodzeniu wynosi 10-15 g. Następnie wzrasta, osiągając maksimum na początku okresu dojrzewania (30-40 g), a następnie maleje (związana z wiekiem inwolucja grasicy). W wielu przypadkach nagłej śmierci podczas sekcji zwłok stwierdzono dużą grasicę. Połączenie tego z luźną („limfatyczną”) budową ciała od dawna dało powód do mówienia o istnieniu szczególnego statusu grasicowo-limfatycznego, który rzekomo powoduje niezwykle wysoką podatność organizmu na niekorzystne skutki. Obecnie statusowi grasicowo-limfatycznemu nie przypisuje się aż tak dużego znaczenia i wyraża się nawet wątpliwości co do jego istnienia. Rzeczywiście, w przypadkach śmierci gwałtownej, rozmiar grasicy jest zwykle tak duży, jak w domniemanym stanie grasicy-limfatycznym. Z drugiej strony, oczywisty przerost grasicy, który występuje na przykład w miastenii złośliwej, z reguły nie prowadzi do nagłej śmierci. Fizjologiczna inwolucja gruczołu polega na stopniowym zaniku z niego charakterystycznych elementów komórkowych i zastąpieniu ich przez adipocyty i tkankę włóknistą. Obserwuje się również ostrą inwolucję grasicy, zwykle związaną ze stresem.

Kora grasicy jest reprezentowana przez małe limfocyty i niewielką liczbę komórek siateczkowo-śródbłonkowych. Stosunek tych elementów wynosi około 100:1. Rdzeń przedłużony zawiera tzw. ciałka Hassalla - skupiska komórek nabłonkowych otaczające limfocyty i eozynofile. Jednak te pierwsze są około 20 razy mniej liczne w rdzeniu przedłużonym niż te drugie. Te drugie mają kosmki i zawierają materiał PAS-dodatni przypominający koloid tarczycy. Badania mikroskopowe elektronowe ujawniają w tych komórkach szorstkie retikulum endoplazmatyczne, dobrze rozwinięty kompleks blaszkowy (aparat Golgiego) i granulki, których zawartość może mieć aktywność hormonalną. Nie ma konsensusu co do budowy ścian naczyń w grasicy (tj. obecności bariery histohematycznej w tym narządzie). Tętnice przechodzą tylko w korze grasicy, podczas gdy żyły przechodzą w rdzeniu przedłużonym. Mitozy występują niemal wyłącznie w limfocytach kory grasicy.

Na podstawie cech strukturalnych tego narządu uważa się, że jest on ważnym źródłem limfocytów w organizmie, ale w przeciwieństwie do innych podobnych struktur nie uczestniczy bezpośrednio w reakcjach odpornościowych. Obecne w grasicy twory torbielowate, których komórki ścian mają właściwości wydzielnicze, mogą odzwierciedlać funkcję endokrynną tego narządu.

W filo- i ontogenezie można prześledzić wyraźny związek między pojawieniem się i rozwojem grasicy z jednej strony, a pojawieniem się reaktywności immunologicznej organizmu z drugiej. Dlatego główną rolę grasicy widać w regulacji procesów immunologicznych. Aktywność limfopoetyczna tego narządu jest ściśle związana z tą funkcją. W grasicy następuje różnicowanie różnych subpopulacji limfocytów T, które mają działanie pomocnicze, supresorowe i zabójcze. W ostatnich latach wykazano, że funkcje immunoregulacyjne i limfopoetyczne grasicy są realizowane dzięki wydzielaniu czynników humoralnych. Komórki nabłonkowe rdzenia przedłużonego najwyraźniej mają aktywność wydzielniczą. Rola grasicy w organizmie jest wyraźnie widoczna na przykładzie stanów patologicznych, które rozwijają się z niewydolnością jej funkcji lub w jej braku.

Tabela pokazuje pewne hipotetyczne zależności zespołów klinicznych od aktywności grasicy, ale nie ma żadnych wskazań co do szeregu innych udowodnionych funkcji. Jednak nawet w tej formie daje ona pojęcie o różnorodności i znaczeniu aktywności fizjologicznej grasicy.

Funkcje grasicy i zespoły chorobowe wywołane jej zaburzeniem

Funkcje	Syndromy
Rozwój immunokompetencji Przywrócenie immunokompetencji Utrzymanie immunokompetencji Regulacja układu limfatycznego obwodowego Produkcja czynnika stymulującego szpik kostny Produkcja czynnika hipoglikemicznego Produkcja czynnika przepuszczalności Produkcja czynnika hamującego przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe	Zespół niedoboru odporności Choroby autoimmunologiczne Nowotwór Proliferacja limfoidalna Grasiczak, agammaglobulinemia z aplazją erytrocytów Hipoglikemia w białaczce Opóźniona nadwrażliwość Miastenia złośliwa

Tymektomia noworodkowa u zwierząt (zwłaszcza gryzoni) prowadzi do rozwoju tzw. zespołu wyniszczenia - zahamowania wzrostu, zubożenia tkanki limfoidalnej, hipogammaglobulinemii, zmian dystroficznych skóry z wypadaniem włosów, zanikiem tkanki tłuszczowej podskórnej i wreszcie przedwczesnej śmierci. Oprócz przyczyn czysto immunologicznych tego zespołu, rolę w jego genezie może odgrywać zaburzenie interakcji niektórych czynników grasicy z funkcją somatotropową przysadki mózgowej. Podobne zmiany rozwijają się w liniach mutantów gryzoni z wrodzonym brakiem grasicy (mutant atimia) wyhodowanych wsobnie. Takie zwierzęta mogą być całkowicie pozbawione limfocytów T, odporność komórkowa nie ujawnia się i umierają znacznie wcześniej niż normalne osobniki danego gatunku. Wrodzona hipoplazja i aplazja grasicy u ludzi charakteryzują się uogólnionym zubożeniem limfoidalnym i przerostem obwodowych struktur limfoidalnych. Dochodzi do zahamowania syntezy immunoglobulin i odporności komórkowej. Zazwyczaj dzieci z taką patologią nie przeżywają do 1 roku. Leczenie pacjentów preparatem grasicy prawidłowej (tymozyną) poprawia ich stan, czemu towarzyszy wzrost liczby limfocytów T we krwi.

Konsekwencje usunięcia grasicy u dorosłych są znacznie mniej widoczne i stają się widoczne po dość długim czasie. U operowanych myszy reakcja „przeszczep przeciwko gospodarzowi” jest zmniejszona. Niedobór odporności w takich warunkach można zaobserwować jedynie poprzez spowolnienie odbudowy populacji długowiecznych komórek immunokompetentnych, zmniejszonych na przykład przez napromieniowanie rentgenowskie.

Wiele chorób autoimmunologicznych, w których przeciwciała przeciwko antygenom własnych tkanek organizmu pojawiają się we krwi, jest związanych z czynnikami produkowanymi przez grasicę. Spośród takich chorób największą uwagę zwraca się na złośliwą miastenię, której towarzyszą wyraźne zmiany w grasicy (zapalenie grasicy autoimmunologiczne). Z prawidłowej grasicy wyizolowano czynnik (tyminę), który spowalnia przekazywanie impulsów nerwowych do komórek mięśniowych. Jego nadmierne wydzielanie może leżeć u podstaw rozwoju złośliwej miastenii. Ponadto czynniki grasicy (lub ich niedobór), wpływając na komórki immunokompetentne, mogą promować produkcję „klonowo-zabronionych” przeciwciał limfocytów skierowanych przeciwko receptorom acetylocholiny i innym antygenom komórek mięśniowych.

Istnieją inne dane wskazujące na aktywność hormonalną grasicy. Dynamika wielkości grasicy związana z wiekiem od dawna sugeruje jej udział w regulacji wzrostu organizmu. Jednakże, chociaż substancje wpływające na wzrost zostały wyizolowane z tkanki grasicy, ich obecność stwierdzono również w innych tkankach. Niemniej jednak wykazano, że po tymektomii efekty wzrostu hormonu somatotropowego są znacznie osłabione. Bezpośredni dowód systemowej produkcji czynników grasicy dostarczyły eksperymenty z przeszczepem grasicy, zamkniętej w komorach dyfuzyjnych o drobnych porach. Operacja ta przyczyniła się do wyeliminowania lub złagodzenia objawów tymektomii.

Obecnie z tkanki grasicy wyizolowano wiele (ponad 20) substancji o aktywności biologicznej w różnych układach testowych. Większość z nich nie została dobrze zbadana. W niektórych przypadkach nie wiadomo nawet, czy są to rzeczywiście różne związki, czy różnią się jedynie metodą ekstrakcji. Substancje wytwarzane w grasicy obejmują polipeptydy (frakcja tymozyny 5, tymopoetyna, czynnik grasicy krwi, aktywny czynnik grasicy - AFT-6, tymaryna) o masie cząsteczkowej 900-14 000 daltonów i inne czynniki, które wykazują różną aktywność w odniesieniu do ekspresji markerów komórek T, zniesienia zespołu wyniszczenia, przywrócenia populacji limfocytów T u myszy bezgrasiczych, stymulacji syntezy DNA, wzrostu guza i innych zjawisk. W wielu przypadkach ustalono sekwencję aminokwasów takich czynników (na przykład czynnika grasicy krwi), lokalizację aktywnej części cząsteczki, a nawet mechanizm ich działania (poprzez cAMP i prostaglandyny). Tymopoetyna jest zatem peptydem jednołańcuchowym składającym się z 49 reszt aminokwasowych. Indukuje różnicowanie protymocytów w immunologicznie kompetentne komórki T z pełną ekspresją antygenów powierzchniowych. Efekt natywnej cząsteczki tymopoetyny jest odtwarzany przez syntetyczny pentapeptyd zawierający sekwencję aminokwasów od 32. do 36. reszty. Podawany dożylnie może łagodzić objawy reumatoidalnego zapalenia stawów.

Alfa1-tymozyna, wyizolowana z ekstraktu grasicy bydlęcej, zawiera 28 reszt aminokwasowych. Obecnie jest uzyskiwana metodą inżynierii genetycznej. Po wstrzyknięciu do myszy karłowatych bezgrasiczych obserwuje się proliferację limfocytów, zwiększa się tempo wzrostu ciała i przywracana jest zdolność do odrzucania przeszczepów. Interesujące klinicznie są dane dotyczące korzystnego wpływu wstrzyknięć tymozyny u dzieci z dziedzicznymi postaciami niedoboru odporności, a także u pacjentów z limfopenią po radioterapii lub chemioterapii nowotworów złośliwych.

Bardziej szczegółowy opis odpowiednich czynników podano w podręcznikach immunologii, ponieważ kontrolują one głównie reakcje immunologiczne. Jednocześnie istnieją dane, które pozwalają na włączenie grasicy do bardziej tradycyjnego systemu regulacji endokrynologicznej w organizmie. Dane te wskazują na związek między grasicą a aktywnością innych gruczołów dokrewnych. Tak więc, surowica antylimfocytarna do tkanki przysadki powoduje zanik grasicy u nowonarodzonych myszy. Przeciwnie, surowica antylimfocytarna powoduje degranulację komórek acidofilnych przedniego płata przysadki, w których syntetyzowany jest hormon wzrostu. Również tymektomia noworodkowa prowadzi do podobnych zmian w przysadce. U dorosłych szczurów usunięcie gruczołu prowadzi do wzrostu poziomu hormonu wzrostu we krwi. Wzrasta również zawartość TSH. Tymektomia powoduje zwiększenie masy nadnerczy ze zmniejszeniem zawartości kwasu askorbinowego i cholesterolu w nich, co służy jako objaw wzrostu aktywności wydzielniczej kory nadnerczy. Stwierdzono również wzrost poziomu kortykosteroidów (zwłaszcza aldosteronu) we krwi zwierząt poddanych tymektomii. Dane dotyczące wpływu tych substancji (a także hormonów płciowych) na stan grasicy są dobrze znane. Jeśli chodzi o wpływ czynników grasicy na funkcję innych gruczołów dokrewnych, wyniki badań eksperymentalnych są mniej pewne; dane kliniczne również nie dostarczają jasnych wskazówek na obecność odpowiednich interakcji.

Wśród efektów metabolicznych tymektomii i tymozyny na uwagę zasługuje wzrost poziomu triglicerydów w surowicy zwierząt poddanych tymektomii i jego normalizacja pod wpływem tymozyny.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]