Leczenie zakażenia HIV / AIDS

Celem leczenia zakażenia HIV jest przedłużenie życia pacjenta tak bardzo, jak to możliwe i utrzymanie jego jakości. Oczekiwana długość życia bez leczenia u dzieci wynosi mniej niż 6 miesięcy w 30% przypadków; z terapią 75% dzieci przeżywa do 6 lat, a 50% - do 9 lat.

Konieczne jest prowadzenie kompleksowej, ściśle zindywidualizowanej terapii pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ostrożnym doborem leków antyretrowirusowych, terminowym leczeniem chorób wtórnych. Plan leczenia jest budowany z uwzględnieniem stadium procesu patologicznego i wieku pacjentów.

Leczenie odbywa się w trzech kierunkach:

• wpływ na wirusa za pomocą leków antyretrowirusowych (etiotropowych);
• chemioprofilaktyka zakażeń oportunistycznych;
• leczenie chorób wtórnych.

Podstawą przepisywania leków antyretrowirusowych jest wpływ na mechanizmy replikacji wirusa HIV, które są bezpośrednio związane z okresami aktywności życiowej wirusa.

Istnieją cztery klasy leków antyretrowirusowych, które hamują replikację wirusa na różnych etapach jego cyklu życiowego. Pierwsze dwie klasy obejmują nukleozydowe i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Leki te zakłócają pracę enzymu wirusowego, odwrotnej transkryptazy, który przekształca RNA HIV w DNA. Trzecia klasa obejmuje inhibitory proteazy, które działają na etapie składania nowych cząstek wirusowych, zapobiegając tworzeniu się pełnoprawnych wirionów zdolnych do zakażania innych komórek gospodarza. Wreszcie czwarta klasa obejmuje leki, które zapobiegają przyłączaniu się wirusa do komórek docelowych - inhibitory fuzji, interferony, induktory interferonu - cykloferon (meglumina akrydon).

Monoterapia stosowana jest wyłącznie jako chemioprofilaktyka transmisji wirusa z matki na dziecko w pierwszych 6 tygodniach życia. W tym przypadku chemioprofilaktyka dziecka urodzonego przez kobietę zakażoną HIV rozpoczyna się w pierwszych 8-12 godzinach życia i jest prowadzona azydotymidyną. Lek w syropie podaje się doustnie w dawce 2 mg/kg co 6 godzin. Jeśli nie jest możliwe przyjęcie leku doustnie, azydotymidynę podaje się dożylnie w dawce 1,6 mg/kg co 6 godzin. Chemioprofilaktykę można prowadzić również newirapiną w syropie w ciągu pierwszych 72 godzin życia w dawce 2 mg/kg (jeśli matka nie otrzymywała chemioprofilaktyki w czasie ciąży i/lub porodu - od pierwszej doby).

We wszystkich innych przypadkach w leczeniu dzieci zakażonych wirusem HIV należy stosować kombinacje leków przeciwwirusowych różnych klas. Preferowane jest leczenie skojarzone wysoce aktywne (agresywne) trzema lekami, w tym różnymi kombinacjami inhibitorów odwrotnej transkryptazy i inhibitorów proteazy.

Leczenie antyretrowirusowe rozpoczyna się w ostrej postaci zakażenia HIV, jak również w przypadku objawów klinicznych zakażenia HIV (kategorie B, C według CDC), niezależnie od wieku i poziomu wiremii.

Oprócz rozwoju objawów klinicznych, wysokie lub rosnące poziomy RNA HIV i szybki spadek odsetka limfocytów T CD4+ do poziomów zgodnych z umiarkowaną immunosupresją (kategoria odpornościowa 2, CDC) mogą być wskazaniami do terapii. Jednak poziom RNA HIV, który można by uznać za bezwzględne wskazanie do leczenia u małych dzieci, nie został określony.

Kryterium skuteczności terapii jest wzrost limfocytów T CD4+ o co najmniej 30% w stosunku do poziomu początkowego po 4 miesiącach od rozpoczęcia terapii u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leków antyretrowirusowych, oraz 10-krotny spadek wiremii po 1-2 miesiącach leczenia. Po 4 miesiącach wiremia powinna zmniejszyć się co najmniej 1000 razy, a po 6 miesiącach - do poziomu niewykrywalnego. Jeśli chodzi o kliniczne kryteria skuteczności leczenia, ze względu na powolną dynamikę zakażenia HIV, postęp choroby lub pojawienie się choroby wtórnej w ciągu pierwszych 4-8 tygodni terapii nie zawsze jest oznaką jej nieadekwatności i nie może być wystarczająco obiektywne.

Równie ważnym zadaniem w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV jest tłumienie flory oportunistycznej, która komplikuje przebieg choroby podstawowej i zagraża życiu pacjenta. W tym celu powszechnie stosuje się leki przeciwbakteryjne, w tym różne antybiotyki, sulfonamidy itp.

Do leczenia zakażenia HIV stosuje się specyficzną terapię antyretrowirusową. Celem skojarzonej (wysoce aktywnej) terapii antyretrowirusowej (HAART) zakażenia HIV jest maksymalne zahamowanie replikacji wirusa do poziomu niewykrywalnego przez najdłuższy możliwy okres, zachowanie lub przywrócenie funkcji układu odpornościowego oraz zapobieganie postępowi choroby i rozwojowi powikłań zakażenia HIV (zakażenia oportunistyczne).

Prawidłowo dobrany pierwszy schemat leczenia daje najlepszy efekt, a dziecko może go stosować przez wiele lat. Jeśli leki zostaną źle dobrane, zachodzi konieczność zmiany terapii. Przy każdej kolejnej zmianie leków skuteczność terapii antyretrowirusowej zmniejsza się o 20-30%.

Jest to szczególnie ważne w leczeniu dzieci zakażonych wirusem HIV, ponieważ liczba leków antyretrowirusowych dostępnych w praktyce pediatrycznej jest ograniczona.

Obecnie na świecie obowiązują następujące główne zalecenia dotyczące leczenia dzieci zakażonych wirusem HIV:

• „Zalecenia dotyczące terapii przeciwwirusowej w przypadku zakażenia wirusem HIV u dzieci” USA, Atlanta, CDC 24.03.2005 r.;
• „Zalecenia dotyczące terapii przeciwwirusowej zakażeń wirusem HIV u dzieci” PENTA, 2004 – zalecenia europejskie;
• „Protokoły WHO dla krajów WNP dotyczące opieki i leczenia zakażeń wirusem HIV i AIDS”, marzec 2004 r.

Na podstawie doświadczeń, za najbardziej postępowe z powyższych uważa się amerykańskie zalecenia, oparte na wynikach najnowszych badań klinicznych. Europejskie zalecenia podsumowują doświadczenie leczenia zakażeń HIV u dzieci zgromadzone w krajach europejskich. Podejścia do taktyk leczenia zakażeń HIV w amerykańskich i europejskich zaleceniach są bardzo podobne.

Bezwzględnym wskazaniem do rozpoczęcia terapii HAART są objawy kliniczne zakażenia wirusem HIV i/lub ciężkiego niedoboru odporności.

Podejmując decyzję o zastosowaniu konkretnej terapii, lekarz musi wziąć pod uwagę, że HAART jest przepisywana dziecku dożywotnio (leczenie ciągłe), obejmuje co najmniej trzy leki w schemacie 2-3 razy dziennie. Dlatego HAART powinno być przepisywane wyłącznie według wskazań, biorąc pod uwagę indywidualne cechy każdego dziecka i przebieg zakażenia HIV w każdym indywidualnym przypadku.

Dlatego HAART powinien być przepisywany przez wykwalifikowanego specjalistę tylko w przypadku wskazań bezwzględnych, gdy rodzina dziecka jest gotowa rozpocząć terapię. Kluczem do sukcesu terapii antyretrowirusowej jest chęć rodziców do leczenia swojego dziecka i ścisłe przestrzeganie przez nich zaleceń lekarza.

Nieuzasadnione przepisanie terapii HAART może znacząco obniżyć jakość życia dziecka.

U dzieci w pierwszym roku życia głównym kryterium przepisywania terapii jest stopień immunosupresji. Poziom wiremii u niemowląt nie jest wskazaniem do przepisywania HAART.

Ilość RNA HIV u niemowląt jest znacznie wyższa niż u starszych dzieci i dorosłych, a objawy kliniczne zakażenia HIV mogą być dość skąpe. Poziom wiremii HIV nie jest kryterium prognostycznym przebiegu choroby u dzieci w pierwszym roku życia.

Jednocześnie ciężki niedobór odporności, niezależnie od poziomu wiremii, jest objawem niekorzystnym prognostycznie i stanowi wskazanie do powołania terapii HAART.

Wskazania do stosowania terapii HAART u dzieci poniżej 12. miesiąca życia (Wytyczne dotyczące terapii antyretrowirusowej w przypadku zakażenia wirusem HIV u dzieci, CDC 2005)

Kategorie kliniczne	Limfocyty CD4	Obciążenie wirusowe	Zalecenia
Obecność objawów (kategorie kliniczne A, B lub C)	< 25% (kategoria immunologiczna 2 i pi 3)	Każdy	Traktować
Stadium bezobjawowe (kategoria I)	> 25% (kategoria immunologiczna 1)	Każdy	Rozważana jest możliwość terapii

Wskazania do rozpoczęcia terapii HAART u dzieci > 1 roku życia

Kategoria: Chiński	Limfocyty CD4	Obciążenie wirusowe	Zalecenia
AIDS (kategoria kliniczna C)	< 15% (kategoria immunologiczna 2 lub 3)	Każdy	Traktować
Obecność objawów (kategorie kliniczne A, B lub C)	15%-25% (kategoria immunologiczna 2)	> 100 000 kopii/ml	Rozważana jest możliwość terapii
Stadium bezobjawowe (kategoria N)	> 25% (kategoria immunologiczna I)	< 100 000 kopii/ml	Nie ma potrzeby terapii

U dzieci powyżej 1 roku życia, przy przepisywaniu HAART, oprócz stopnia immunosupresji, bierze się pod uwagę również poziom wiremii. Według danych z USA i Europy ryzyko zachorowania na AIDS i zgonu w ciągu roku w tej kategorii wiekowej gwałtownie wzrasta przy poziomie wiremii powyżej 100 000 kopii/ml.

Od 1997 r. dzieciom zakażonym wirusem HIV podaje się skojarzone leczenie przeciwwirusowe.

Farmakoterapia zakażenia wirusem HIV obejmuje terapię podstawową (która zależy od stadium choroby i poziomu limfocytów CD4) oraz terapię chorób wtórnych i współistniejących.

Obecnie głównym składnikiem leczenia HIV jest terapia antyretrowirusowa, która może pomóc osiągnąć kontrolowany przebieg choroby, czyli stan, w którym pomimo niemożności całkowitego wyleczenia, możliwe jest zatrzymanie postępu choroby. Terapia antyretrowirusowa powinna być prowadzona przez całe życie, w sposób ciągły.

Warunki przepisywania HAART (wytyczne PENTA dotyczące terapii antyretrowirusowej, 2004)

Niemowlęta

1. Kliniczny
   • Rozpocząć u wszystkich niemowląt w stadium B lub C według CDC (AIDS)
2. Znaczniki zastępcze
   • Rozpocznij szczepienie u wszystkich niemowląt z CD4 < 25-35%
   • Zaleca się rozpoczęcie leczenia przy mianie wirusa > 1 mln kopii/ml

Dzieci w wieku 1-3 lat

1. Kliniczny
   • Rozpocznij leczenie wszystkich dzieci w stadium C (AIDS)
2. Znaczniki zastępcze
   • Rozpocznij leczenie u wszystkich dzieci z CD4 < 20%
   • Zaleca się rozpoczęcie leczenia przy mianie wirusa > 250 000 kopii/ml

Dzieci w wieku 4-8 lat

1. Kliniczny
   • Rozpocznij leczenie wszystkich dzieci w stadium C (AIDS)
2. Znaczniki zastępcze
   • Rozpocznij leczenie u wszystkich dzieci z CD4 < 15%
   • Zaleca się rozpoczęcie leczenia przy mianie wirusa > 250 000 kopii/ml

Dzieci w wieku 9-12 lat

1. Kliniczny
   • Rozpocznij leczenie u wszystkich dzieci w stadium C (AIDS)
2. Znaczniki zastępcze
   • Rozpocznij leczenie u wszystkich dzieci z CD4 < 15%
   • Zaleca się rozpoczęcie leczenia przy mianie wirusa > 250 000 kopii/ml

Nastolatki w wieku 13-17 lat

1. Kliniczny
   • Rozpocznij leczenie wszystkich dzieci w stadium C (AIDS)
2. Znaczniki zastępcze
   • Rozpoczęcie dla wszystkich nastolatków z liczbą komórek CD4 abs. wynoszącą 200–350 komórek/ ^mm3

Podczas leczenia przeprowadzane są badania w celu monitorowania jego skuteczności i bezpieczeństwa. Badania te są rutynowo przeprowadzane 4 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie co 12 tygodni.

Stosuje się następujące grupy leków antyretrowirusowych:

1. Leki blokujące proces odwrotnej transkrypcji (syntezy wirusowego DNA na matrycy wirusowego RNA) to inhibitory odwrotnej transkryptazy. Wśród nich wyróżnia się dwie grupy leków:
   • analogi nukleozydów (NRTI) (zmodyfikowane cząsteczki nukleozydów), które są włączane do syntetyzowanego łańcucha DNA i zatrzymują jego dalsze składanie: azydotymidyna (AZT), fosfazyd (F-AZT), stawudyna (d4T), didazonina (ddl), zalcytabina (ddC), lamiwudyna (ZTC), abzkawir (ABC), kombiwir;
   • analogi nienukleozydowe (NNRTI), które blokują enzym wirusowy niezbędny do odwrotnej transkrypcji – odwrotną transkryptazę: efavirenz (EFV), newirapina (NVP).
2. Leki blokujące proces powstawania kompletnych białek HIV i ostatecznie powstawania nowych wirusów - inhibitory proteazy HIV (PI): sakwinawir (SQV), indinawir (IDV), nelfinawir (NFV), rytonawir (RTV), lopinawir/rytonawir (LPV/RTV).
3. Leki działające na receptory wykorzystywane przez wirusa do penetracji komórki gospodarza nazywane są inhibitorami fuzji.

Wiele z tych leków jest stosowanych w różnych formach dawkowania (w tym tych przeznaczonych do leczenia małych dzieci). Ponadto zarejestrowano leki łączone zawierające dwa lub więcej leków w jednej tabletce (kapsułce).

Połączenie dwóch leków NRTI stanowi podstawę różnych schematów terapii antyretrowirusowej.

W przypadku dzieci zaleca się schematy leczenia obejmujące 2 leki z grupy NRTI i 1 lek z grupy PI lub 2 leki z grupy NRTI i 1 lek z grupy NNRT.

Przy wyborze optymalnego schematu leczenia dla konkretnego pacjenta bierze się pod uwagę: skuteczność i toksyczność leków, możliwość ich łączenia ze sobą, tolerancję leków przez pacjenta, wygodę przyjmowania leków - krótkość dawkowania, skojarzenie leków antyretrowirusowych z lekami, które są stosowane (lub mogą być stosowane) w leczeniu chorób wtórnych i współistniejących u pacjenta.

Skuteczność terapii HAART ocenia się na podstawie kryteriów klinicznych i laboratoryjnych.

Spośród kryteriów laboratoryjnych służących ocenie skuteczności leczenia, najbardziej przydatne są poziom limfocytów CD4 i stężenie RNA wirusa HIV.

Przy prawidłowo dobranej terapii HAART spodziewane jest zmniejszenie poziomu RNA HIV o około 10 razy w ciągu 4-3 tygodni od jej rozpoczęcia, a poniżej poziomu wykrywalności (poniżej 400 lub 50 kopii na ml) w ciągu 12-24 tygodni leczenia. Liczba limfocytów CD4 również wzrasta w ciągu 12-24 tygodni od rozpoczęcia terapii HAART.

W przyszłości, przy skutecznej HAART, poziom RNA HIV powinien być poniżej poziomu wykrywalności, ale możliwe są wzrosty nieprzekraczające 1000 kopii/ml. Wraz ze wzrostem poziomu limfocytów CD4, choroby wtórne ustępują.

Jeśli terapia HAART jest nieskuteczna i nie jest to spowodowane naruszeniem schematu leczenia, przyjmowaniem leków antagonistycznych itp., zaleca się przeprowadzenie testu na lekooporność wirusa i przepisanie nowego schematu leczenia na podstawie wyników tego testu.

Prognoza

Bardzo poważne. W postaciach wyrażonych klinicznie śmiertelność wynosi około 50%. Od diagnozy do śmierci mija od 2-3 miesięcy do 2 lat lub więcej. W żadnym przypadku normalne funkcje odpornościowe nie są przywracane spontanicznie lub pod wpływem leczenia. Spośród pacjentów zidentyfikowanych przed 1982 rokiem, około 90% zmarło do tej pory. Jednak ostatnio pojawiły się doniesienia o korzystniejszym rokowaniu, szczególnie w przypadku zakażenia wirusem HIV typu 2. Pacjenci z mięsakiem Kaposiego mają lepsze rokowanie niż pacjenci z zakażeniami oportunistycznymi. Uważa się, że pacjenci z mięsakiem Kaposiego mają mniejsze uszkodzenia układu odpornościowego.

Rokowanie u dzieci jest poważniejsze niż u dorosłych. Dzieci umierają z powodu infekcji oportunistycznych, a rzadko z powodu mięsaków Kaposiego i innych blastomatoz.