Nawrót ostrej białaczki limfoblastycznej

Zwycięski punkt w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci można postawić dopiero po znacznej poprawie wyników leczenia nawrotów. W porównaniu z wynikami leczenia pacjentów pierwotnych, wskaźnik przeżycia dzieci z nawrotami ostrej białaczki limfoblastycznej pozostaje niski, 5-letnie przeżycie tych pacjentów nie przekracza 35-40%. Szanse na wyleczenie zależą bezpośrednio od rozwoju nowych podejść w polichemioterapii, opcji przeszczepu szpiku kostnego itp. Istnieją nawroty izolowane i łączone, szpikowe i pozaszpikowe (z uszkodzeniem OUN, jąderkowe, z naciekaniem innych narządów), bardzo wczesne (w ciągu 6 miesięcy od rozpoznania), wczesne (do 18 miesięcy od rozpoznania) i późne (18 miesięcy od rozpoznania). W przeciwieństwie do leczenia pierwotnej ostrej białaczki limfoblastycznej, światowe doświadczenie w chemioterapii nawrotów jest niezwykle ograniczone. Niewiele publikacji analizowało grupy nie większe niż 50-100 pacjentów. Jedynym wyjątkiem jest seria badań niemieckiej grupy BFM, która rozpoczęła się w 1983 r. Do marca 1997 r. w ramach tych badań przeanalizowano wyniki leczenia ponad tysiąca pacjentów z pierwszym nawrotem ostrej białaczki limfoblastycznej. Pacjentów podzielono na grupy ryzyka wyłącznie w zależności od lokalizacji nawrotu. Programy chemioterapii w leczeniu nawrotów opracowano z uwzględnieniem wiedzy zdobytej w trakcie leczenia pierwotnych pacjentów z ostrą białaczką limfocytową zarówno według protokołów serii ALL-BFM, jak i innych protokołów międzynarodowych, a także z uwzględnieniem światowych doświadczeń intensywnej chemioterapii w onkologii. Leczenie opierało się na stosowaniu dwóch różnych kombinacji wysokodawkowych cytostatyków - elementów terapeutycznych (bloków), naprzemiennie w odstępie 2-3 tygodni od początku jednego do początku drugiego. Każdy blok chemioterapii obejmował metotreksat w dużych dawkach (HD MTX) w połączeniu z 4-5 innymi lekami chemioterapeutycznymi (nazywanymi elementami terapeutycznymi R1 i R2). Badanie ALL-REZ-BFM-90 dodało nowy element terapeutyczny R (wysoka dawka cytarabiny). Wyniki tych badań zostały opublikowane. Poniżej przedstawiono ich główne ustalenia.

• Najważniejszymi czynnikami determinującymi rokowanie w pierwszym nawrocie ostrej białaczki limfoblastycznej są czas wystąpienia nawrotu w stosunku do pierwotnego rozpoznania i zakończenia leczenia podtrzymującego (nawrót bardzo wczesny, wczesny i późny), lokalizacja (szpik kostny izolowany, pozaszpikowy i mieszany) oraz immunofenotyp komórek białaczkowych.
• W zależności od momentu wystąpienia nawrotu, 10-letni wskaźnik przeżycia wynosi 38% w przypadku późnego nawrotu, 17% w przypadku wczesnego nawrotu i 10% w przypadku bardzo wczesnego nawrotu.
• W zależności od lokalizacji, 10-letni wskaźnik przeżycia wynosi 44% w przypadku nawrotu pozaszpikowego, 34% w przypadku nawrotu złożonego i 15% w przypadku nawrotu izolowanego w szpiku kostnym.
• W nawrotowej ostrej białaczce limfocytowej T, długoterminowe przeżycie wynosi 9%, a w nawrotowej ostrej białaczce limfocytowej z dowolnym innym immunofenotypem, wynosi ono 26%.
• Nie stwierdzono różnic w wynikach leczenia przy stosowaniu różnych schematów leczenia metotreksatem w dużych dawkach (1 g/ ^m2 przez 36 godz. i 5 g/m2 ^przez 24 godz.).
• Wprowadzenie elementu terapeutycznego R (dużej dawki cytarabiny) w badaniu ALL-REZ-BFM-90 nie poprawiło wyników leczenia.
• Profilaktyczne napromieniowanie czaszki w przypadku izolowanych późnych nawrotów choroby w szpiku kostnym znacząco zwiększa przeżywalność o 20–25%.

Badanie ALL-REZ-BFM-90 po raz pierwszy wiarygodnie wykazało wpływ intensywności chemioterapii, a mianowicie czas trwania przerw między blokami (od rozpoczęcia jednego do rozpoczęcia kolejnego elementu terapeutycznego, zgodnie z protokołem, nie powinno upłynąć więcej niż 21 dni). U 66 pacjentów z przerwą między pierwszym a drugim blokiem krótszą niż 21 dni wskaźnik przeżycia wyniósł 40%, a u 65 pacjentów z przerwą dłuższą niż 25 dni – 20%. Tak więc intensywność chemioterapii jest określana nie tylko przez modyfikację dawki, ale także przez gęstość elementów terapeutycznych.

Wieloczynnikowa analiza wyników leczenia u ponad 1000 pacjentów leczonych zgodnie z protokołami ALL-REZ-BFM-83 i ALL-REZ-BFM-90 wykazała, że stratyfikacja grup ryzyka i w związku z tym opcje leczenia powinny zostać zmienione. Można zidentyfikować niewielką grupę pacjentów z dobrym rokowaniem (grupa S w nowym badaniu ALL-REZ-BFM-95). Są to pacjenci z późnymi izolowanymi nawrotami pozaszpikowymi, stanowiący nie więcej niż 5-6% wszystkich pacjentów (60 z 1188) z pierwszym nawrotem ALL. Przeżycie w tej grupie wynosi 77%. Około 15% (175 z 1188) to pacjenci w grupie z niekorzystnym rokowaniem z wczesnymi izolowanymi nawrotami szpiku kostnego (grupa S ₃ ). Należy wyróżnić spośród nich grupę chorych o szczególnie niekorzystnym rokowaniu: z bardzo wczesnymi nawrotami szpikowymi (izolowanymi i łączonymi) oraz nawrotami szpikowymi białaczki T-komórkowej (25% wszystkich chorych - 301 z 1188). Jest to grupa S _4. Przeżywalność w grupach S ₃ i S ₄ wynosi zaledwie 1-4%. Chociaż wyniki leczenia są równie słabe w obu grupach, istnieją między nimi istotne różnice w poziomie osiągnięcia remisji i poziomie śmiertelności wywołanej terapią w okresie indukcji. Jeśli w grupie S ₃ remisję osiąga 80% chorych, to w grupie S ₄ - tylko u 50%. Oprócz wysokiej częstości przypadków opornych i nawrotów, bardzo wielu pacjentów w grupie S ₄, w przeciwieństwie do grupy S ₃, umiera z powodu toksycznego działania leków terapeutycznych. Jednocześnie w grupie S niskie przeżycie wiąże się z wysokim poziomem nawrotów i krótkim czasem trwania drugiej remisji, rzadko przekraczającym 8 miesięcy. Najliczniejszą grupę stanowią pacjenci z rokowaniem pośrednim (grupa S ₂ ). Są to pacjenci z późnymi izolowanymi i łączonymi nawrotami szpikowymi, z wczesnymi nawrotami pozaszpikowymi i z nawrotami pozaszpikowymi białaczki T-komórkowej (652 z 1188, czyli 55% wszystkich pacjentów). Przeżywalność w tej grupie wynosi średnio 36% (od 30 do 50%).

Stratyfikacja na grupy ryzyka jest podstawą protokołu ALL-REZ-BFM-95. Główną ideą terapeutyczną tego badania dla pacjentów z grup S ₃ i S ₄ jest bardziej intensywny czas chemioterapii w okresie indukcji i zmniejszenie toksyczności poprzez zmniejszenie całkowitych dawek leków cytostatycznych. W tym celu pierwsze dwa elementy terapeutyczne R ₁ i R. ₂ zostały zastąpione mniej intensywnymi blokami F1 i F2, elementem terapeutycznym R3 wykluczone. Zmianie uległo również leczenie chorych ze szczególnie niekorzystnym rokowaniem (grupa S ₄ ). Jego istotą jest próba przezwyciężenia lekooporności komórek nowotworowych za pomocą nowych kombinacji testowych cytostatyków, w tym idarubicyny i tiotepy. Wysokodawkowa intensywna chemioterapia u tych chorych jest całkowicie wykluczona. Decyzja o celowości kontynuacji chemioterapii po każdym elemencie terapeutycznym podejmowana jest indywidualnie w każdym konkretnym przypadku.

Opracowywane są nowe podejścia do leczenia nawrotów ostrej białaczki limfoblastycznej (przeszczep szpiku kostnego, immunoterapia itp.). Badania grupy BFM wykazały, że optymalną metodą leczenia dzieci z późnym nawrotem jest polichemioterapia. Przeszczep szpiku kostnego najlepiej wykonać w przypadku wczesnego (bardzo wczesnego) lub powtarzającego się nawrotu, pod warunkiem, że guz jest wrażliwy na terapię, ponieważ dobre wyniki leczenia późnych nawrotów za pomocą polichemioterapii mają przewagę nad toksycznością schematów kondycjonujących w przeszczepie szpiku kostnego.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]