Leki stosowane w obrysie

TPA (rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu, aktywazy, alteplazy)

Dawka do podawania dożylnego wynosi 0,9 mg / kg (nie więcej niż 90 mg)

Aspiryna

Jest przepisywany w dawce 325 mg / dobę w postaci tabletki w skorupce rozpuszczającej się w jelicie. Dawka zmniejsza się do 75 mg / dobę z pojawieniem się ciężkiego dyskomfortu żołądkowo-jelitowego

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Tiklopidyna (tiklid)

Zwykle dawka 250 mg podawana jest doustnie 2 razy dziennie z posiłkiem. Kliniczne badanie krwi z liczeniem liczby płytek krwi i określeniem wzoru leukocytów wykonuje się przed rozpoczęciem leczenia, następnie co 2 tygodnie, przez pierwsze 3 miesiące leczenia. Dalsze badanie hematologiczne wykonuje się zgodnie ze wskazaniami klinicznymi

Klopidogryeli (plavikye)

Przydziel dawkę 75 mg raz dziennie

[9], [10], [11]

Aspiryna / dipirydamol o opóźnionym uwalnianiu (apreioks)

1 kapsułka zawiera 25 mg aspiryny i 200 mg dipirydamolu o przedłużonym uwalnianiu. Przydziel 1 kapsułkę 2 razy dziennie

[12]

Heparyna

Dożylne podawanie heparyny w pełnej dawce przeprowadza się pod kontrolą czasu częściowej tromboplastyny (na tle leczenia parametr ten należy zwiększyć 2 razy w porównaniu z kontrolą). Najlepszą kontrolę poziomu antykoagulacji zapewnia stała infuzja heparyny za pomocą pompy infuzyjnej z szybkością 1000 jednostek na godzinę.

U pacjentów bez rozwiniętego zawału mózgu, aby uzyskać szybszy efekt, heparynę podaje się z bolusem w dawce od 2500 do 5000 jednostek. Czas częściowej tromboplastyny należy mierzyć co 4 godziny, aż wskaźnik ustabilizuje się. W związku z ryzykiem wewnątrzczaszkowych powikłań krwotocznych u pacjentów z zawałami, infuzja rozpoczyna się bez początkowego bolusa. Ryzyko powikłań krwotocznych jest największe zaraz po podaniu bolusa. Ponieważ po dożylnym podaniu leku działanie przeciwzakrzepowe pojawia się szybko, terapia powinna być dokładnie monitorowana i zmaksymalizowana w celu zindywidualizowania w celu zminimalizowania ryzyka powikłań krwotocznych. W przypadku braku efektu terapeutycznego szybkość wlewu należy zwiększyć do 1200 jednostek na godzinę w ciągu pierwszych 4 godzin

Warfaryna (kumadyna)

Terapię prowadzi się pod kontrolą Międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (MHO), który jest skalibrowanym analogiem czasu protrombinowego. U pacjentów z wysokim ryzykiem udaru mózgu (na przykład ze sztucznym zastawieniem serca lub nawracającą zatorowością ogólnoustrojową), MHO dostosowuje się do wyższego poziomu (3-5). U wszystkich pozostałych pacjentów MHO utrzymuje się na niższym poziomie (2-3).

Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg / dobę, która utrzymuje się do momentu, aż MHO zacznie się podnosić. MHO należy monitorować codziennie, aż ustabilizuje się, a następnie co tydzień, a na koniec co miesiąc. Za każdym razem, w celu uzyskania pożądanej wartości MHO, dawka zmienia się o niewielką ilość

Warfaryna jest przeciwwskazana w ciąży, ponieważ może wywoływać wiele anomalii rozwojowych płodu i martwego płodu. Ponieważ heparyna nie przenika przez barierę łożyskową, w przypadkach, w których leczenie przeciwzakrzepowe jest absolutnie konieczne w czasie ciąży, należy mu przyznać pierwszeństwo.

Należy zachować najwyższą ostrożność przepisując warfarynę pacjentowi, który ma skłonność do krwawienia.

W przypadku długotrwałego leczenia warfaryną ważne jest rozważenie możliwości interakcji z innymi lekami: skuteczność warfaryny może zwiększyć się lub zmniejszyć pod wpływem pewnych leków. Na przykład wiele leków może wpływać na metabolizm warfaryny lub czynników krzepnięcia. Ponieważ taki efekt jest przejściowy, z jednoczesnym podawaniem innych leków, może być konieczne wielokrotne korygowanie dawki warfaryny.

Interakcje leków może prowadzić do stanów zagrożenia życia, dlatego pacjent powinien poinformować lekarza o każdym nowym lekiem, który zaczyna przyjmować. Alkohol i bez recepty leki mogą również wchodzić w interakcje z warfaryną, zwłaszcza produkty zawierające znaczne ilości witamin K i E. Laboratorium monitoringu powinny zostać wzmocnione jak długo efekt nowego leku nie stać się znany, a parametry krzepliwości krwi ustabilizowały.

Perspektywy leczenia lekami przeciwpłytkowymi i warfaryną

Chociaż kwas acetylosalicylowy zmniejsza prawdopodobieństwo udaru mózgu u pacjentów, którzy wcześniej przeszli udar lub TIA, wielu pacjentów pomimo leczenia nadal ma udary. Niski koszt i korzystny profil działań niepożądanych sprawia, że aspiryna jest lekiem z wyboru w długotrwałej terapii pacjentów z wysokim ryzykiem udaru. Pacjenci, którzy nie tolerują kwasu acetylosalicylowego mogą być leczeni tiklopidyną lub klopidogrelem. Przy słabej tolerancji standardowych dawek kwasu acetylosalicylowego można stosować kombinację małych dawek aspiryny i dipirydamolu o powolnym uwalnianiu. Klopidogrel i połączenie aspiryny z dipirydamolem mają przewagę nad tiklopidyną ze względu na bardziej korzystny profil działań niepożądanych.

W przypadku, gdy na tle leczenia aspiryną występują powtarzające się udary niedokrwienne lub TIA, w praktyce często udaje się na leczenie warfaryną. Jednak ta praktyka opiera się na błędnej opinii, że aspiryna musi koniecznie zapobiegać udarom. Ponieważ niektórzy pacjenci są oporni na aspirynę, bardziej odpowiednie jest przeniesienie ich na klopidogrel lub tiklopidynę niż na warfarynę.

Neprotection

Obecnie nie ma środków neuroochronnych, których skuteczność w przypadku udaru zostałaby przekonująco udowodniona. Chociaż w eksperymencie wiele leków wykazało znaczący efekt neuroprotekcyjny, nie zostało to jeszcze wykazane w badaniach klinicznych.

W przypadku niedokrwienia mięśnia sercowego istnieją dobrze opracowane strategie, które jednocześnie przywracają perfuzję i chronią miokardium przed uszkodzeniem spowodowanym niedostatecznym zaopatrzeniem w energię. Metody neuroprotekcji mają również na celu zwiększenie odporności komórek mózgowych na niedokrwienie i przywrócenie ich funkcji po wznowieniu dopływu krwi. Terapia ochronna w przypadku niedokrwienia mięśnia sercowego zmniejsza obciążenie serca. Potrzeby energetyczne mięśnia sercowego zmniejszają się wraz z mianowaniem funduszy, które zmniejszają pre- i postnagruzku. Takie leczenie przyczynia się do tego, że funkcja serca trwa dłużej i pozwala opóźnić rozwój niewydolności energii i uszkodzenia komórek. Można założyć, że w przypadku niedokrwienia mózgu zmniejszenie zapotrzebowania na energię jest również w stanie chronić komórki przed niedokrwieniem i ułatwiać ich odzyskiwanie.

Dzięki stworzeniu modelu niedokrwienia mózgu w hodowli tkankowej udało się ustalić czynniki determinujące wrażliwość neuronów. Ciekawe, że te czynniki są podobne do tych, które są ważne dla wrażliwości mięśnia sercowego.

Odporność na uszkodzenia zależy od zdolności do zachowania i przywrócenia homeostazy komórkowej. Głównymi zadaniami komórek są utrzymywanie gradientów jonowych i utlenianie komórkowego "paliwa" w celu generowania energii. Sugeruje się, że receptor NMDA odgrywa kluczową rolę w rozwoju niedokrwienia, ponieważ kanał jonowy zawarty w nim przechodzi przez masywny prąd jonowy przez otwarty prąd. Co więcej, jak pokazano na rysunku, kanał ten jest przepuszczalny dla sodu i wapnia. Energia wytwarzana przez mitochondria w postaci ATP jest zużywana przez Na ⁺ / K ⁺ ATPazę, która wypompowuje jony sodu z komórki. Mitochondria pełnią funkcję buforową w odniesieniu do jonów wapnia, co może wpływać na stan energetyczny komórki. Liczba ta nie odzwierciedla wielu potencjalnie ważnych interakcji między sodem, wapniem, drugim układem mediatorów i procesami dostarczania energii.

Złożona struktura receptora NMDA jest przedstawiona w postaci trzech ponumerowanych sekcji. Sekcja 1 to strefa wiązania z glutaminianem neuroprzekaźnika-podniecenia ligandem. To miejsce może być blokowane przez kompetycyjnych antagonistów receptora, na przykład APV lub CPR, miejsce 2 jest strefą wiązania w kanale jonowym. Jeśli ten obszar jest blokowany przez niekonkurencyjnego antagonistę, na przykład MK-801 lub cestat, ruch jonów przez kanał ustaje. Sekcja 3 jest kompleksem miejsc modulujących, obejmującym miejsce wiązania z glicyną i poliaminami. Opisano również obszar wrażliwy na utlenianie i redukcję. Wszystkie trzy obszary mogą być celem dla czynników neuroochronnych, gradientem stężenia całej serii jonów, naruszenie gradientu wapnia wydaje się być najważniejszym czynnikiem, który powoduje uszkodzenie komórki. Warunkiem utrzymania integralności struktur komórkowych jest również ścisła kontrola nad przebiegiem procesów oksydacyjnych. Zaburzenie homeostazy oksydacyjno-redukcyjnej wraz z rozwojem stresu oksydacyjnego jest najważniejszym czynnikiem uszkodzenia komórek. Sugeruje się, że stres oksydacyjny jest najbardziej widoczny podczas reperfuzji, ale sama komórkowa homeostaza jest zaburzona przez samo niedokrwienie. Wolne rodniki, których wzrost jest charakterystyczny dla stresu oksydacyjnego, powstają nie tylko w procesie mitochondrialnych reakcji oksydacyjnych, ale także jako produkt uboczny wewnątrzkomórkowych procesów sygnałowych. Tak więc utrzymanie homeostazy wapnia i środki ograniczające produkcję wolnych rodników mogą osłabić uszkodzenie komórek w niedokrwieniu mózgu.

Receptory złożone i NMDA.

Jednym z najważniejszych czynników uszkodzenia neuronów są aminokwasy pobudzające, z których najważniejszy jest glugamat (glutaminian). Efekt pobudzenia dostarczają również inne endogenne związki, w tym kwas asparaginowy (asparaginian), kwas N-acetylodisartyloglutaminowy i kwas chinolinowy.

W badaniach farmakologicznych i biochemicznych zidentyfikowano cztery główne rodziny receptorów dla aminokwasów pobudzających. Trzy z nich to receptory jonotropowe, które są kanałami jonowymi, których stan jest modulowany przez oddziaływanie receptora z ligandem. Czwarty typ to receptor metabotropowy, który jest sprzężony z układem drugiego mediatora przy pomocy białka G.

Z trzech receptorów jonotropowych szczególnie intensywnych badań, rodzina receptora NMDA (N-metylo-D-asparaginian). Ten typ receptora może odgrywać kluczową rolę w uszkodzenia neuronów, jako kanału jonowego przepuszczalnego zarówno sód i wapń. Ponieważ wapń odgrywa wiodącą rolę w rozwoju uszkodzenia komórek, nie dziwi fakt, że blokada receptora NMDA wywiera działanie neuroprotekcyjne w doświadczalnym modelu niedokrwienie mózgu u zwierząt laboratoryjnych. Chociaż nie ma dowodów, że blokowanie pobudzających aminokwasów i innych jonotropowych receptorach mogą mieć działanie ochronne w hodowlach tkankowych i zwierzęcych modelach udaru tylko antagonistów receptorów NMDA są obecnie w trakcie badań klinicznych na dużą skalę. Ze względu na ważną rolę aminokwasów pobudzających w funkcji mózgu, możemy założyć, że leki, które blokują receptory dla tych substancji będzie miał liczne i mogą mieć bardzo poważne skutki uboczne. Badania przedkliniczne i kliniczne wskazują, że choć środki te mają negatywny wpływ na funkcje poznawcze i powodować sedację, w ogóle, są one stosunkowo bezpieczne - być może ze względu na fakt, że poza ośrodkowy układ nerwowy receptorów pobudzających aminokwasów są bardzo nieliczne.

W przypadku mięśnia sercowego, aby zwiększyć odporność miocytów na uszkodzenia, wystarczy zmniejszyć obciążenie pracą. W tym celu można podjąć bardzo radykalne środki, podobne do tych stosowanych w celu ochrony serca podczas transplantacji. Jednak takie podejście ma granicę, ponieważ obciążenie nie powinno zostać zredukowane do poziomu, na którym może ucierpieć funkcja serca. W mózgu nie ma potrzeby całkowitego blokowania wszystkich ekscytujących systemów i wywoływania kogoś w celu ochrony neuronów przed niedokrwieniem. Oczywiście, celem nie jest uczynienie neuronów nieodpornymi na niedokrwienie, ale raczej zwiększenie ich odporności na negatywne skutki zmniejszenia perfuzji wynikającej z niedrożności tętnicy.

Uzyskano dużą ilość dowodów na hodowlach tkanek i zwierzętach doświadczalnych, zgodnie z którymi antagoniści receptora glutaminianowego zwiększają odporność neuronów na uszkodzenie niedokrwienne. Początkowe badania na zwierzętach opierały się na stworzeniu globalnego niedokrwienia symulującego zatrzymanie krążenia. W tym samym czasie perfuzja przez krótki czas (poniżej 30 minut) została zredukowana do bardzo niskiego poziomu. W tym przypadku uszkodzenie jest ograniczone do najbardziej wrażliwych części mózgu i najbardziej widoczne w hipokampie. Osobliwością tego modelu jest opóźniony charakter uszkodzenia neuronów: neurony hipokampa w ciągu kilku dni po niedokrwieniu pojawiają się nienaruszone i dopiero później ulegają degeneracji. Opóźniona natura zmiany pozostawia możliwość ratowania neuronów przez pewien okres czasu za pomocą blokady receptorów glutaminianu. Na tym modelu wykazano, że wraz z niedokrwieniem występuje gwałtowny wzrost poziomu pozakomórkowego glutaminianu. Wysoki poziom glutaminianu może odgrywać ważną rolę w inicjowaniu uszkodzeń neuronów. Jednak jego niekorzystny wpływ może również wpływać na okres powrotu do zdrowia, ponieważ antagoniści receptora glutaminowego zapewniają działanie ochronne nawet po podaniu kilku godzin po epizodzie niedokrwiennym.

Model ogniskowego niedokrwienia, który powstaje w wyniku zatkania jednego z naczyń, jest bardziej adekwatny do procesów powstających podczas udaru mózgu. Antagoniści receptorów glutaminianowych okazali się skuteczni w tym modelu.

Prawdopodobnie, niedokrwienne uszkodzenie neuronów w strefie penumbry są szybko na tle niskiej perfuzji, metabolicznym i stresu wywołanego przez działanie jonowych do aminokwasów pobudzających, który poprawia wrażliwość tkanek pogarsza niedokrwienie i deficyt energetyczny. Powtarzające depolaryzacji neuronów w strefie penumbry rejestrowane i związany z ruchami jonów i zmiany pH, które mogą przyczyniać się do uszkodzenia tkanki ischemizirovannoy.

Ważne jest, aby określić długość okresu od wystąpienia objawów, podczas którego ma sens rozpoczęcie leczenia. Wiadomo, że terapię trombolityczną należy przeprowadzić tak wcześnie, jak to możliwe. W przeciwnym razie ryzyko powikłań krwotocznych dramatycznie wzrasta, negując wszystkie osiągnięcia reperfuzji. Jednak czas trwania "okna terapeutycznego" dla leków neuroprotekcyjnych nie został jeszcze określony. W doświadczeniu długość okresu, w którym można zmniejszyć uszkodzenie neuronów, zależy od modelu i ciężkości niedokrwienia, a także od zastosowanego środka neuroochronnego. W niektórych przypadkach lek jest skuteczny tylko wtedy, gdy jest podawany przed wystąpieniem niedokrwienia. W innych przypadkach uszkodzenie można zmniejszyć, jeśli lek zostanie przepisany w ciągu 24 godzin po ekspozycji na niedokrwienie. Sytuacja kliniczna jest bardziej skomplikowana. W przeciwieństwie do standardowych warunków modelu eksperymentalnego, u pacjenta stopień okluzji naczynia może zmieniać się w czasie. Istnieje również ryzyko ekspansji strefy niedokrwiennej w ciągu pierwszych kilku dni po udarze. Tak więc opóźniona terapia może raczej chronić strefy, które będą poddane niedokrwieniu w najbliższej przyszłości, niż przyczynić się do przywrócenia już uszkodzonych obszarów.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Środki neuroochronne

Jeśli weźmiemy pod uwagę ochronę w kontekście stresu metabolicznego, staje się jasne, dlaczego takie różne czynniki mogą osłabiać niedokrwienne uszkodzenia komórek w hodowlach tkankowych lub w zwierzętach doświadczalnych. Obecnie wiele substancji o domniemanym działaniu neuroprotekcyjnym przechodzi badania kliniczne, w tym Fazę III.

Chereastat

CERESTAT jest niekonkurencyjnym antagonistą receptora NMDA. Lek był stosunkowo niedawno testowany w badaniu III fazy, ale został zawieszony. Głównymi skutkami ubocznymi związanymi z blokadą receptorów NMDA były senność i efekty psychotomimetyczne. Należy pamiętać, że fencyklidyna (substancja psychoaktywna, która powoduje nadużywanie) i ketamina (znieczulenie dysocjacyjne) są również niekonkurencyjnymi antagonistami receptora NMDA. Jednym z najważniejszych problemów związanych z opracowaniem antagonistów receptora NMDA jest określenie dawki, która ma działanie neuroprotekcyjne, ale nie efekt psychotomimetyczny.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26],

Kerven (nalmefen)

Cerven jest antagonistą receptora opioidowego, który został już wykorzystany przez klinicystów do blokowania działania opioidów. Antagonista receptora opioidowego ma działanie neuroprotekcyjne na modele udaru u zwierząt doświadczalnych, prawdopodobnie ze względu na jego zdolność do hamowania uwalniania glutaminianu.

[27], [28]

Przestój (lubeluzole)

Mechanizm działania prosinupu pozostaje nieznany, chociaż wykazano, że osłabia on uszkodzenie tkanki, w której pośredniczy aktywacja receptorów glutaminianowych.

[29]

Cytikolina (cytidyl difosfhoholt)

Najwyraźniej efekt cyticoliny nie jest związany z hamowaniem transmisji glutaminergicznej. Citicoline to naturalna substancja służąca jako prekursor w syntezie lipidów. Badania farmakokinetyczne pokazują, że po spożyciu w procesie metabolicznym, w zasadzie rozkłada się on na dwie części składowe - cytydynę i cholinę. U szczurów podawana cyttykolina zmienia skład lipidowy mózgu. W ostatnich badaniach klinicznych mających na celu sprawdzenie właściwości neuroprotekcyjnych leku, lek podawany nie później niż 24 godziny po wystąpieniu objawów był nieskuteczny.

W ostatnich podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, pacjenci z udarem również nie wykazali neuroprotekcyjnej aktywności klonamiazolowego agonisty receptora GABA.

[30], [31], [32], [33], [34], [35],