Leponex

Leponex to lek przeciwpsychotyczny, który znacząco różni się od standardowych neuroleptyków i jest stosowany w leczeniu schizofrenii opornej na terapię powyższymi lekami.

Przeprowadzone testy nie wykazały, aby lek ten wywoływał katalepsję ani hamował zachowania stereotypowe, co obserwuje się w przypadku jego stosowania w leczeniu amfetaminą lub apomorfiną.

[ 1 ], [ 2 ]

Wskazania Leponexa

Stosuje się go w przypadku schizofrenii, w sytuacjach, gdy stosowanie klasycznych neuroleptyków nie przynosi rezultatu lub pacjent wykazuje silną wrażliwość na te leki.

Brak efektu po zastosowaniu konwencjonalnego neuroleptyku rozpoznaje się, jeżeli u pacjenta nie obserwuje się pozytywnej dynamiki przy podawaniu leku zgodnie z wybranym schematem dawkowania i przy stosowaniu 2+ leków z ww. kategorii.

Nadwrażliwość w stosunku do standardowych neuroleptyków stwierdza się w przypadku braku jakiejkolwiek dodatniej dynamiki, a także wystąpienia nasilonych objawów ubocznych o etiologii neurologicznej.

[ 3 ]

Formularz zwolnienia

Wydanie produktu medycznego odbywa się w tabletkach, 10 sztuk w opakowaniach komórkowych. W pudełku po 5, 10 lub 12 lub 25 opakowań.

[ 4 ], [ 5 ]

Farmakodynamika

Lek nieznacznie spowalnia aktywność zakończeń dopaminowych D1, D2, a także D3 i D5, ale jednocześnie bardzo intensywnie blokuje działanie zakończeń dopaminowych D4. Lek ma silne właściwości przeciwhistaminowe, α-adrenolityczne i cholinolityczne, a także wykazuje działanie antyserotoninergiczne.

Badania kliniczne wykazały zdolność leku do wywoływania wyraźnego i szybkiego efektu uspokajającego oraz silnego działania przeciwpsychotycznego u osób ze schizofrenią oraz opornością na leczenie innymi neuroleptykami.

Efekt działania leku jest obserwowany i stosunkowo produktywne objawy schizofrenii, zaburzenia poznawcze i oznaki utraty. Stwierdzono bezpośredni związek między pozytywną dynamiką a czasem stosowania Leponexu. Po wprowadzeniu tego leku liczba prób samobójczych zmniejsza się siedmiokrotnie w porównaniu do osób stosujących standardowe neuroleptyki.

Obserwuje się wyjątkowo niską częstość występowania działań niepożądanych (zaburzeń pozapiramidowych, objawów parkinsonowskich i akatyzji) oraz słaby wpływ na poziom prolaktyny (co minimalizuje prawdopodobieństwo wystąpienia braku miesiączki, impotencji, ginekomastii lub mlekotoku) w porównaniu z podawaniem konwencjonalnych neuroleptyków.

Jednakże stosowanie Leponexu może wywołać intensywną granulocytopenię lub agranulocytozę, rozwijającą się odpowiednio w 3% i 0,7% wszystkich przypadków. Biorąc pod uwagę ciężkość tych chorób, lek można przepisać tylko w przypadku zdiagnozowania oporności lub nadwrażliwości na konwencjonalne neuroleptyki.

[ 6 ]

Farmakokinetyka

Leponex charakteryzuje się intensywnym wchłanianiem - 90-95% przy podaniu doustnym, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Klozapina, która jest aktywnym składnikiem leku, jest prawie całkowicie metabolizowana po pierwszym przejściu wewnątrzwątrobowym. Z powstałych składników metabolicznych tylko jeden ma działanie lecznicze (pochodna desmetylowa). Działa podobnie do klozapiny, ale intensywność i czas trwania jej działania są znacznie niższe.

Biodostępność leku wynosi 50-60%. Uzyskanie wartości Cmax wewnątrzplazmatycznego zajmuje od 0,4 do 4,2 godziny (średnia wartość to 2,1 godziny).

Wartości Vd wynoszą 1,6 l/kg. Synteza wewnątrzplazmatyczna z białkiem wynosi 95%.

Procesy eliminacji są realizowane w 2 etapach. Okres półtrwania fazy końcowej waha się w zakresie 6-26 godzin, ze średnią wartością równą 12 godzin. Po jednorazowym podaniu dawki 75 mg średnia wartość okresu półtrwania fazy końcowej wynosi 7,9 godziny i wzrasta do 14,2 godziny przy 7-dniowym stosowaniu 75 mg na dobę. Poziom AUC zależy od wielkości porcji leku.

Wydalanie odbywa się głównie w postaci elementów metabolicznych poprzez wydzielanie nerkowe i jelitowe (odpowiednio 50% i 30%). Jedynie ślady aktywnego elementu znajdują się w kale z moczem.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Dawkowanie i administracja

Lek można stosować wyłącznie na receptę lekarza.

Ponieważ lek może powodować agranulocytozę, lekarze przepisują go osobom chorym na schizofrenię w następujących przypadkach:

• osoby, które nie reagują dobrze na konwencjonalne neuroleptyki lub u których występuje nadwrażliwość na takie leki;
• osoby, u których wykonano wcześniej badania poziomu białych krwinek i wyniki mieszczą się w granicach normy (liczba białych krwinek i liczba białych krwinek);
• osoby, u których nie występuje problem z regularnym kontrolowaniem liczby neutrofili wraz z leukocytami we krwi (raz w tygodniu przez pierwsze 4 miesiące kuracji, a następnie raz w miesiącu i kolejny 1 miesiąc po zaprzestaniu stosowania Leponexu).

Lekarz musi zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu leków, najpierw zapoznać się z historią choroby pacjenta oraz wynikami badań krwi, a także dowiedzieć się, jakie leki pacjent systematycznie przyjmuje.

Pacjent musi zostać poinformowany o konieczności regularnych wizyt u lekarza na konsultacjach i stosowania się do wszystkich jego zaleceń. Należy koniecznie poinformować lekarza o wszelkich zmianach samopoczucia, zwłaszcza jeśli pojawią się objawy infekcji lub objawy grypopodobne (ból gardła, hipertermia itp.), ponieważ mogą one być zwiastunami neutropenii.

Schemat dawkowania dobiera się indywidualnie, rozpoczynając od wprowadzania małych dawek leku (12,5 mg raz na dobę), a następnie ustalając minimalną skuteczną dawkę.

W przypadku systematycznego przyjmowania leków powodujących klinicznie istotne interakcje z klozapiną (SSRI lub benzodiazepiny itp.), konieczne jest wybranie schematu leczenia uwzględniającego te dane i, w razie konieczności, odpowiednia zmiana zalecanej dawki.

Schematy dawkowania leków.

Porcje początkowe.

W dniu 1. podaje się 12,5 mg 1-2 razy dziennie; w dniu 2. 25-50 mg, 1-2 razy dziennie. Później, jeśli nie obserwuje się żadnych objawów negatywnych, dawkę dzienną stopniowo zwiększa się o 25-50 mg, tak aby po 2-3 tygodniach kuracji uzyskać dawkę równą 0,3 g.

Jeśli lekarz zdecyduje o konieczności późniejszego zwiększenia dawki, należy robić to mniej intensywnie – o 0,05-0,1 g, 2 razy w tygodniu (zaleca się jednak 1 raz na 7 dni).

Dawkowanie lecznicze.

Wymagany efekt przeciwpsychotyczny obserwuje się u większości osób ze schizofrenią po podaniu 0,3-0,45 g na dobę (porcję dzieli się na kilka dawek (możliwa jest nierównomierność części), największą ilość leku przepisuje się wieczorem). Biorąc pod uwagę cechy osobiste pacjenta, a także przebieg choroby, minimalna skuteczna porcja może wahać się w granicach 0,2-0,6 g na dobę.

Intensywność i skuteczność oddziaływań leczniczych ocenia indywidualnie lekarz prowadzący.

Maksymalne rozmiary porcji.

Indywidualna reakcja na trwające leczenie może wymagać późniejszego zwiększenia dawki dobowej (powyżej 0,6 g), ale nie może ona przekraczać 0,9 g.

Należy wziąć pod uwagę, że nasilenie objawów negatywnych jest wprost proporcjonalne do zwiększenia dawki leku. Należy bardzo uważnie monitorować stan pacjenta bezpośrednio po przekroczeniu dawki dobowej 0,45 g, co może zwiększyć nasilenie objawów negatywnych (drgawki itp.).

Części konserwacyjne.

Po osiągnięciu maksymalnej aktywności leczniczej często dokonuje się przejścia na dawki podtrzymujące. Dawkę należy również stopniowo zmniejszać. Kurs podtrzymujący powinien trwać co najmniej 6 miesięcy. Po ustaleniu takiej dawki, która jest mniejsza niż 0,2 g na dobę, Leponex można przyjmować 1 raz, wieczorem.

Przerwanie leczenia.

Jeśli lekarz zadecyduje o zaprzestaniu przyjmowania leku, należy stopniowo zmniejszać porcje do minimum (w ciągu 7-14 dni, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia objawów odstawienia).

W przypadku konieczności pilnego przerwania stosowania leku (w przypadku stwierdzenia leukopenii) należy wzmocnić nadzór lekarski nad pacjentem, gdyż istnieje możliwość zaostrzenia objawów psychotycznych i rozwoju objawów odstawienia (z nudnościami, luźnymi stolcami, wymiotami i silnymi bólami głowy) na skutek ustania działania antycholinergicznego leku.

Podawanie leków po upływie określonego czasu.

Jeśli lek był pomijany przez okres dłuższy niż 2 dni, wznawia się go dawką 12,5 mg, 1-2 razy dziennie. W 2. dniu, jeśli nie ma nadwrażliwości, dawkę można zwiększać bardziej intensywnie (aż do uzyskania dawki terapeutycznej) niż podczas początkowej terapii.

Jeżeli w trakcie pierwszego cyklu leczenia u pacjenta wystąpią poważne zaburzenia oddychania i serca, przy ponownym podaniu leku dawkę należy zwiększać jeszcze wolniej i z zachowaniem szczególnej ostrożności.

Schemat dawkowania leku w przypadkach zamiany neuroleptyków na leki przeciwpsychotyczne.

Można rozpocząć stosowanie Leponexu po upływie co najmniej 7 dni od zaprzestania przyjmowania neuroleptyków. Jeśli istnieje potrzeba pilnego podania leku, musi upłynąć co najmniej 24 godziny od ostatniego zastosowania neuroleptyku. Dawkowanie dobiera się według schematów opisanych powyżej.

Nie wolno łączyć leku z innymi neuroleptykami.

Stosować u osób w podeszłym wieku.

Dla tej grupy pacjentów początkowa dawka dobowa powinna wynosić maksymalnie 12,5 mg, przyjmowana raz dziennie. Później dawkę zwiększa się bardzo powoli do poziomu terapeutycznego - maksymalnie 25 mg na dobę.

Należy również wziąć pod uwagę, że skuteczność lecznicza i bezpieczeństwo Leponexu w leczeniu schizofrenii u osób w podeszłym wieku nie zostały wystarczająco zbadane.

Podczas badania stwierdzono zwiększone nasilenie objawów negatywnych w porównaniu do młodszych pacjentów (tachykardia, zapaść ortostatyczna itp.). Ponadto u osób starszych możliwa jest zwiększona częstość występowania objawów antycholinergicznych leków (zaparcia, nietrzymanie moczu itp.).

[ 16 ]

Stosuj Leponexa podczas ciąży

Podczas badań przedklinicznych nie odnotowano żadnych patologicznych skutków leku na płód, ani zaburzeń rozrodczych u kobiet. Jednak biorąc pod uwagę niewielką liczbę badań dotyczących bezpieczeństwa leku u kobiet w ciąży, dopuszczalne jest przepisywanie go w określonym okresie wyłącznie ze ścisłymi wskazaniami i oceną medyczną możliwych skutków.

Ponadto w badaniach przedklinicznych odkryto, że lek przenika do mleka kobiecego, dlatego nie można łączyć karmienia piersią i przyjmowania leku.

Przeciwwskazania

Główne przeciwwskazania:

• ciężka nietolerancja składników leku;
• stwierdzona agranulocytoza lub granulocytopenia o podłożu idiosynkratycznym lub toksycznym (z wyjątkiem wskazanych chorób, które rozwinęły się na skutek stosowania środków chemioterapeutycznych);
• obecność dysfunkcji szpiku kostnego;
• rozwinięta padaczka, której nie można leczyć;
• psychozy związane z nadużywaniem napojów alkoholowych lub innych substancji toksycznych, a także stany śpiączkowe i zatrucia lekami;
• zapaść naczyniowa lub poważne spowolnienie ośrodkowego układu nerwowego w różnych postaciach;
• obecność poważnych schorzeń nerkowych lub kardiologicznych (np. zapalenie mięśnia sercowego);
• diagnozuje się ciężkie choroby wątroby różnego pochodzenia, w przebiegu których obserwuje się utratę apetytu, nudności i żółtaczkę.

[ 12 ], [ 13 ]

Skutki uboczne Leponexa

Do skutków ubocznych zalicza się:

• uszkodzenie funkcji krwiotwórczej: znaczny wzrost prawdopodobieństwa wystąpienia granulocytopenii lub agranulocytozy. Najczęściej pojawiają się (około 85% przypadków) w ciągu pierwszych 4 miesięcy terapii. Z powodu agranulocytozy może rozwinąć się sepsa z następowym zgonem, dlatego przed zastosowaniem leku i w trakcie leczenia konieczne jest monitorowanie liczby leukocytów wraz ze wzorem leukocytarnym. W przypadku wystąpienia takiej choroby lek należy natychmiast odstawić. Może rozwinąć się eozynofilia lub leukocytoza (najczęściej obserwowane w pierwszych tygodniach kursu). Może wystąpić trombocytopenia;
• Zaburzenia OUN: silna senność lub zmęczenie, zawroty głowy o silnym działaniu uspokajającym, bóle głowy i zmiany w zapisie EKG. Mogą wystąpić objawy miokloniczne lub uogólnione drgawki, których nasilenie zależy od dawki. Ryzyko wystąpienia tych zaburzeń znacznie wzrasta w przypadku gwałtownego i szybkiego zwiększenia dawki leku oraz w przypadku padaczki u pacjenta. Po wystąpieniu takich objawów należy natychmiast zmniejszyć dawkę Leponexu i przepisać (w razie potrzeby) leki przeciwdrgawkowe (oprócz karbamazepiny, ponieważ hamuje ona czynność szpiku kostnego). Możliwe są również nasilone lęki, majaczenie, zaburzenia świadomości, osłabienie mięśni, pobudzenie nerwowe, drżenie, zaburzenia pozapiramidowe (są one wyrażone słabiej niż w przypadku konwencjonalnych neuroleptyków) i akatyzja. W przypadku połączenia leków z lekami litowymi występuje OUN;
• problemy związane z układem nerwowym autonomicznym: niedoczynność gruczołów ślinowych lub nadmierne wydzielanie śliny, nadmierna potliwość, zaburzenia widzenia oraz zaburzenia związane z ośrodkiem termoregulacji;
• zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: intensywne załamanie ortostatyczne lub tachykardia, które mogą prowadzić do utraty przytomności (zauważone w pierwszych tygodniach leczenia), wzrost ciśnienia krwi, ciężkie załamanie naczyniowe, zmiany w danych EKG i zatorowość. Ponadto może rozwinąć się zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia lub kołatanie serca, które może spowodować śmierć. Należy uważnie monitorować stan pacjenta i w przypadku wystąpienia objawów zapalenia mięśnia sercowego (z późniejszym rozpoznaniem choroby) przerwać stosowanie leku;
• zaburzenia oddechowe: zahamowanie ośrodka oddechowego (może dojść do całkowitego zatrzymania procesów oddechowych), któremu może towarzyszyć zapaść naczyniowa. Może wystąpić aspiracja treści żołądkowej (pokarm wewnątrz żołądka lub sok żołądkowy przedostaje się do dróg oddechowych), zwiększone ryzyko wystąpienia którego odnotowuje się u osób z dysfagią lub przy przyjmowaniu dużych dawek leków;
• zmiany dotyczące układu trawiennego i przewodu pokarmowego: nudności, zaparcia, niedrożność jelit i wymioty. Ponadto obserwuje się stany zapalne wątroby, przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wewnątrzwątrobowych, aktywną fazę zapalenia trzustki, cholestazę wewnątrzwątrobową (należy przerwać stosowanie leku) oraz przerost dotyczący ślinianek przyusznych;
• zaburzenia związane z układem moczowo-płciowym: zatrzymanie moczu lub mimowolny rozwój tego procesu, a także priapizm. Może wystąpić aktywna faza zapalenia cewkowo-śródmiąższowego nerek;
• Inne objawy obejmują przyrost masy ciała, wysypki naskórkowe, łagodną hipertermię (zwykle w pierwszych tygodniach leczenia) i ciężką hiperglikemię prowadzącą do kwasicy ketonowej.

Zdiagnozowano fakt niewyjaśnionych zgonów u pacjentów psychiatrycznych, u których wystąpiła nietolerancja terapii, a także w związku z przyjmowaniem leków lub innych leków przeciwpsychotycznych.

[ 14 ], [ 15 ]

Przedawkować

Lek ten należy dawkować z najwyższą ostrożnością, ponieważ w przypadku zatrucia śmierć następuje w 12 przypadkach na 100. Konsekwencje zatrucia są indywidualne i nie zależą od wielkości porcji.

W przypadku jednorazowego zastosowania w dawce powyżej 2 g Leponex często powoduje śmierć w wyniku rozwoju zapalenia płuc typu aspiracyjnego lub zatrzymania akcji serca. Istnieją jednak również doniesienia o wyzdrowieniu u osób, które zastosowały lek w dawce powyżej 10 g.

Ponadto istnieją informacje o wystąpieniu zagrażającego życiu stanu śpiączki (niekiedy zakończonej zgonem) u osób, które jednorazowo przyjęły 0,4 g substancji (zwiększone ryzyko tak intensywnego działania leku na organizm obserwuje się u osób dorosłych stosujących go po raz pierwszy).

Podanie 0,05-0,2 g leku w pediatrii powoduje wystąpienie silnego efektu uspokajającego z rozwojem śpiączki (nie następuje jednak zgon).

W przypadku przedawkowania leku obserwuje się następujące objawy: letarg, zaburzenia świadomości, silną senność, pojawienie się wizji, śpiączkę, utratę odruchów, wzmożone pobudzenie emocjonalne i zaburzenia pozapiramidowe. Ponadto obserwuje się majaczenie, tachykardię, hiperrefleksję, rozszerzenie źrenic, choroby wzroku, nadmierne ślinienie się, drgawki, zapaść, zaburzenia rytmu serca, wahania temperatury, spadek ciśnienia krwi, problemy z oddychaniem (aż do jego ustania) i zachłystowe zapalenie płuc.

Jeśli wystąpią takie objawy, należy postępować zgodnie z poniższymi instrukcjami:

• jeżeli od przyjęcia leku minęło mniej niż 6 godzin, należy wykonać płukanie żołądka i podać pacjentowi adsorbenty;
• Nie należy wykonywać dializy otrzewnowej ani hemodializy, gdyż nie ma informacji na temat skuteczności takich zabiegów w przypadku zatrucia Leponexem;
• prowadzić odpowiednie postępowanie objawowe, stale monitorując pracę układu oddechowego i sercowo-naczyniowego oraz równowagę kwasowo-zasadową (w przypadku niskiego ciśnienia tętniczego krwi zabronione jest stosowanie adrenaliny);
• monitorować stan kliniczny pacjenta przez co najmniej 5 dni, gdyż istnieje możliwość opóźnionego rozwoju objawów zatrucia.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Interakcje z innymi lekami

Interakcje leków.

Jednoczesne stosowanie leków wywołujących ciężką dysfunkcję szpiku kostnego może powodować toksyczne działanie addytywne na czynność szpiku kostnego, dlatego też leków tych nie należy łączyć.

Lek wzmacnia działanie terapeutyczne inhibitorów MAO, benzodiazepin, alkoholu etylowego z lekami przeciwhistaminowymi i środkami znieczulającymi o działaniu ogólnym.

Podawanie leku w skojarzeniu z substancjami psychotropowymi (lub stosowanie Leponexu po zażyciu substancji psychotropowych) jest zabronione lub wykonywane ze szczególną ostrożnością, ponieważ takie skojarzenie może spowodować omdlenie z prawdopodobieństwem wystąpienia ciężkiego (lub całkowitego) zahamowania czynności serca i układu oddechowego.

Jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych, antycholinergicznych, a także leków spowalniających czynność układu oddechowego, powoduje wzajemne nasilenie działania terapeutycznego.

W połączeniu z substancjami zawierającymi lit i lekami wpływającymi na ośrodkowy układ nerwowy obserwuje się zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu NMS.

Lek osłabia działanie hipotensyjne α-adrenomimetyków i noradrenaliny.

Połączenie z adrenaliną powoduje zablokowanie działania obkurczającego naczynia krwionośne tej substancji.

Jednoczesne stosowanie z kwasem walproinowym może powodować silne napady padaczkowe (nawet u osób bez tej diagnozy), a ponadto ostre zaburzenie psychiczne, w którym obserwuje się poważne zaburzenia świadomości i widzenia (majaczenie).

Interakcje w zależności od charakterystyki farmakokinetycznej.

Substancje indukujące lub hamujące działanie izoenzymów hemoproteiny P450 mogą prowadzić do zmian w aktywności procesów metabolizmu leków.

Środki indukujące aktywność enzymów hemoproteiny P450 mogą zmniejszać stężenie leku w osoczu.

Elementy hamujące działanie enzymów hemoproteiny P450 powodują nadmierne stężenie leku we krwi.

W przypadku gwałtownego spadku poziomu nikotyny w organizmie pacjenta (np. z powodu nagłego rzucenia palenia), dochodzi do hiperstężenia leku w surowicy, co prowadzi do zwiększenia jego negatywnego wpływu na organizm.

W przypadku jednoczesnego stosowania erytromycyny, cymetydyny lub fluwoksaminy obserwuje się zmiany w procesach metabolicznych leku.

Jednoczesne stosowanie z substancjami hamującymi aktywność proteazy, a także ze środkami grzybobójczymi, może powodować zwiększenie stężenia leku we krwi, a tym samym zwiększenie jego toksyczności.

Paroksetyna, fluoksetyna oraz kofeina z sertraliną znacząco zwiększają stężenie Leponexu we krwi.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Warunki przechowywania

Leponex należy przechowywać w suchym i ciemnym miejscu, w temperaturze nie wyższej niż 30°C.

[ 27 ]

Okres przydatności do spożycia

Leponex może być stosowany przez okres 3 lat od daty sprzedaży produktu farmaceutycznego.

Aplikacja dla dzieci

Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących skuteczności leczniczej i bezpieczeństwa stosowania leku w pediatrii.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analogi

Analogami leku są Adagio, Nantarid, Zolafren i Azaleptin z Olanem, a oprócz tego Azaleptol, Parnasan z Azapiną, Klozapiną i Seroquel z Hedoninem. Na liście znajdują się również Zyprexa, Olanzapina, Quetiron z Egolanzą i Ketilept z Skizorilem.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]