Mechanizm działania hormonów przysadki i podwzgórza

Regulacja hormonalna rozpoczyna się od procesu syntezy i wydzielania hormonów w gruczołach dokrewnych. Są one funkcjonalnie ze sobą powiązane i stanowią jedną całość. Proces biosyntezy hormonów, przeprowadzany w wyspecjalizowanych komórkach, zachodzi spontanicznie i jest ustalony genetycznie. Kontrola genetyczna biosyntezy większości hormonów białkowo-peptydowych, w szczególności hormonów adenohypofizotropowych, odbywa się najczęściej bezpośrednio w polisomach hormonów prekursorowych lub na poziomie tworzenia mRNA samego hormonu, podczas gdy biosynteza hormonów podwzgórzowych odbywa się poprzez tworzenie mRNA enzymów białkowych, które regulują różne etapy tworzenia hormonów, tj. zachodzi synteza pozarybosomalna. Tworzenie się struktury pierwotnej hormonów białkowo-peptydowych jest wynikiem bezpośredniej translacji sekwencji nukleotydowych odpowiadającego im mRNA syntetyzowanego w miejscach aktywnych genomu komórek produkujących hormony. Struktura większości hormonów białkowych lub ich prekursorów jest formowana w polisomach zgodnie z ogólnym schematem biosyntezy białek. Należy zauważyć, że zdolność syntezy i translacji mRNA tego hormonu lub jego prekursorów jest specyficzna dla aparatu jądrowego i polisomów określonego typu komórek. Tak więc STH jest syntetyzowana w małych eozynofilach przysadki mózgowej, prolaktyna - w dużych eozynofilowych, a gonadotropiny - w specjalnych komórkach zasadochłonnych. Biosynteza TRH i LH-RH w komórkach podwzgórza przebiega nieco inaczej. Peptydy te powstają nie w polisomach na matrycy mRNA, ale w rozpuszczalnej części cytoplazmy pod wpływem odpowiednich układów syntetaz.

Bezpośrednia translacja materiału genetycznego w przypadkach sekrecji większości hormonów polipeptydowych często prowadzi do powstania mało aktywnych prekursorów - preprohormonów polipeptydowych (prehormonów). Biosynteza hormonu polipeptydowego składa się z dwóch różnych etapów: syntezy rybosomalnej nieaktywnego prekursora na matrycy mRNA i potranslacyjnej formacji aktywnego hormonu. Pierwszy etap koniecznie zachodzi w komórkach przysadki mózgowej, podczas gdy drugi może również zachodzić poza nią.

Potranslacyjna aktywacja prekursorów hormonalnych możliwa jest na dwa sposoby: poprzez wieloetapową enzymatyczną degradację cząsteczek translowanych prekursorów wielkocząsteczkowych ze zmniejszeniem wielkości cząsteczki aktywowanego hormonu oraz poprzez nieenzymatyczne asocjacje podjednostek prohormonalnych ze zwiększeniem wielkości cząsteczki aktywowanego hormonu.

W pierwszym przypadku aktywacja potranslacyjna charakterystyczna jest dla AKTU, beta-lipotropiny, w drugim zaś dla hormonów glikoproteinowych, szczególnie gonadotropin i TSH.

Sekwencyjna aktywacja hormonów białkowo-peptydowych ma bezpośrednie znaczenie biologiczne. Po pierwsze, ogranicza efekty hormonalne w miejscu powstawania; po drugie, zapewnia optymalne warunki do manifestacji polifunkcyjnych efektów regulacyjnych przy minimalnym wykorzystaniu materiału genetycznego i budulcowego, a także ułatwia transport komórkowy hormonów.

Wydzielanie hormonów następuje z reguły spontanicznie, a nie w sposób ciągły i równomierny, lecz impulsywnie, w oddzielnych, odrębnych porcjach. Wynika to najwyraźniej z cyklicznej natury procesów biosyntezy, wewnątrzkomórkowego odkładania i transportu hormonów. W warunkach norm fizjologicznych proces wydzielniczy musi zapewnić pewien podstawowy poziom hormonów w krążących płynach. Proces ten, podobnie jak biosynteza, jest kontrolowany przez określone czynniki. Wydzielanie hormonów przysadkowych jest przede wszystkim determinowane przez odpowiadające im hormony uwalniające podwzgórze i poziom krążących hormonów we krwi. Tworzenie samych podwzgórzowych hormonów uwalniających zależy od wpływu neuroprzekaźników o charakterze adrenergicznym lub cholinergicznym, a także od stężenia hormonów docelowych gruczołów we krwi.

Biosynteza i wydzielanie są ze sobą ściśle powiązane. Chemiczna natura hormonu i cechy mechanizmów jego wydzielania determinują stopień sprzężenia tych procesów. Tak więc wskaźnik ten jest maksymalny w przypadku wydzielania hormonów steroidowych, które dyfundują stosunkowo swobodnie przez błony komórkowe. Wielkość sprzężenia biosyntezy i wydzielania hormonów białkowo-peptydowych i katecholamin jest minimalna. Hormony te są uwalniane z komórkowych granulek wydzielniczych. Pośrednią pozycję w tym wskaźniku zajmują hormony tarczycy, które są wydzielane przez uwalnianie ich z formy związanej z białkiem.

Należy zatem podkreślić, że synteza i wydzielanie hormonów przysadki mózgowej i podwzgórza odbywają się w pewnym stopniu oddzielnie.

Głównym elementem strukturalnym i funkcjonalnym procesu wydzielniczego hormonów białkowo-peptydowych są granulki lub pęcherzyki wydzielnicze. Są to specjalne formacje morfologiczne o kształcie jajowatym o różnych rozmiarach (100-600 nm), otoczone cienką błoną lipoproteinową. Granulki wydzielnicze komórek produkujących hormony powstają z aparatu Golgiego. Jego elementy otaczają prohormon lub hormon, stopniowo tworząc granulki, które pełnią szereg powiązanych ze sobą funkcji w systemie procesów powodujących wydzielanie hormonów. Mogą być miejscem aktywacji prohormonów peptydowych. Drugą funkcją pełnioną przez granulki jest magazynowanie hormonów w komórce do momentu zadziałania określonego bodźca wydzielniczego. Błona granulek ogranicza uwalnianie hormonów do cytoplazmy i chroni hormony przed działaniem enzymów cytoplazmatycznych, które mogą je dezaktywować. Pewne znaczenie w mechanizmach depozycji mają specjalne substancje i jony zawarte wewnątrz granulek. Należą do nich białka, nukleotydy, jony, których głównym celem jest tworzenie niekowalencyjnych kompleksów z hormonami i zapobieganie ich przenikaniu przez błonę. Granulki wydzielnicze mają jeszcze jedną bardzo ważną cechę - zdolność przemieszczania się na obwód komórki i transportu zdeponowanych w nich hormonów do błon plazmatycznych. Ruch granulek odbywa się wewnątrz komórek przy udziale organelli komórkowych - mikrofilamentów (ich średnica wynosi 5 nm), zbudowanych z białka aktynowego, oraz pustych mikrorurek (średnica 25 nm), składających się z kompleksu białek kurczliwych tubuliny i dyneiny. W przypadku konieczności zablokowania procesów wydzielniczych stosuje się zazwyczaj leki niszczące mikrofilamenty lub dysocjujące mikrorurki (cytochalazyna B, kolchicyna, winblastyna). Wewnątrzkomórkowy transport granulek wymaga nakładów energetycznych i obecności jonów wapnia. Błony granulek i błony plazmatyczne, przy udziale wapnia, stykają się ze sobą, a sekret uwalniany jest do przestrzeni pozakomórkowej przez „pory” utworzone w błonie komórkowej. Proces ten nazywa się egzocytozą. Opróżnione granulki są w stanie w niektórych przypadkach odtworzyć się i powrócić do cytoplazmy.

Punktem spustowym w procesie wydzielania hormonów białkowo-peptydowych jest wzmożone wytwarzanie AMP (cAMP) i wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia, które przenikają przez błonę plazmatyczną i stymulują przejście granulek hormonalnych do błony komórkowej. Opisane powyżej procesy są regulowane zarówno wewnątrzkomórkowo, jak i zewnątrzkomórkowo. Jeśli wewnątrzkomórkowa regulacja i samoregulacja funkcji hormonalnej komórek przysadki mózgowej i podwzgórza są znacząco ograniczone, wówczas mechanizmy kontroli systemowej zapewniają funkcjonalną aktywność przysadki mózgowej i podwzgórza zgodnie ze stanem fizjologicznym organizmu. Naruszenie procesów regulacyjnych może prowadzić do poważnej patologii funkcji gruczołów, a w konsekwencji całego organizmu.

Wpływy regulacyjne można podzielić na pobudzające i hamujące. Wszystkie procesy regulacyjne opierają się na zasadzie sprzężenia zwrotnego. Wiodące miejsce w regulacji funkcji hormonalnych przysadki mózgowej zajmują struktury ośrodkowego układu nerwowego, a przede wszystkim podwzgórze. Tak więc fizjologiczne mechanizmy kontroli przysadki mózgowej można podzielić na nerwowe i hormonalne.

Rozpatrując procesy regulacji syntezy i wydzielania hormonów przysadki mózgowej, należy przede wszystkim zwrócić uwagę na podwzgórze z jego zdolnością do syntezy i wydzielania neurohormonów - hormonów uwalniających. Jak wskazano, regulacja hormonów przysadki mózgowej odbywa się za pomocą hormonów uwalniających syntetyzowanych w określonych jądrach podwzgórza. Drobnokomórkowe elementy tych struktur podwzgórzowych mają szlaki przewodzące, które kontaktują się z naczyniami pierwotnej sieci naczyń włosowatych, przez które dostają się hormony uwalniające, docierając do komórek przysadki mózgowej.

Rozpatrując podwzgórze jako ośrodek neuroendokrynny, czyli miejsce przekształcania impulsu nerwowego w specyficzny sygnał hormonalny, którego nośnikiem są hormony uwalniające, naukowcy badają możliwość wpływu różnych układów mediatorów bezpośrednio na procesy syntezy i wydzielania hormonów adenohypofizjotropowych. Wykorzystując udoskonalone techniki metodyczne, naukowcy zidentyfikowali na przykład rolę dopaminy w regulacji wydzielania szeregu hormonów tropowych adenohypofizjotropowych. W tym przypadku dopamina działa nie tylko jako neuroprzekaźnik regulujący funkcję podwzgórza, ale także jako hormon uwalniający uczestniczący w regulacji funkcji adenohypofizjotropowych. Podobne dane uzyskano w odniesieniu do noradrenaliny, uczestniczącej w kontroli wydzielania ACTH. Fakt podwójnej kontroli syntezy i wydzielania hormonów adenohypofizjotropowych został obecnie ustalony. Głównym punktem zastosowania różnych neuroprzekaźników w systemie regulacji podwzgórzowych hormonów uwalniających są struktury podwzgórza, w których są one syntetyzowane. Obecnie spektrum fizjologicznie czynnych substancji biorących udział w regulacji podwzgórzowych neurohormonów jest dość szerokie. Są to klasyczne neuroprzekaźniki o charakterze adrenergicznym i cholinergicznym, szereg aminokwasów, substancje o działaniu podobnym do morfiny - endorfiny i enkefaliny. Substancje te stanowią główne ogniwo łączące ośrodkowy układ nerwowy z układem hormonalnym, co ostatecznie zapewnia ich jedność w organizmie. Aktywność funkcjonalna komórek neuroendokrynnych podwzgórza może być bezpośrednio kontrolowana przez różne części mózgu za pomocą impulsów nerwowych dochodzących różnymi drogami aferentnymi.

Ostatnio w neuroendokrynologii pojawił się kolejny problem – badanie funkcjonalnej roli hormonów uwalniających zlokalizowanych w innych strukturach ośrodkowego układu nerwowego, poza podwzgórzem i niezwiązanych bezpośrednio z regulacją hormonalną funkcji przysadki mózgowej. Eksperymentalnie potwierdzono, że można je uważać zarówno za neuroprzekaźniki, jak i neuromodulatory szeregu procesów systemowych.

W podwzgórzu hormony uwalniające są zlokalizowane w określonych obszarach lub jądrach. Na przykład LH-RH jest zlokalizowany w przedniej i mediobasalnej części podwzgórza, TRH w środkowej części podwzgórza, a CRH głównie w jego tylnych częściach. Nie wyklucza to rozproszonego rozmieszczenia neurohormonów w gruczole.

Główną funkcją hormonów przysadki mózgowej jest aktywacja szeregu obwodowych gruczołów dokrewnych (kory nadnerczy, tarczycy, gonad). Hormony tropowe przysadki mózgowej - ACTH, TSH, LH i FSH, STH - wywołują specyficzne reakcje. Tak więc pierwszy powoduje proliferację (hipertrofię i hiperplazję) strefy wiązkowej kory nadnerczy i zwiększoną syntezę glikokortykoidów w jej komórkach; drugi jest głównym regulatorem morfogenezy aparatu pęcherzykowego tarczycy, różnych stadiów syntezy i wydzielania hormonów tarczycy; LH jest głównym stymulatorem owulacji i powstawania ciałka żółtego w jajnikach, wzrostu komórek śródmiąższowych w jądrach, syntezy estrogenów, progestagenów i androgenów gonadowych; FSH przyspiesza wzrost pęcherzyków jajnikowych, uwrażliwia je na działanie LH, a także aktywuje spermatogenezę; STH działając jako stymulator wydzielania somatomedyn przez wątrobę warunkuje liniowy wzrost organizmu i procesy anaboliczne; LTH zaś sprzyja przejawianiu się działania gonadotropin.

Należy również zauważyć, że hormony tropowe przysadki, działające jako regulatory funkcji obwodowych gruczołów dokrewnych, są często zdolne do wywierania bezpośredniego wpływu. Na przykład ACTH jako główny regulator syntezy glukokortykoidów wywołuje szereg efektów pozanadnerczowych, w szczególności lipolitycznych i stymulujących melanocyty.

Hormony pochodzenia podwzgórzowo-przysadkowego, czyli białkowo-peptydowe, znikają z krwi bardzo szybko. Ich okres półtrwania nie przekracza 20 minut i w większości przypadków trwa 1-3 minuty. Hormony białkowo-peptydowe szybko gromadzą się w wątrobie, gdzie ulegają intensywnej degradacji i inaktywacji pod wpływem działania specyficznych peptydaz. Proces ten można zaobserwować również w innych tkankach, a także we krwi. Metabolity hormonów białkowo-peptydowych są najwyraźniej wydalane głównie w postaci wolnych aminokwasów, ich soli i małych peptydów. Wydalane są przede wszystkim z moczem i żółcią.

Hormony najczęściej mają dość wyraźny tropizm działania fizjologicznego. Na przykład ACTH działa na komórki kory nadnerczy, tkanki tłuszczowej, tkanki nerwowej; gonadotropiny - na komórki gonad, podwzgórza i szeregu innych struktur, tj. na narządy, tkanki, komórki docelowe. Hormony przysadki mózgowej i podwzgórza mają szeroki zakres działania fizjologicznego na komórki różnych typów i na różne reakcje metaboliczne w tych samych komórkach. Struktury organizmu, według stopnia zależności ich funkcji od działania niektórych hormonów, dzielą się na hormonozależne i hormonowrażliwe. Jeśli te pierwsze są całkowicie uwarunkowane obecnością hormonów w procesie pełnego różnicowania i funkcjonowania, to komórki hormonowrażliwe wyraźnie wykazują swoje cechy fenotypowe nawet bez odpowiadającego im hormonu, którego stopień manifestacji jest przez niego modulowany w innym zakresie i jest determinowany obecnością specjalnych receptorów w komórce.

Interakcja hormonów z odpowiadającymi im białkami receptorowymi sprowadza się do niekowalencyjnego, odwracalnego wiązania cząsteczek hormonalnych i receptorowych, co prowadzi do powstania specyficznych kompleksów białko-ligand zdolnych do włączania wielu efektów hormonalnych w komórce. Jeśli nie ma w niej białka receptorowego, to jest ono odporne na działanie fizjologicznych stężeń hormonu. Receptory są niezbędnymi peryferyjnymi przedstawicielami odpowiadającej funkcji endokrynnej, decydującymi o początkowej fizjologicznej wrażliwości reagującej komórki na hormon, tj. możliwości i intensywności odbioru, przewodzenia i realizacji syntezy hormonalnej w komórce.

Skuteczność hormonalnej regulacji metabolizmu komórkowego zależy zarówno od ilości aktywnego hormonu docierającego do komórki docelowej, jak i od poziomu receptorów w tej komórce.