Leki stosowane w leczeniu udaru mózgu

TAP (rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu, aktywaza, alteplaza)

Dawka dożylna - 0,9 mg/kg (nie więcej niż 90 mg)

Aspiryna

Przepisany w dawce 325 mg/dobę w formie tabletki w otoczce rozpuszczającej się w jelicie. Dawkę zmniejsza się do 75 mg/dobę, jeśli wystąpią poważne dolegliwości żołądkowo-jelitowe.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Tiklopidyna (Ticlid)

Zwykła dawka wynosi 250 mg, podawana doustnie 2 razy dziennie z jedzeniem. Przed rozpoczęciem leczenia wykonuje się kliniczne badanie krwi z liczbą płytek krwi i białych krwinek, a następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia. Następnie wykonuje się badania hematologiczne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Klopidogrel (Plavice)

Lek przepisywany doustnie w dawce 75 mg raz na dobę.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Aspiryna/dipirydamol o przedłużonym uwalnianiu (apreiox)

1 kapsułka leku zawiera 25 mg aspiryny i 200 mg dipirydamolu o przedłużonym uwalnianiu. Przepisano 1 kapsułkę 2 razy dziennie

[ 12 ]

Heparyna

Dożylne podawanie heparyny w pełnej dawce odbywa się pod kontrolą czasu częściowej tromboplastyny (w trakcie leczenia wskaźnik ten powinien być 2-krotnie wyższy niż w przypadku kontroli). Najlepszą kontrolę poziomu antykoagulacji zapewnia ciągły wlew heparyny za pomocą pompy infuzyjnej z szybkością 1000 jednostek na godzinę.

U pacjentów bez ustalonego zawału mózgu heparynę podaje się w bolusie w dawce od 2500 do 5000 jednostek, aby uzyskać szybszy efekt. Czas częściowej tromboplastyny należy mierzyć co 4 godziny, aż do ustabilizowania się wskaźnika. Ze względu na ryzyko powikłań krwotocznych wewnątrzczaszkowych u pacjentów z zawałami wlew rozpoczyna się bez początkowego bolusa. Ryzyko powikłań krwotocznych jest największe bezpośrednio po podaniu bolusa. Ponieważ działanie przeciwzakrzepowe występuje szybko po dożylnym podaniu leku, terapię należy starannie monitorować i indywidualizować w jak największym stopniu, aby zminimalizować ryzyko powikłań krwotocznych. W przypadku braku efektu terapeutycznego w ciągu pierwszych 4 godzin szybkość wlewu należy zwiększyć do 1200 jednostek na godzinę.

Warfaryna (Coumadin)

Terapia jest prowadzona pod kontrolą Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR), który jest skalibrowanym analogiem czasu protrombinowego. U pacjentów z wysokim ryzykiem udaru (np. w przypadku sztucznej zastawki serca lub nawracającej zatorowości systemowej) INR jest doprowadzany do wyższego poziomu (3-5). U wszystkich pozostałych pacjentów INR jest utrzymywany na niższym poziomie (2-3).

Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg/dobę, którą utrzymuje się do momentu, aż INR zacznie wzrastać. INR należy monitorować codziennie, aż się ustabilizuje, następnie co tydzień i na końcu co miesiąc. Za każdym razem dawkę dostosowuje się o niewielką ilość, aby osiągnąć pożądaną wartość INR.

Warfaryna jest przeciwwskazana w ciąży, ponieważ może powodować liczne wady rozwojowe płodu i urodzenie martwego dziecka. Ponieważ heparyna nie przenika przez barierę łożyska, powinna być preferowana w przypadkach, gdy leczenie przeciwzakrzepowe jest absolutnie konieczne w czasie ciąży.

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując warfarynę pacjentowi ze skłonnością do krwawień.

Przy długotrwałym stosowaniu warfaryny ważne jest rozważenie możliwości interakcji z innymi lekami: skuteczność warfaryny może być zwiększona lub zmniejszona przez niektóre leki. Na przykład, wiele leków może wpływać na metabolizm warfaryny lub czynniki krzepnięcia krwi. Ponieważ efekt ten może być tymczasowy, może być konieczne wielokrotne dostosowanie dawki warfaryny podczas jednoczesnego przyjmowania innych leków.

Interakcje leków mogą prowadzić do sytuacji zagrażających życiu, dlatego pacjent powinien poinformować lekarza o każdym nowym leku, który zacznie przyjmować. Alkohol i leki dostępne bez recepty mogą również wchodzić w interakcje z warfaryną, zwłaszcza leki zawierające znaczne ilości witamin K i E. Należy zwiększyć monitorowanie laboratoryjne, aż do momentu poznania wpływu nowego leku i ustabilizowania się parametrów krzepnięcia.

Perspektywy leczenia środkami przeciwpłytkowymi i warfaryną

Chociaż aspiryna zmniejsza ryzyko udaru u pacjentów, którzy przeszli udar lub TIA, wielu pacjentów nadal ma nawracające udary pomimo leczenia. Jej niski koszt i korzystny profil działań niepożądanych sprawiają, że aspiryna jest lekiem pierwszego wyboru w długoterminowej terapii u pacjentów z wysokim ryzykiem udaru. Pacjenci, którzy nie tolerują aspiryny, mogą być leczeni tiklopidyną lub klopidogrelem. Jeśli standardowe dawki aspiryny nie są tolerowane, można zastosować kombinację małej dawki aspiryny i dipirydamolu o przedłużonym uwalnianiu. Klopidogrel i połączenie aspiryny i dipirydamolu mają przewagę nad tiklopidyną ze względu na korzystniejszy profil działań niepożądanych.

W przypadkach, gdy podczas leczenia aspiryną występują nawracające udary niedokrwienne lub TIA, w praktyce często stosuje się warfarynę. Jednak praktyka ta opiera się na błędnym przekonaniu, że aspiryna powinna koniecznie zapobiegać udarom. Ponieważ niektórzy pacjenci są oporni na aspirynę, bardziej odpowiednie jest przejście na klopidogrel lub tiklopidynę niż na warfarynę.

Neuroprotekcja

Obecnie nie ma żadnych neuroprotekcyjnych środków, których skuteczność w udarze zostałaby przekonująco udowodniona. Chociaż wiele leków wykazało znaczący efekt neuroprotekcyjny w eksperymentach, nie zostało to jeszcze udowodnione w badaniach klinicznych.

W niedokrwieniu serca istnieją dobrze rozwinięte strategie, które jednocześnie przywracają perfuzję i chronią mięsień sercowy przed uszkodzeniami spowodowanymi niedostatecznym zaopatrzeniem w energię. Metody neuroprotekcyjne mają również na celu zwiększenie odporności komórek mózgowych na niedokrwienie i przywrócenie ich funkcji po przywróceniu dopływu krwi. Terapia ochronna w niedokrwieniu serca zmniejsza obciążenie serca. Zapotrzebowanie mięśnia sercowego na energię jest zmniejszane przez przepisywanie środków, które zmniejszają obciążenie wstępne i następcze. Takie leczenie pomaga dłużej zachować funkcję serca i opóźnić rozwój niedoboru energii i uszkodzenia komórek. Można założyć, że w niedokrwieniu mózgu zmniejszenie zapotrzebowania na energię może również chronić komórki przed niedokrwieniem i sprzyjać ich regeneracji.

Dzięki stworzeniu modelu hodowli tkankowej niedokrwienia mózgu możliwe stało się ustalenie czynników, które determinują wrażliwość neuronów. Co ciekawe, czynniki te są podobne do tych, które są ważne dla wrażliwości mięśnia sercowego.

Odporność na urazy jest determinowana przez zdolność do utrzymania i przywrócenia homeostazy komórkowej. Główne funkcje komórek to utrzymanie gradientów jonowych i utlenianie komórkowego „paliwa” w celu uzyskania energii. Zakłada się, że receptor NMDA odgrywa kluczową rolę w rozwoju niedokrwienia, ponieważ kanał jonowy, który zawiera, umożliwia przepływ masywnego prądu jonów, gdy jest otwarty. Ponadto, jak pokazano na rysunku, kanał ten jest przepuszczalny zarówno dla sodu, jak i wapnia. Energia wytwarzana przez mitochondria w postaci ATP jest zużywana przez Na ⁺ /K ⁺ ATPazę, która wypompowuje jony sodu z komórki. Mitochondria pełnią funkcję buforującą w odniesieniu do jonów wapnia, co może wpływać na stan energetyczny komórki. Rysunek nie odzwierciedla wielu potencjalnie ważnych interakcji między sodem, wapniem, systemami drugich przekaźników i procesami dostarczania energii.

Złożona struktura receptora NMDA jest reprezentowana przez trzy ponumerowane regiony. Region 1 jest miejscem wiązania ligandu, pobudzającego neuroprzekaźnika glutaminianu. Region ten może być blokowany przez konkurencyjnych antagonistów receptora, takich jak APV lub CPR. Region 2 jest miejscem wiązania w obrębie kanału jonowego. Jeśli region ten jest blokowany przez niekonkurencyjnego antagonistę, takiego jak MK-801 lub cerestat, ruch jonów przez kanał zostaje zatrzymany. Region 3 jest kompleksem regionów modulacyjnych, w tym miejscem wiązania glicyny i poliamin. Opisano również region wrażliwy na utlenianie i redukcję. Wszystkie trzy z tych regionów mogą być celami dla środków neuroprotekcyjnych. Gradient stężeń szeregu jonów, zakłócenie gradientu wapnia wydaje się być najważniejszym czynnikiem powodującym uszkodzenie komórek. Ścisła kontrola nad procesami utleniania jest również warunkiem utrzymania integralności struktur komórkowych. Zakłócenie homeostazy redoks wraz z rozwojem stresu oksydacyjnego jest najważniejszym czynnikiem powodującym uszkodzenie komórek. Zakłada się, że stres oksydacyjny jest najbardziej wyraźny podczas reperfuzji, ale homeostaza komórkowa jest również zaburzona przez samo niedokrwienie. Wolne rodniki, których wzrost poziomu jest charakterystyczny dla stresu oksydacyjnego, powstają nie tylko w procesie mitochondrialnych reakcji oksydacyjnych, ale także jako produkt uboczny procesów sygnalizacji wewnątrzkomórkowej. Tak więc utrzymanie homeostazy wapnia i środki ograniczające produkcję wolnych rodników mogą zmniejszyć uszkodzenia komórek w niedokrwieniu mózgu.

Eputamat i receptory NMDA.

Jednym z najważniejszych czynników uszkodzenia neuronów są pobudzające aminokwasy, z których najważniejszy jest kwas glutaminowy (glutaminian). Inne związki endogenne również mają działanie pobudzające, w tym kwas asparaginowy (asparaginian), kwas N-acetylo-aspartylo-glutaminowy i kwas chinolinowy.

Badania farmakologiczne i biochemiczne zidentyfikowały cztery główne rodziny receptorów aminokwasów pobudzających. Trzy z nich to receptory jonotropowe, czyli kanały jonowe, których stan jest modulowany przez interakcje receptor-ligand. Czwarty typ to receptor metabotropowy, sprzężony z systemem drugiego przekaźnika za pośrednictwem białka G.

Spośród trzech receptorów jonotropowych rodzina receptorów NMDA (N-metylo-D-asparaginianu) została zbadana najintensywniej. Ten typ receptora może odgrywać kluczową rolę w uszkodzeniu neuronów, ponieważ jego kanał jonowy jest przepuszczalny zarówno dla sodu, jak i wapnia. Ponieważ wapń odgrywa wiodącą rolę w rozwoju uszkodzenia komórek, nie jest zaskakujące, że blokada receptorów NMDA ma działanie neuroprotekcyjne w eksperymentalnym modelu niedokrwienia mózgu u zwierząt laboratoryjnych. Chociaż istnieją dowody na to, że blokada innych jonotropowych receptorów aminokwasów pobudzających może mieć działanie ochronne w hodowlach tkankowych i eksperymentalnych modelach udaru, obecnie tylko antagoniści receptora NMDA przechodzą szeroko zakrojone badania kliniczne. Biorąc pod uwagę ważną rolę aminokwasów pobudzających w funkcjonowaniu mózgu, można się spodziewać, że leki blokujące receptory tych substancji będą miały liczne i prawdopodobnie bardzo poważne skutki uboczne. Badania przedkliniczne i kliniczne wskazują, że chociaż środki te mają negatywny wpływ na funkcje poznawcze i powodują sedację, są one ogólnie stosunkowo bezpieczne, być może dlatego, że poza ośrodkowym układem nerwowym istnieje bardzo niewiele receptorów aminokwasów pobudzających.

W przypadku mięśnia sercowego zmniejszenie obciążenia pracą wystarcza, aby zwiększyć odporność miocytów na urazy. W tym celu można podjąć dość radykalne środki, podobne do tych stosowanych w celu ochrony serca podczas przeszczepu. Jednak takie podejście ma swoje ograniczenia, ponieważ obciążenie pracą nie powinno być zmniejszane do poziomu, który mógłby zagrozić funkcji serca. W mózgu nie jest konieczne całkowite zablokowanie wszystkich układów pobudzających i wywołanie śpiączki, aby chronić neurony przed niedokrwieniem. Oczywiście celem nie jest uczynienie neuronów niewrażliwymi na niedokrwienie, ale raczej zwiększenie ich odporności na negatywne skutki zmniejszonego ukrwienia wynikającego z niedrożności tętnicy.

Istnieje wiele dowodów z hodowli tkankowych i modeli zwierzęcych, że antagoniści receptora glutaminianu zwiększają odporność neuronów na uszkodzenia niedokrwienne. Początkowe badania na zwierzętach opierały się na tworzeniu globalnego niedokrwienia, symulując zatrzymanie akcji serca. W tym przypadku perfuzja została zredukowana do bardzo niskich poziomów na krótki czas (mniej niż 30 minut). W tym przypadku uszkodzenie ogranicza się do najbardziej wrażliwych obszarów mózgu i jest najbardziej zauważalne w hipokampie. Cechą tego modelu jest opóźniony charakter uszkodzenia neuronów: neurony hipokampa wydają się nienaruszone przez kilka dni po niedokrwieniu i dopiero później ulegają degeneracji. Opóźniony charakter uszkodzenia pozostawia możliwość ratowania neuronów przez jakiś czas poprzez blokowanie receptorów glutaminianu. W tym modelu wykazano, że niedokrwieniu towarzyszy gwałtowny wzrost pozakomórkowych poziomów glutaminianu. Wysokie poziomy glutaminianu mogą odgrywać ważną rolę w inicjacji uszkodzenia neuronów. Jednakże niekorzystne skutki mogą utrzymywać się również w okresie rekonwalescencji, gdyż antagoniści receptora glutaminianowego zapewniają działanie ochronne nawet wtedy, gdy są podawane kilka godzin po epizodzie niedokrwienia.

Bardziej adekwatnym modelem procesów zachodzących podczas udaru jest ogniskowa niedokrwistość, która powstaje w wyniku zablokowania jednego z naczyń. Antagoniści receptora glutaminianu również udowodnili swoją skuteczność w tym modelu.

Prawdopodobne jest, że niedokrwienne uszkodzenie neuronów w półcieniu następuje powoli na tle niskiego ukrwienia, stresu metabolicznego i jonowego wywołanego działaniem pobudzających aminokwasów, co zwiększa wrażliwość tkanek na niedokrwienie i pogłębia deficyt energetyczny. Powtarzająca się depolaryzacja neuronów rejestrowana w półcieniu i związana z ruchami jonów i zmianami pH może przyczyniać się do uszkodzenia niedokrwionej tkanki.

Ważne jest określenie czasu trwania okresu od wystąpienia objawów, w którym ma sens rozpoczęcie leczenia. Wiadomo, że leczenie trombolityczne należy przeprowadzić jak najwcześniej. W przeciwnym razie ryzyko powikłań krwotocznych gwałtownie wzrasta, niwecząc wszelkie osiągnięcia reperfuzji. Jednak czas trwania „okna terapeutycznego” dla środków neuroprotekcyjnych nie został jeszcze określony. W eksperymencie czas trwania okresu, w którym możliwe jest zmniejszenie uszkodzeń neuronów, zależy od modelu i ciężkości niedokrwienia, a także od zastosowanego środka neuroprotekcyjnego. W niektórych przypadkach lek jest skuteczny tylko wtedy, gdy zostanie podany przed wystąpieniem niedokrwienia. W innych przypadkach uszkodzenie można zmniejszyć, jeśli lek zostanie podany w ciągu 24 godzin od narażenia na niedokrwienie. Sytuacja kliniczna jest bardziej złożona. W przeciwieństwie do standardowych warunków w modelu eksperymentalnym, stopień niedrożności naczyń u pacjenta może się zmieniać w czasie. Istnieje również ryzyko rozszerzenia strefy niedokrwienia w ciągu pierwszych kilku dni po udarze. W związku z tym opóźnione leczenie może raczej chronić obszary, które w niedalekiej przyszłości ulegną uszkodzeniu, niż sprzyjać regeneracji już uszkodzonych obszarów.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Środki neuroprotekcyjne

Gdy ochronę rozważa się w kontekście stresu metabolicznego, staje się jasne, dlaczego tak różne czynniki mogą osłabiać niedokrwienne uszkodzenie komórek w hodowlach tkankowych lub u zwierząt doświadczalnych. Obecnie szereg substancji o domniemanych efektach neuroprotekcyjnych przechodzi badania kliniczne, w tym badania fazy III.

Cerestat

Cerestat jest niekompetycyjnym antagonistą receptora NMDA. Lek został niedawno przetestowany w badaniu fazy III, ale został zawieszony. Głównymi działaniami niepożądanymi związanymi z blokadą receptora NMDA były senność i działanie psychotomimetyczne. Należy przypomnieć, że fencyklidyna (substancja psychoaktywna powodująca nadużywanie) i ketamina (dysocjujący środek znieczulający) są również niekompetycyjnymi antagonistami receptora NMDA. Jednym z najważniejszych problemów związanych z rozwojem antagonistów receptora NMDA jest określenie dawki, która wywołuje działanie neuroprotekcyjne, ale nie psychotomimetyczne.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Querven (nalmefen)

Querven to antagonista receptora opioidowego, który został już użyty przez klinicystów do blokowania efektów opioidów. Antagonista receptora opioidowego ma działanie neuroprotekcyjne w zwierzęcych modelach udaru, prawdopodobnie ze względu na jego zdolność do hamowania uwalniania glutaminianu.

[ 27 ], [ 28 ]

Przestój (lubeluzole)

Mechanizm działania prosynapu pozostaje nieznany, wykazano jednak, że łagodzi on uszkodzenia hodowli tkankowych wywołane aktywacją receptora glutaminianu.

[ 29 ]

Cytykolina (cytydylodifosfocholt)

Działanie cytykoliny nie wydaje się być związane z hamowaniem transmisji glutaminergicznej. Cytykolina jest substancją naturalną, która służy jako prekursor w procesie syntezy lipidów. Badania farmakokinetyczne pokazują, że po podaniu doustnym jest metabolizowana głównie do dwóch składników - cytydyny i choliny. U szczurów doustnie podawana cytykolina zmienia skład lipidowy mózgu. W ostatnich badaniach klinicznych przeprowadzonych w celu sprawdzenia neuroprotekcyjnych właściwości leku, lek był nieskuteczny, gdy był podawany w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów.

Niedawne badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo przeprowadzone wśród pacjentów po udarze mózgu również nie wykazały neuroprotekcyjnego działania agonisty receptora GABA, klometiazolu.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]