Leki przeciwretrowirusowe

Leczenie lekami antyretrowirusowymi powinien rozpocząć pacjent na podstawie wskazań klinicznych i laboratoryjnych.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Jaka jest rola hydroksykarbamidu?

Hydroksymocznik jest bardzo interesujący i badania będą nadal oceniać jego potencjalną rolę jako adiuwantu w terapii przeciwwirusowej. Hydroksymocznik był stosowany jako składnik różnych wysoce aktywnych schematów terapii antyretrowirusowej (HAART), szczególnie tych zawierających didanozynę (ddl), z którą ma synergistyczne działanie przeciw HIV.

To nowe podejście do terapii antyretrowirusowej rozwija selektywne hamowanie komórkowej reduktazy rybonukleotydowej przez hydroksykarbamid. Hamowanie reduktazy rybonukleozydowej znacząco zmniejsza wewnątrzkomórkowe pule DNTP. Na przykład, chociaż hydroksykarbamid nie jest głównym środkiem antyretrowirusowym, hamuje replikację HIV pośrednio poprzez blokowanie odwrotnej transkryptazy, która jest zależna od wewnątrzkomórkowego DNTP jako substratu.

Kilka badań klinicznych wykazuje skuteczność hydroksykarbamidu in vitro i in vivo w hamowaniu replikacji HIV, gdy jest stosowany w połączeniu z ddl i innymi nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Badania sugerują również, że zdolność hydroksykarbamidu do ograniczania liczby komórek docelowych limfocytów T CD4+ może również przyczyniać się do jego aktywności in vivo w połączeniu z lekami przeciwwirusowymi.

Wstępne badania wskazują, że schematy zawierające hydroksykarbamid silnie hamują replikację wirusa, gdy są inicjowane podczas pierwotnej serokonwersji HIV (patrz poniżej). Przynajmniej jeden pacjent w małej serii miał bardzo niski rezerwuar prowirusowy we krwi obwodowej podczas leczenia hydroksykarbamidem, ddl i inhibitorami proteazy i utrzymywał niewykrywalny ładunek wirusowy po zaprzestaniu HAART. Inna seria zgłosiła, że dwóch pacjentów przyjmujących wyłącznie ddl i hydroksykarbamid miało zespół odstawienia po zaprzestaniu leczenia. Trzecia seria wykazała jednak, że osoczowe RNA HIV szybko powróciło do wysokiego poziomu po zaprzestaniu HAART z hydroksykarbamidem lub bez niego podczas pierwotnej infekcji HIV. Jednak jeden pacjent w tym badaniu miał mniej niż 50 kopii RNA HIV na ml osocza 46 tygodni po zaprzestaniu HAART. Przypadek ten sugeruje, że wczesna terapia może czasami wywołać „remisję” replikacji HIV.

Warto byłoby również zbadać potencjalne skutki hydroksykarbamidu na rezerwuar HIV u pacjentów, u których osiągnięto niewykrywalne poziomy RNA w osoczu podczas HAART. Hydroksykarbamid jest stosunkowo małą cząsteczką, która może przenikać przez barierę krew-mózg, a zatem jest również w stanie przekroczyć barierę krew-jądra.

Ponadto te leki przeciwwirusowe mogą znacząco hamować proces częściowej odwrotnej transkryptazy w obrębie pełnej długości odwrotnej transkryptazy, co jest krokiem niezbędnym do integracji wirusa z genomem gospodarza. Jeśli odwrotna transkryptaza jest normalnie zatrzymywana w niektórych rezerwuarach komórkowych układu rozrodczego, podobnie jak w innych pulach komórkowych, hydroksykarbamid może dodatkowo opóźnić odwrotną transkrypcję i zmniejszyć integrację prowirusa w komórkach układu rozrodczego. Hipoteza ta sugeruje, że hydroksykarbamid może być głównym kandydatem do redukcji lub zniesienia rezerwuarów prowirusa HIV i replikacji wirusa.

Ostatnie badania oceniały inhibitory hydroksykarbamidu, ddl i proteazy podczas ostrego zakażenia HIV. Ten schemat leczenia skutkował niewykrywalną wiremią (w badaniach klinicznych) i znacząco zmniejszył utajone zakażone komórki CD4+ T u niektórych z tych pacjentów. Inne badania wykazały jednak, że HAART bez hydroksykarbamidu w zakażeniu HIV pozwala również większej liczbie pacjentów na osiągnięcie niewykrywalnego RNA wirusa w osoczu i może zmniejszyć rezerwuar utajonych komórek T. Podobne podejście z wykorzystaniem analogu nukleozydu abakawiru i inhibitora proliferacji limfocytów kwasu mykofenolowego może również modyfikować resztkową replikację HIV.

Jedną z metod immunoterapii w przerwie w HAART jest metoda PANDAs, która obejmuje hydroksyurię, która nie powoduje mutacji HIV, i kompensacyjną ddl, która ją powoduje. W ten sposób kontrolowana jest przerywana terapia HAART. Autorzy (Lor F. i in., 2002) odnotowali wzrost poziomu interferonu. Tę metodę działania można porównać ze szczepionką „terapeutyczną”, która jako specyficzny antygen indukuje limfocyty T.

Autoszczepienie

• pacjenci bez terapii z powodu wysokiego ładunku wirusowego bez odpowiedzi immunologicznej na HIV
• w kontekście HAART poziom HIV poniżej progu nie może stymulować odporności swoistej dla HIV
• u pacjentów w przerwie w stosowaniu terapii HAART może wystąpić nasilenie odpowiedzi immunologicznej ze względu na efekt wzmacniający
• Panda wywołuje specyficzną odpowiedź immunologiczną, ponieważ liczba wirusów HIV przekracza poziom progowy, który może wywołać komórkową odpowiedź immunologiczną, ale ładunek wirusowy jest poniżej poziomu progowego.

Inhibitory odwrotnej transkryptazy nienukleozydowe

(NNRTI) to nowa klasa leków, które zatrzymują replikację HIV. Te leki antyretrowirusowe działają na tych samych etapach procesu co inhibitory nukleozydowe RT, ale w inny sposób. Nie wbudowują się w rosnący łańcuch DNA, ale przyłączają się bezpośrednio do odwrotnej transkryptazy, w pobliżu jej miejsca katalitycznego, zapobiegając konwersji RNA HIV do DNA. Każdy lek z tej klasy ma unikalną strukturę, ale wszystkie z nich hamują replikację tylko HIV-1, ale nie są aktywne przeciwko HIV-2.

Podstawowe ograniczenie stosowania MPIOT w monoterapii wiąże się z szybkim rozwojem oporności wirusa; możliwe jest powstanie oporności krzyżowej wirusa na różne NNRTI (ale nie na inhibitory RT nukleozydowe), co wiąże się z występowaniem mutacji w RT. NNRTI działają synergistycznie z większością analogów nukleozydowych i inhibitorami proteazy, co pozwala na ich skuteczniejsze stosowanie w terapii skojarzonej.

Obecnie w praktyce światowej w leczeniu zakażenia wirusem HIV stosuje się trzy leki z grupy NMIOT: delawirdynę, pewirapinę i efawirepc (stokryp).

Delawirdyna (Rcscriptor, Upjohn) – lek antyretrowirusowy, dostępny w tabletkach 100 mg, dawka dobowa wynosi 1200 mg (400 mg x 3); 51% leku wydalane jest z moczem, 44% z kałem.

Delawirdyna jest metabolizowana przez układ cytochromu P450, hamując jego enzymy. Ponieważ metabolizm wielu powszechnych leków jest również związany z układem cytochromu, delawirdyna ma wyraźne interakcje lekowe, na przykład z fenobarbitalem, cymetydyną, ranitydyną, cyzanryną itp. Gdy delawirdyna i ddl są przyjmowane jednocześnie, stężenia obu substancji w osoczu zmniejszają się, dlatego delawirdyna powinna być przyjmowana godzinę przed lub po przyjęciu ddl. Z kolei jednoczesne przyjmowanie delawirdyny i indynawiru lub sakwinawiru zwiększa stężenie inhibitorów proteazy w osoczu, dlatego zaleca się zmniejszenie dawek tych leków, gdy są stosowane razem z delawirdypem. Nie zaleca się stosowania ryfabutyny i ryfampicyny razem z delawirdypem.

Najbardziej charakterystycznym objawem toksyczności delawirdyny jest wysypka.

Newirapina (Viramune, Boehringer Ingelheim) - postać dawkowania - tabletki 200 mg i zawiesina doustna. Newirapina wiąże się bezpośrednio z odwrotną transkryptazą, powodując zniszczenie miejsca katalitycznego enzymu i blokując aktywność polimerazy zależnej od RNA i DNA. Newirapina nie konkuruje z trójfosforanami nukleozydów. Leki przeciwwirusowe przenikają do wszystkich narządów i tkanek, w tym łożyska i ośrodkowego układu nerwowego. Przyjmowana według schematu: pierwsze 14 dni - 200 mg x 1 raz dziennie, następnie 200 mg 2 razy dziennie. Metabolizowana przez układ cytochromu P450. indukując jego enzymy; 80% substancji wydalane jest z moczem. 10% - z kałem.

Wiadomo, że jonoterapia newirapiną szybko tworzy oporne szczepy HIV, dlatego zaleca się stosowanie tych leków przeciwwirusowych wyłącznie w terapii skojarzonej z lekami przeciwwirusowymi. Istnieją dane dotyczące skojarzonego stosowania newirapiny ddl lub z AZT/ddl u dzieci z objawowym zakażeniem HIV. Wyniki badania wykazały, że ogólnie rzecz biorąc, terapia skojarzona była dobrze tolerowana, jednak czasami pacjenci otrzymujący newirapinę byli zmuszeni przerwać leczenie z powodu ciężkich wysypek skórnych. Prowadzone są badania kliniczne w celu dalszego zbadania skuteczności newirapiny w zapobieganiu okołoporodowemu zakażeniu HIV.

Viramune (newirapina) jest wysoce skuteczny zarówno w początkowej, jak i podtrzymującej terapii skojarzonej przeciwwirusowej. Bardzo ważne jest, aby viramune był wysoce skuteczny zarówno u pacjentów z rozwiniętą opornością na inhibitory proteazy, jak i u pacjentów z nietolerancją tej grupy leków. Należy zauważyć, że te leki przeciwwirusowe, normalizujące metabolizm tłuszczów, zmniejszają skutki uboczne inhibitorów proteazy.

Viramun jest dobrze tolerowany przez pacjentów stosujących go długotrwale, istnieją doświadczenia w jego stosowaniu trwające ponad 7 lat:

• Spektrum działań niepożądanych jest przewidywalne.
• Nie wpływa na stan psychiczny i nie powoduje lipodystrofii.
• Dawka dobowa w przypadku terapii skojarzonej podtrzymującej wynosi 2 tabletki jednorazowo lub 2 razy po jednej tabletce na dobę.
• Spożycie nie zależy od spożycia ani rodzaju pożywienia.
• Viramune jest wysoce skuteczny w początkowym i podtrzymującym skojarzonym leczeniu przeciwwirusowym u dzieci i dorosłych, zarówno w przypadku niskiego, jak i wysokiego poziomu wirusa; wysoce skuteczny i najbardziej opłacalny w zapobieganiu okołoporodowemu przenoszeniu zakażenia HIV-1; skuteczny u pacjentów, u których rozwinęła się oporność na inhibitory proteazy; nie wykazuje oporności krzyżowej na inhibitory proteazy i nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.

Viramun® charakteryzuje się wyjątkową biodostępnością - ponad 90%; szybko przenika do wszystkich organów i tkanek, w tym łożyska, układu nerwowego i mleka matki.

Szerokie możliwości łączenia w schematach leczenia niemal ze wszystkimi lekami antyretrowirusowymi i lekami stosowanymi w leczeniu zakażeń oportunistycznych.

W badaniach przeprowadzonych przez P. Barreiro i in., 2000, oceniono skuteczność i bezpieczeństwo przejścia z inhibitorów proteazy na newirapinę u pacjentów z wiremią mniejszą niż 50 komórek na ml. Spośród 138 obserwowanych pacjentów, którzy mieli taką wiremię i którzy otrzymywali schematy leczenia obejmujące inhibitory proteazy przez 6 miesięcy, 104 zostało przeniesionych na newirapinę, a 34 kontynuowało poprzednie leczenie. Autorzy doszli do wniosku, że zastąpienie inhibitorów proteazy newirapiną jest bezpieczne zarówno wirusologicznie, jak i immunologicznie, zapewnia znaczną poprawę jakości życia i poprawia zmiany kształtu ciała związane z lipodystrofią u połowy pacjentów po 6 miesiącach przyjęcia, chociaż poziom zaburzeń lipidowych w surowicy pozostaje niezmieniony. W innym badaniu, przeprowadzonym przez RuizL. i in., 2001, stwierdzono, że schemat leczenia powiązany z PI obejmujący newirapinę był skuteczną alternatywą dla pacjentów. Triterapia oparta na newirapinie pozwoliła na uzyskanie trwałej kontroli poziomów RNA HIV i poprawę odpowiedzi immunologicznej po 48 tygodniach obserwacji u pacjentów. Zmiana na newirapinę znacząco poprawiła profil lipidowy w grupie A, chociaż nie było różnic między grupami pod koniec badania.

Newirapina jest wysoce skuteczna i opłacalna w zapobieganiu pionowej transmisji HIV z matki na płód. Koszt cyklu leczenia jest około 100 razy niższy niż w przypadku innych schematów leczenia (patrz poniżej). Jednocześnie częstość transmisji HIV jest zmniejszona o 3-4 razy. Te leki przeciwwirusowe nie mają oporności krzyżowej z inhibitorami proteazy i analogami nukleozydów i są dobrze tolerowane przy długotrwałym stosowaniu.

Interakcje newirapiny z analogami nukleozydów (azydotymidyna, videx lub hivid), a także z inhibitorami proteazy (sakwinawir i indinawir) nie wymagają modyfikacji dawkowania.

W przypadku stosowania newirapiny w skojarzeniu z inhibitorami proteazy, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, ryfabutyną, ryfampicyną, stężenie tych substancji w osoczu ulega zmniejszeniu, dlatego konieczne jest dokładne monitorowanie.

Na 7. Konferencji Retrowirusów i Zakażeń Oportunistycznych (San Francisco, 2000) zgłoszono celowość połączenia newirapiny i combiviru. Wykazano, że połączenie combiviru i newirapiny ma znacznie większą aktywność niż schemat zawierający combivir i nelfinawir. U pacjentów otrzymujących połączenie combiviru i newirapiny, po 6 miesiącach od rozpoczęcia terapii, poziom wiremii znacznie się zmniejszył, aż do niewykrywalnego, a poziom komórek CD wzrósł. W tym przypadku leczenie przepisano pacjentom z początkowym wiremią powyżej 1500 kopii RNA na ml, jeszcze przed rozwojem AIDS. Należy zauważyć, że 39% leczonych było uzależnionych od narkotyków wstrzykujących i nie otrzymywało leczenia antyretrowirusowego przed tą terapią. W porównaniu z pacjentami otrzymującymi nelfinawir z combivirem, kombinacja nevirapina+combivir miała mniej skutków ubocznych i rzadziej trzeba było ją odstawiać ze względu na lepszą tolerancję. Jednak zgodnie z powszechnie akceptowanymi danymi nelfinawir, w przeciwieństwie do nevirapiny, ma mniej wyraźne skutki uboczne. W związku z tym możliwe jest zalecenie 2 schematów naprzemiennie lub sekwencyjnie.

Inne leki z grupy NNRTI znajdują się w fazie badań klinicznych. Wśród nich niklovirydy to niekompetycyjne leki antyretrowirusowe, inhibitory HIV-1, które mają unikalną strukturę, ten sam mechanizm działania dla wszystkich leków z grupy NNRTI i charakteryzują się szybkim rozwojem oporności wirusa.

Firma DuPont-Merk opracowała nowy nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, efavirenz (Sustiva, DMP-266, Stocrin), który ma długi okres półtrwania (40–55 godzin), co umożliwia pojedynczą dawkę 600 Mr/cyT (AIDS Clinical Care, 1998). Efavirenz jest obecnie dopuszczony do stosowania w Rosji.

Te leki antyretrowirusowe wprowadzono w 1998 r. W połączeniu z dwoma inhibitorami odwrotnej transkryptazy, efavirenz okazał się skuteczniejszy niż inhibitory proteazy i newirapina. Efavirenz hamuje HIV szybciej i przez dłuższy okres czasu, do 144 tygodni.

Zaletą stosowania efavirenzu w porównaniu z innymi lekami jest jego długi okres półtrwania (48 godzin). Efavirenz jest dobrze tolerowany. Początkowe działanie niepożądane na ośrodkowy układ nerwowy jest znacznie zmniejszone po pierwszych kilku tygodniach leczenia. J. van Lunzen (2002) proponuje nową formę leku - 600 mg w jednej tabletce, którą przyjmuje się raz dziennie, zamiast 3 tabletek po 200 mg. Ułatwia to przyjmowanie i zmniejsza czynnik zapominania, poprawiając tym samym przestrzeganie terapii.

Specjalne badanie (Montana trial, ANRS 091) proponuje połączenie nowego leku - emitrycytabiny (emitricitabine) 200 mg, ddl -400 mg i efavirenzu 600 mg jednorazowo. Wszystkie leki podaje się przed snem. W tym przypadku u 95% pacjentów po 48 tygodniach poziom wiremii spadł, a poziom limfocytów T CD4 wzrósł o 209 komórek.

Krajowe leki antyretrowirusowe

Krajowa azydotymidyna (timazid) jest produkowana w kapsułkach po 0,1 g i jest zalecana do stosowania w sytuacjach, w których wskazane jest stosowanie regroviru, zydowudyny (Glaxo Wellcome). Jednym z najskuteczniejszych krajowych leków jest fosfazyd, który jest produkowany przez „AZT Association” pod nazwą handlową nikavir (5'-H-fosfonianowa sól sodowa azydotymidyny), tabletki po 0,2 g. Nikavir należy do klasy inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV. Leki antyretrowirusowe są chronione nie tylko przez rosyjskie, ale także zagraniczne patenty.

Nikavir pod względem budowy chemicznej, mechanizmu działania i aktywności przeciwwirusowej przypomina azydotymidynę (Thimazid, Retrovir), która jest szeroko stosowana w leczeniu zakażeń wirusem HIV, jednak jest znacznie mniej toksyczny dla organizmu (6-8 razy), a ponadto wykazuje przedłużone działanie, tzn. dłużej utrzymuje się we krwi w stężeniu terapeutycznym, co umożliwia stosowanie go raz dziennie.

Na etapie badań przedklinicznych wykazano również, że biodostępność i bioekwiwalencja nikawiru są porównywalne z azydotymidyną: nie wykazuje on działania mutagennego, uszkadzającego DNA, rakotwórczego ani alergizującego. Niekorzystne skutki dla rozwoju ciąży odnotowano jedynie przy stosowaniu 20-krotnych dawek terapeutycznych (przy stosowaniu 10-krotnych dawek terapeutycznych nie odnotowano).

Wyniki badań wykazały wysoką skuteczność terapeutyczną nikawiru u pacjentów przyjmujących leki antyretrowirusowe zarówno w monoterapii, jak i w ramach terapii skojarzonej. U zdecydowanej większości pacjentów (73,2%) przyjmujących nikawir obserwowano wzrost poziomu limfocytów CD4 średnio 2-3 razy, spadek mediany poziomu HIV RNA (obciążenia wirusowego) średnio 3-4 razy (ponad 0,5 log/l). Pozytywny efekt terapeutyczny (przywrócenie stanu odpornościowego i zmniejszenie ryzyka rozwoju chorób oportunistycznych) był stabilny przy wszystkich badanych dawkach dobowych: od 0,4 g do 1,2 g w 2-3 dawkach.

Standardowy zalecany schemat dawkowania to przyjmowanie Nikaviru 0,4 g dwa razy na dobę. Dla dzieci: 0,01-0,02 g na kilogram masy ciała w 2 dawkach. Zaleca się przyjmowanie leków antyretrowirusowych przed posiłkami i popijanie ich szklanką wody. W przypadku uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego wywołanych przez retrowirus lek przepisuje się w dawce dobowej 1,2 g. W przypadku ciężkich działań niepożądanych (mało prawdopodobne) dawkę dobową zmniejsza się do 0,4 g u dorosłych i do 0,005 g na kilogram masy ciała u dzieci. Przebieg leczenia jest nieograniczony, w razie potrzeby w cyklach przerywanych przez co najmniej trzy miesiące.

Nikavir jest dobrze tolerowany nie tylko przez dorosłych, ale także przez dzieci. Działania niepożądane typowe dla innych leków antyretrowirusowych, takie jak nudności, wymioty, bóle głowy, biegunka, bóle mięśni, niedokrwistość, trombocytopenia, neutropenia, praktycznie nie były obserwowane u pacjentów przez cały okres stosowania Nikaviru. Ponadto wyniki badań wskazują na możliwość stosowania Nikaviru u pacjentów, u których rozwinęła się nietolerancja na azydotymidynę (retrovir, thymazid) podczas poprzedniej terapii. Nie odnotowano rozwoju oporności na Nikavir przy długotrwałym (ponad rok) stosowaniu. Niska toksyczność leku otwiera perspektywy jego stosowania jako środka zapobiegawczego przed ryzykiem zakażenia HIV.

W świetle powyższego, istnieją wszelkie powody, aby uważać Nikavir za obiecujący lek w leczeniu zakażeń wirusem HIV, który posiada znaczące zalety w porównaniu z podobnymi lekami stosowanymi obecnie w światowej praktyce klinicznej, a stworzenie Nikaviru jest niewątpliwym osiągnięciem krajowej nauki i techniki.

Krajowe leki antyretrowirusowe „Nikavir” są 2-3 razy tańsze od zagranicznych („Retrovir”, „Abacavir”. „Epivir” Glaxo Wellcome lnc, „Videx”, „Zerit” Bristol-Myers Squit Corn i inne).

Wyniki stosowania nikawiru w trzyskładnikowej skojarzonej terapii antyretrowirusowej z inhibitorami odwrotnej transkryptazy: nikawirem, videxem i nienukleozydowym inhibitorem viramune u 25 dorosłych pacjentów okazały się bardzo skuteczne i nie towarzyszyły im żadne działania niepożądane. W ostatnich latach liczba leków antyretrowirusowych stale rośnie, leczenie osób zakażonych HIV stało się złożone i nadal ulega poprawie. Przy przepisywaniu terapii antyretrowirusowej wyróżnia się pacjentów z bezobjawowym i objawowym zakażeniem HIV, a wśród tych ostatnich - kategorię osób z zaawansowanym stadium choroby. Osobno rozpatrywane są podejścia do przepisywania terapii antyretrowirusowej w ostrej fazie choroby, a także podstawowe zasady zmiany nieskutecznych schematów leczenia lub ich poszczególnych składników.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Inhibitory odwrotnej transkryptazy - analogi nukleozydów

Analogi nukleozydów mają nieznacznie zmienione struktury naturalnych nukleozydów - tymidyny, cytydyny, adenozyny lub guanozyny. Wewnątrzkomórkowo, pod wpływem enzymów komórkowych, te leki antyretrowirusowe są przekształcane w aktywne formy trifosforanów, które odwrotna transkryptaza HIV błędnie wykorzystuje zamiast naturalnych trifosforanów nukleozydów do wydłużenia łańcucha DNA. Jednak różnice w strukturze analogów i naturalnych nukleozydów uniemożliwiają przyłączenie kolejnego nukleotydu do rosnącego łańcucha wirusowego DNA, co prowadzi do jego zakończenia.

Najlepiej przebadanym lekiem antyretrowirusowym wchodzącym w skład kompleksu leków przeciwwirusowych jest azydotymidyna.

Azydotymidyna (3'-azido,2'3'-dideoksytymidyna, AZT, zydowudyna, retrovir; Glaxo-Smithklein) – syntetyczny lek antyretrowirusowy, analog naturalnego nukleozydu tymidyny – została zaproponowana do leczenia pacjentów zakażonych wirusem HIV w 1985 roku i przez długi czas była jednym z najskuteczniejszych leków przeciwwirusowych.

W Rosji AZT jest produkowany pod nazwą handlową timazid. Drugi krajowy analog nukleozydu, fosfazyd, jest również pochodną azydotymidyny i jest również zatwierdzony do powszechnego stosowania.

Wewnątrz komórki AZT jest fosforylowany do swojego aktywnego metabolitu AZT trifosforanu, który konkurencyjnie hamuje dodawanie tymidyny do rosnącego łańcucha DNA przez RT. Zastępując trifosforan tymidyny, AZT trifosforan blokuje dodawanie następnego nukleotydu do łańcucha DNA, ponieważ jego grupa 3'-azydowa nie może utworzyć wiązania fosfodiestrowego.

AZT jest selektywnym inhibitorem replikacji wirusów HIV-1 i HIV-2 w limfocytach T CD4, makrofagach, monocytach i ma zdolność przenikania do ośrodkowego układu nerwowego przez barierę krew-mózg.

AZT jest zalecany w leczeniu wszystkich dorosłych i nastolatków zakażonych wirusem HIV z liczbą limfocytów CD4 mniejszą niż 500/mm3, a także dzieci zakażonych wirusem HIV. W ostatnich latach AZT jest szeroko stosowany w chemioprofilaktyce okołoporodowego zakażenia wirusem HIV.

Te leki antyretrowirusowe są dobrze wchłaniane po podaniu doustnym (do 60%). Okres półtrwania z komórki wynosi około 3 godzin. Zgromadzone doświadczenie wykazało, że optymalna dawka dla dorosłych wynosi 600 mg na dobę: 200 mg x 3 razy lub 300 mg x 2 razy dziennie, ale w zależności od stadium zakażenia HIV, tolerancji, może zostać zmniejszona do 300 mg/dobę. Według większości europejskich badaczy, dawka AZT wynosząca 500 mg na dobę może być również uważana za optymalną. AZT jest wydalany przez nerki, więc u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek dawki powinny być zmniejszone.

W przypadku dzieci leki antyretrowirusowe przepisuje się w dawce 90–180 mg/m2 powierzchni ciała co 6 godzin.

Badania wykazały, że AZT znacząco spowalnia replikację HIV i postęp zakażenia HIV u pacjentów z bezobjawowym i objawowym zakażeniem HIV oraz poprawia jakość życia poprzez zmniejszenie nasilenia zakażeń oportunistycznych i dysfunkcji neurologicznych. Jednocześnie liczba komórek CD4 T w organizmie wzrasta, a poziom wiremii spada.

Skutki uboczne AZT są głównie związane z koniecznością przyjmowania dużych dawek i toksycznością dla szpiku kostnego. Wśród nich są anemia, leukopenia i inne objawy - zmęczenie, wysypki, bóle głowy, miopatia, nudności, bezsenność.

Oporność na AZT rozwija się u większości pacjentów przy długotrwałym stosowaniu (ponad 6 miesięcy). Aby ograniczyć rozwój szczepów opornych, zaleca się stosowanie AZT w połączeniu z innymi lekami antyretrowirusowymi.

Obecnie, oprócz AZT, w leczeniu zakażenia HIV stosuje się inne nukleozydowe leki antyretrowirusowe i ich analogi – didanozynę, zalcytabinę, stawudynę, lamiwudynę, abakawir i combivir.

Didanozyna (2',3'-dideoksyinozyna, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) to syntetyczny lek antyretrowirusowy, analog nukleozydu purynowego deoksyadenozyny. Był to drugi lek antyretrowirusowy zatwierdzony w 1991 roku do leczenia zakażenia HIV.

Po wniknięciu do komórki didanozyna jest przekształcana przez enzymy komórkowe w aktywny dideoksyadenozynotrójfosforan, wykazujący wyraźną aktywność przeciwko wirusowi HIV-1 i HIV-2.

Początkowo ddl stosowano u dorosłych pacjentów z objawowym zakażeniem HIV w skojarzeniu z wcześniej rozpoczętą terapią AZT, później w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi, a także w monoterapii. Zalecane dawki dla dorosłych: powyżej 60 kg masy ciała - 200 mg x 2 razy na dobę, poniżej 60 kg - 125 mg x 2 razy na dobę, dla dzieci - 90 - 150 mg/m2 powierzchni ciała co 12 godzin.

Obecnie proponuje się przepisywanie ddl (videx) raz dziennie w dawce 400 mg dla dorosłych i 180–240 mg/kg dziennie dla dzieci.

Skuteczność nowo rozpoczętej monoterapii ddl w przypadku zakażenia HIV jest mniej więcej taka sama jak monoterapii AZT. Jednak według Spruance SL i in. u pacjentów otrzymujących monoterapię AZT przejście na monoterapię ddl było skuteczniejsze niż kontynuowanie AZT. Według Englund J. i in., ddl, samodzielnie lub w połączeniu z AZT, było skuteczniejsze niż AZT w leczeniu zakażenia HIV u dzieci.

Uzyskano dane wskazujące, że in vitro didanozyna (a także analogi cytydyny – zalcytabina i lamiwudyna) wykazuje większą aktywność w stosunku do nieaktywowanych mononuklearnych komórek krwi obwodowej niż w przypadku komórek aktywowanych, w przeciwieństwie do zydowudyny i stawudyny, dlatego racjonalne jest stosowanie ich połączeń.

Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi ddl są zapalenie trzustki, aż do rozwoju martwicy trzustki ze skutkiem śmiertelnym, a także neuropatie obwodowe, których częstość wzrasta wraz ze wzrostem dawki. Wśród innych negatywnych objawów występują zaburzenia czynności nerek, zmiany w próbach wątrobowych. Pojawienie się takich objawów jak nudności, bóle brzucha, zwiększona aktywność amylazy lub lipazy jest wskazaniem do przerwania terapii ddl do czasu wykluczenia zapalenia trzustki.

Leki antyretrowirusowe, takie jak dapson, ketokonazol, należy przyjmować 2 godziny przed ddl, ponieważ tabletki ddl mogą hamować wchłanianie dapsonu i ketokonazolu przez żołądek. Należy zachować ostrożność, gdy doustny gancyklowir jest podawany jednocześnie z ddl, ponieważ zwiększa ryzyko zapalenia trzustki.

Rozwój szczepów HIV opornych na ddl występuje przy długotrwałym stosowaniu. Badania wykazały, że połączenie ddI/AZT nie zapobiega rozwojowi oporności wirusa (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), a zmniejszona wrażliwość na AZT występuje z równą częstością u pacjentów otrzymujących terapię AZT lub połączenie A3T/ddl.

Zalcitabina (2',3'-dideoksycytydyna, ddC, hyvid; Hoffmann-La Roche) jest pirymidynowym analogiem nukleozydu cytydyny, w którym grupa hydroksylowa w pozycji cytydyny jest zastąpiona atomem wodoru. Po przekształceniu w aktywny 5'-trifosforan przez kinazy komórkowe staje się konkurencyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy.

DdC został zatwierdzony do stosowania w skojarzeniu z AZT u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii antyretrowirusowej, oraz jako monoterapia w celu zastąpienia AZT u osób z postępującą infekcją HIV lub nietolerancją AZT. Badania wykazały, że połączenie zalcytabiny i zydowudyny znacząco zwiększyło liczbę komórek CD4+ o ponad 50% w stosunku do wartości wyjściowych i zmniejszyło częstość występowania stanów definiujących AIDS oraz zgonów u wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV i u pacjentów otrzymujących terapię przeciwwirusową. Czas trwania terapii wynosił średnio 143 tygodnie (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Jednakże, mimo że obszerne badania kliniczne wykazały dobre efekty terapeutyczne przy skojarzonym stosowaniu ddC i AZT, obecnie zaleca się stosowanie ddC w potrójnej terapii obejmującej inhibitor proteazy.

Zalecana dawka dla dorosłych i młodzieży wynosi 0,75 mg 3 razy na dobę, dla dzieci poniżej 13 lat 0,005-0,01 mg/kg masy ciała co 8 godzin.

Do częstych działań niepożądanych należą: ból głowy, osłabienie i zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Te leki antyretrowirusowe mają najbardziej charakterystyczne powikłania - neuropatie obwodowe, które występują u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV w około 1/3 przypadków. Zapalenie trzustki rozwija się u 1% osób otrzymujących ddC. Rzadkie powikłania obejmują stłuszczenie wątroby, owrzodzenia jamy ustnej lub przełyku i kardiomiopatię.

Interakcje leków: łączne stosowanie ddC z niektórymi lekami (chloramfenikol, dapson, didanozyna, izoniazyd, metronidazol, rybawiryna, winkrystyna itp.) zwiększa ryzyko neuropatii obwodowych. Dożylne podanie pentamidyny może powodować zapalenie trzustki, dlatego nie zaleca się jej jednoczesnego stosowania z ddC.

Oporność na ddC rozwija się w ciągu około roku od rozpoczęcia leczenia. Jednoczesne stosowanie ddC z AZT nie zapobiega rozwojowi oporności. Możliwa jest oporność krzyżowa z innymi analogami nukleozydów (ddl, d4T, 3TC) (katalog leczenia AIDS/HIV AmFAR, 1997).

Stawudyna (2'3'-didehydro-2',3'-deoksytymidyna, d4T, zerit; Bristol-Myers Squibb) jest lekiem przeciwwirusowym, analogiem naturalnego nukleozydu tymidyny. Jest aktywny przeciwko HIV-1 i HIV-2. Stawudyna jest fosforylowana do stawudyno-5'-trifosforanu przez kinazy komórkowe i hamuje replikację wirusa na dwa sposoby: poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy i poprzez przerywanie tworzącego się łańcucha DNA.

Nie zaleca się stosowania stawudyny razem z zydowudyną (AZT), ponieważ konkurują one o te same enzymy komórkowe. Jednak zerit można z powodzeniem stosować w przypadkach, gdy terapia zydowudyną nie jest wskazana lub wymaga zastąpienia. Efekt terapeutyczny stawudyny jest wzmocniony, gdy jest przepisywany razem z didanozyną, lamiwudyną i inhibitorami proteazy. Zerit ma właściwość przenikania do ośrodkowego układu nerwowego, zapobiegając rozwojowi otępienia HIV.

Dawkowanie dla dorosłych i młodzieży: powyżej 60 kg masy ciała - 40 mg x 2 razy na dobę, 30 - 60 kg masy ciała - 30 mg x 2 razy na dobę.

Niedawno te leki antyretrowirusowe zostały zatwierdzone do stosowania w leczeniu zakażeń wirusem HIV u dzieci w dawce 1 mg/kg masy ciała co 12 godzin u dzieci ważących mniej niż 30 kg.

Efekty uboczne zeritu obejmują zaburzenia snu, wysypki skórne, bóle głowy i zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Rzadkim, ale najcięższym objawem toksyczności jest zależna od dawki neuropatia obwodowa. Czasami enzymy wątrobowe są podwyższone.

Przypadki oporności na d4T były rzadkie.

Zerit i Videx zostały zatwierdzone przez FDA jako leki pierwszego rzutu w leczeniu zakażenia wirusem HIV.

Według S. Moreno (2002) oporność na d4T rozwija się wolniej niż na AZT. Obecnie wyróżnia się trzy główne skutki uboczne związane z zaburzeniami metabolizmu lipidów: lipoatrofię, lipodystrofię i lipohipertrofię. Jedno badanie wykazało istotne różnice między d4T i AZT u pacjentów z lipoatrofią, ale bez hipertrofii, inne badanie wykazało podobną częstość występowania lipodystrofii podczas leczenia d4T i AZT. Jednorazowe przyjmowanie d4T (100 mg na tabletkę) dziennie (Zerit PRC) jest wygodne i optymalne dla przestrzegania i może poprawić wyniki kliniczne.

Lamiwudyna (2',3'-dideoksy-3'-tacytydyna, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) jest stosowana w zakażeniu HIV od 1995 r. Wewnątrzkomórkowo te leki przeciwwirusowe są fosforylowane do aktywnego 5'-trifosforanu z okresem półtrwania w komórce wynoszącym od 10,5 do 15,5 godzin. Aktywny L-TP konkuruje z naturalnym deoksycytydynotrifosforanem o przyłączenie do rosnącego łańcucha prowirusowego DNA, hamując w ten sposób RT HIV.

Leki antyretrowirusowe charakteryzują się wysoką biodostępnością przy podawaniu doustnym (86%), wydalane są przez nerki, przyjmowane są w dawce 150 mg dwa razy na dobę (dla dorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg), dzieciom poniżej 13 lat przepisuje się 4 mg/kg masy ciała co 12 godzin.

Udowodniono synergizm działania lamiwudyny i retroviru. Przy terapii skojarzonej opóźnia się powstawanie szczepów HIV opornych na chemioterapię. Dobry efekt przeciwwirusowy odnotowano również przy stosowaniu ZTS w połączeniu z inhibitorami d4T i proteazy. Lamiwudyna jest z powodzeniem stosowana w leczeniu nie tylko zakażenia HIV, ale także przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Zaletą lamiwudyny nad innymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest możliwość stosowania jej dwa razy dziennie, co znacznie ułatwia wdrożenie terapii skojarzonej.

Trwają badania nad zastosowaniem skojarzenia AZT/ZTS i AZT/ZTS/indinawir w leczeniu zakażeń wirusem HIV u dzieci.

Lamivudyna ma minimalną toksyczność. Podczas jej przyjmowania mogą wystąpić takie objawy jak ból głowy, nudności, biegunka, neuropatia, neutropenia i anemia.

Wiadomo, że u pacjentów przyjmujących leki antyretrowirusowe przez okres dłuższy niż 12 tygodni wytworzyła się oporność na terapię antyretrowirusową.

GlaxoSmithKline produkuje również skojarzone leki antyretrowirusowe - Combivir, którego jedna tabletka zawiera dwa analogi nukleozydów - Retrovir (zydowudyna) - 300 mg i Epivir (lamiwudyna) - 150 mg. Combivir przyjmuje się 1 tabletkę dwa razy dziennie, co znacznie upraszcza wdrożenie terapii skojarzonej. Leki antyretrowirusowe dobrze łączą się z innymi lekami i wykazują maksymalne właściwości supresyjne w terapii potrójnej, zalecanej pacjentom zakażonym HIV rozpoczynającym terapię przeciwwirusową lub którzy już otrzymali inne leki antyretrowirusowe. Combivir wyraźnie spowalnia postęp choroby HIV i zmniejsza śmiertelność.

Najczęstsze działania niepożądane Combiviru to ból głowy (35%), nudności (33%), zmęczenie/złe samopoczucie (27%), objawy ze strony nosa (20%), a także objawy bezpośrednio związane z jego składnikiem zydowudyną, takie jak neutropenia, anemia, a w przypadku długotrwałego stosowania miopatia.

Leku Combivir nie zaleca się stosować u dzieci poniżej 12. roku życia, pacjentów o masie ciała poniżej 110 funtów (około 50 kg) ani u pacjentów z niewydolnością nerek.

W naszym kraju dopuszczone do stosowania są azydotymidyna (retrovir), hivid (zalcytabina), videx (didanosyna), lamiwudyna (epivir), stawudyna (zerit), combivir.

Kolejny nowy lek z grupy analogów nukleozydów – abakawir – przeszedł obecnie badania kliniczne.

Abacavir lub Ziagen (GlaxoSmithKline) - leki antyretrowirusowe, analogi naturalnej guanozyny, mają unikalne wewnątrzkomórkowe szlaki fosforylacji, co odróżnia je od poprzednich analogów nukleozydów. Przyjmuje się go w dawce 300 mg x 2 razy dziennie. Ma dobrą biodostępność przy podawaniu doustnym, jest w stanie przenikać do ośrodkowego układu nerwowego.

Badania wykazały, że abakawir stosowany samodzielnie znacząco zmniejszał poziom wiremii, a stosowany w połączeniu z AZT i 3TC, a także z inhibitorami proteazy (rytonawir, indinawir, fortowaza, nelfinawir, amprenawir), poziom wiremii stał się niewykrywalny. Badania kliniczne wykazały, że pacjenci na terapii ddl lub d4T lepiej reagowali na dodanie abakawiru niż ci otrzymujący AZT lub AZT/3TC.

Abakawir jest ogólnie dobrze tolerowany. Podczas jego stosowania czasami występowały reakcje alergiczne (2-5%), neutropenia, wysypki skórne, nudności, bóle głowy lub brzucha, biegunka, ale niewłaściwie rozpoznane reakcje nadwrażliwości mogą prowadzić do poważnych konsekwencji, a nawet śmierci pacjenta. Badania kliniczne nie wykazały żadnych interakcji krzyżowych abakawiru z innymi lekami przeciwwirusowymi.

W przypadku monoterapii abakawirem trwającej od 12 do 24 tygodni zgłaszano rzadkie przypadki opornych szczepów HIV, jednak terapia AZT lub 3TC może powodować krzyżową oporność na abakawir.

Adefowir dipiwoksyl (Preveon, Gilead Sciences) jest pierwszym lekiem przeciwwirusowym analogu nukleotydu, który zawiera już grupę monofosforanową (adenozynomonofosforan), która ułatwia dalsze etapy fosforylacji, co czyni go bardziej aktywnym wobec szerokiego zakresu komórek, zwłaszcza tych w stanie spoczynku. Adefowir ma długi okres półtrwania w komórce, co pozwala na stosowanie leków przeciwwirusowych raz dziennie w dawce 1200 mg. Jest wydalany przez nerki. Interakcje adefowiru z innymi lekami przeciwwirusowymi nie zostały do tej pory wystarczająco zbadane. Ustalono, że adefowir wykazuje aktywność przeciwko innym czynnikom wirusowym, takim jak wirus zapalenia wątroby typu B i cytomegalowirus (CMV), co czyni go obiecującym do stosowania u pacjentów zakażonych HIV z wirusowym zapaleniem wątroby typu B i zakażeniem CMV.

Opracowano i przygotowano do badań klinicznych nowe leki antyretrowirusowe firmy GlaxoSmithKline: Trizivir, zawierający 300 mg retroviru, 150 mg epiviru i 300 mg abakawiru, zalecany do stosowania w dawce 1 tabletki 2 razy dziennie.

Wprowadzenie do leku Combivir kolejnego z najsilniejszych inhibitorów odwrotnej transkryptazy nukleozydowej – abakawiru – pomoże przezwyciężyć rozwój oporności na Retrovir i Epivir.

Doświadczenia z połączeniami dwóch analogów nukleozydów wykazały, że ogólnie terapia skojarzona nukleozydami (AZT/ddl, AZT/ddC lub AZT/3TC) jest skuteczniejsza niż monoterapia AZT lub ddl, jednak analogi nukleozydów mają wady: odwrotna transkryptaza HIV szybko mutuje i staje się niewrażliwa na leki, co z kolei może powodować działania niepożądane, dlatego konieczne jest stosowanie inhibitorów odwrotnej transkryptazy nukleozydowej z inhibitorami innych enzymów HIV, w szczególności inhibitorami proteazy C.