Neutropenia (agranulocytoza, granulocytopenia)

Neutropenia (agranulocytoza, granulocytopenia) to spadek liczby neutrofili (granulocytów) we krwi. W przypadku ciężkiej neutropenii ryzyko i ciężkość infekcji bakteryjnych i grzybiczych wzrasta. Objawy infekcji mogą być subtelne, ale gorączka występuje w przypadku większości poważnych infekcji. Diagnozę stawia się na podstawie liczby białych krwinek, ale należy również ustalić przyczynę neutropenii. Obecność gorączki sugeruje infekcję i konieczność empirycznego stosowania antybiotyków o szerokim spektrum działania. Leczenie czynnikiem stymulującym kolonie granulocytów i makrofagów lub czynnikiem stymulującym kolonie granulocytów jest skuteczne w większości przypadków.

Neutrofile są główną obroną organizmu przed infekcjami bakteryjnymi i grzybiczymi. W przypadku neutropenii reakcja zapalna organizmu na ten typ infekcji jest nieskuteczna. Dolna granica prawidłowego poziomu neutrofili (całkowita liczba segmentowanych i pasmowych neutrofili) u osób rasy białej wynosi 1500/μl, nieco niższa u osób rasy czarnej (około 1200/μl).

Nasilenie neutropenii wiąże się ze względnym ryzykiem zakażenia i jest klasyfikowane jako łagodne (1000-1500/μl), umiarkowane (500-1000/μl) i ciężkie (<500/μl). Gdy liczba neutrofili spadnie poniżej 500/μl, endogenna flora bakteryjna (np. jamy ustnej lub przewodu pokarmowego) może powodować zakażenie. Gdy liczba neutrofili spadnie poniżej 200/μl, odpowiedź zapalna może być nieobecna. Ostra ciężka neutropenia, szczególnie w obecności czynników towarzyszących (np. nowotworu), ma również negatywny wpływ na układ odpornościowy i predysponuje do rozwoju szybko śmiertelnej infekcji. Integralność skóry i błon śluzowych, ukrwienie tkanek i stan energetyczny pacjenta wpływają na ryzyko powikłań infekcyjnych. Najczęstszymi powikłaniami infekcyjnymi u pacjentów z głęboką neutropenią są zapalenie tkanki podskórnej, ropień wątroby, czyraczność i posocznica. Obecność cewników w naczyniach, miejscach nakłuć jest dodatkowym czynnikiem ryzyka rozwoju zakażeń, wśród których najczęstszymi patogenami są gronkowce koagulazo-ujemne i Staphylococcus aureus. Częste są zapalenie jamy ustnej, zapalenie dziąseł, zapalenie przyodbytnicze, zapalenie okrężnicy, zapalenie zatok, zanokcica i zapalenie ucha środkowego. Pacjenci z przedłużającą się neutropenią po przeszczepie szpiku kostnego lub chemioterapii, a także ci, którzy otrzymują duże dawki glikokortykosteroidów, są predysponowani do rozwoju zakażeń grzybiczych.

[ 1 ]

Przyczyny neutropenii

Ostra neutropenia (rozwijająca się w ciągu godzin lub dni) może być wynikiem szybkiego zużycia, zniszczenia lub upośledzonej produkcji neutrofili. Przewlekła neutropenia (trwająca miesiące lub lata) jest zwykle spowodowana zmniejszoną produkcją komórek lub nadmierną sekwestracją w śledzionie. Neutropenia może być klasyfikowana jako pierwotna, z powodu wewnętrznego niedoboru komórek mieloidalnych w szpiku kostnym lub wtórna, z powodu czynników zewnętrznych wpływających na komórki mieloidalne szpiku kostnego.

[ 2 ], [ 3 ]

Neutropenia spowodowana wewnętrznym defektem dojrzewania komórek mieloidalnych w szpiku kostnym lub ich prekursorów

Ten typ neutropenii jest rzadki. Neutropenia cykliczna jest rzadkim wrodzonym zaburzeniem granulocytopoetycznym, dziedziczonym w sposób autosomalny dominujący. Charakteryzuje się regularnymi, okresowymi wahaniami liczby neutrofili obwodowych. Średni okres wahań wynosi 21+3 dni.

Ciężka wrodzona neutropenia (zespół Kostmanna) to rzadka choroba występująca sporadycznie, charakteryzująca się zaburzeniem dojrzewania mieloidalnego w szpiku kostnym na etapie promielocytów, co powoduje spadek bezwzględnej liczby neutrofili poniżej 200/μl.

Przewlekła idiopatyczna neutropenia to grupa rzadkich i słabo poznanych zaburzeń obejmujących komórki macierzyste zaangażowane w linię mieloidalną; linie czerwonych krwinek i płytek krwi są oszczędzane. Śledziona nie jest powiększona. Przewlekła łagodna neutropenia to podtyp przewlekłej idiopatycznej neutropenii, w której inne funkcje odpornościowe pozostają nienaruszone, nawet przy liczbie neutrofili poniżej 200/μl; poważne infekcje są zwykle rzadkie, prawdopodobnie dlatego, że odpowiednia liczba neutrofili jest czasami produkowana w odpowiedzi na infekcję.

Neutropenia może również wynikać z niewydolności szpiku kostnego w rzadkich zespołach (np. dyskeratoza wrodzona, glikogenoza typu IB, zespół Shwachmana-Diamonda, zespół Chediaka-Higashiego). Neutropenia jest charakterystyczną cechą mielodysplazji (w której mogą jej towarzyszyć zmiany megaloblastyczne w szpiku kostnym), niedokrwistości aplastycznej i może występować w dysgammaglobulinemii i napadowej nocnej hemoglobinurii.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Objawy agranulocytozy

Neutropenia nie ujawnia się, dopóki nie dojdzie do zakażenia. Gorączka jest często jedynym objawem zakażenia. Mogą wystąpić objawy miejscowe, ale często są one subtelne. U pacjentów z neutropenią polekową spowodowaną nadwrażliwością mogą wystąpić gorączka, wysypka i limfadenopatia.

Niektórzy pacjenci z przewlekłą łagodną neutropenią i liczbą neutrofili mniejszą niż 200/μl mogą nie mieć poważnych infekcji. Pacjenci z cykliczną neutropenią lub ciężką wrodzoną neutropenią często mają owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, zapalenie gardła i limfadenopatię w okresie ciężkiej przewlekłej neutropenii. Częste jest zapalenie płuc i posocznica.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Klasyfikacja neutropenii

Kategoria klasyfikacji	Etiologia
Neutropenia spowodowana wewnętrznym niedoborem dojrzewania szpiku kostnego komórek mieloidalnych lub ich prekursorów	Anemia aplastyczna. Przewlekła idiopatyczna neutropenia, w tym neutropenia łagodna. Neutropenia cykliczna. Mielodysplazja. Neutropenia związana z dysgammaglobulinemią. Napadowa nocna hemoglobinuria. Ciężka wrodzona neutropenia (zespół Kostmanna). Neutropenia związana z zespołem (np. wrodzona dyskeratoza, choroba spichrzeniowa glikogenu typu 1B, zespół Shwachmana-Diamonda)
Neutropenia wtórna	Alkoholizm. Neutropenia autoimmunologiczna, w tym przewlekła wtórna neutropenia w AIDS. Transplantacja szpiku kostnego w przypadku raka, mielofibrozy (np. spowodowanej ziarniniakiem), choroby Gauchera. Chemioterapia i radioterapia cytotoksyczna. Neutropenia polekowa. Niedobór witaminy B12 lub kwasu foliowego. Hipersplenizm. Zakażenia. Zaburzenie limfoproliferacyjne T

Neutropenia wtórna

Wtórna neutropenia może być następstwem stosowania niektórych leków, nacieku szpiku kostnego lub jego przeszczepienia, zakażeń lub reakcji immunologicznych.

Neutropenia polekowa jest najczęstszą przyczyną neutropenii, która może obejmować zmniejszoną produkcję neutrofili z powodu toksyczności, idiosynkrazji, nadwrażliwości lub zwiększonego niszczenia neutrofili we krwi obwodowej przez mechanizmy immunologiczne. W przypadku toksycznej neutropenii występuje zależny od dawki efekt w odpowiedzi na leki (np. fenotiazyny). Idiosynkratyczne reakcje występują nieprzewidywalnie i mogą wystąpić w przypadku szerokiej gamy leków, w tym leków alternatywnych, ekstraktów i toksyn. Reakcje nadwrażliwości są rzadkimi zdarzeniami i czasami występują w przypadku leków przeciwdrgawkowych (np. fenytoiny, fenobarbitalu). Reakcje te mogą trwać dniami, miesiącami lub latami. Zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zapalenie płuc lub niedokrwistość aplastyczna często towarzyszą neutropenii wywołanej reakcją nadwrażliwości. Neutropenia polekowa o podłożu immunologicznym występuje w przypadku leków o właściwościach haptenowych, które stymulują wytwarzanie przeciwciał i zwykle trwa około 1 tygodnia po zaprzestaniu przyjmowania leku. Neutropenia immunologiczna jest powodowana przez leki takie jak aminopiryna, propylotiouracyl, penicyliny lub inne antybiotyki. Ciężka neutropenia zależna od dawki występuje przewidywalnie po zastosowaniu cytotoksycznych leków przeciwnowotworowych lub radioterapii, które hamują hematopoezę szpiku kostnego. Neutropenia spowodowana nieskuteczną hematopoezą może wystąpić w niedokrwistości megaloblastycznej spowodowanej niedoborem witaminy B12 i kwasu foliowego _. Niedokrwistość makrocytowa i czasami trombocytopenia zwykle rozwijają się jednocześnie.

Naciek szpiku kostnego z białaczki, szpiczaka mnogiego, chłoniaka lub przerzuty z guzów litych (np. raka piersi, raka prostaty) mogą upośledzać produkcję neutrofili. Mielofibroza wywołana przez guz może dodatkowo zaostrzyć neutropenię. Mielofibroza może również wystąpić w przypadku zakażeń ziarniniakowych, choroby Gauchera i radioterapii. Hipersplenizm z dowolnej przyczyny może skutkować łagodną neutropenią, trombocytopenią i anemią.

Zakażenia mogą powodować neutropenię poprzez upośledzenie produkcji neutrofili lub poprzez indukowanie zniszczenia układu odpornościowego lub szybkiego zużycia neutrofili. Sepsa jest najpoważniejszą przyczyną neutropenii. Neutropenia występująca w przypadku typowych dziecięcych infekcji wirusowych rozwija się w ciągu pierwszych 1 do 2 dni i może trwać od 3 do 8 dni. Przejściowa neutropenia może być wynikiem wywołanej przez wirusy lub endotoksyny redystrybucji neutrofili z krążenia do lokalnej puli. Alkohol może przyczyniać się do neutropenii poprzez hamowanie odpowiedzi neutrofili w szpiku kostnym podczas infekcji (np. pneumokokowe zapalenie płuc).

Przewlekła wtórna neutropenia często towarzyszy HIV, ponieważ dochodzi do uszkodzenia produkcji i zwiększonego niszczenia neutrofili przez przeciwciała. Neutropenia autoimmunologiczna może być ostra, przewlekła lub epizodyczna. Przeciwciała mogą być skierowane przeciwko samym neutrofilom lub ich prekursorom w szpiku kostnym. Większość pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną ma choroby autoimmunologiczne lub limfoproliferacyjne (np. SLE, zespół Felty'ego).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Rozpoznanie neutropenii

Podejrzenie neutropenii pojawia się u pacjentów z częstymi, ciężkimi lub nietypowymi zakażeniami lub u pacjentów z czynnikami ryzyka neutropenii (np. otrzymujących cytotoksyczną lub radioterapię). Rozpoznanie potwierdza się, wykonując pełną morfologię krwi.

Priorytetowym zadaniem jest potwierdzenie obecności zakażenia. Ponieważ zakażenie może mieć subtelne objawy, konieczne jest systematyczne badanie najczęściej dotkniętych obszarów: błon śluzowych przewodu pokarmowego (jamy ustnej, gardła, odbytu), płuc, jamy brzusznej, dróg moczowych, skóry i paznokci, miejsc wkłucia dożylnego i cewnikowania naczyń.

W ostrej neutropenii konieczna jest szybka ocena laboratoryjna. U pacjentów z gorączką należy wykonać posiewy krwi na bakterie i grzyby co najmniej dwa razy; jeśli obecny jest cewnik żylny, krew na posiew pobiera się z cewnika i oddzielnie z żyły obwodowej. W przypadku stałego lub przewlekłego drenażu konieczny jest również materiał do hodowli mikrobiologicznej atypowych prątków i grzybów. Materiał do badania cytologicznego i mikrobiologicznego pobiera się ze zmian skórnych. U wszystkich pacjentów wykonuje się badanie ogólne moczu, posiew moczu i prześwietlenie klatki piersiowej. W przypadku biegunki konieczne jest badanie kału na obecność patogennych enterobakterii i toksyn Clostridium difficile.

Jeśli masz objawy lub oznaki zapalenia zatok (np. ból głowy związany z położeniem, ból górnej szczęki lub górnych zębów, obrzęk twarzy, wydzielinę z nosa), pomocne może okazać się wykonanie zdjęcia rentgenowskiego lub tomografii komputerowej.

Następnym krokiem jest ustalenie przyczyny neutropenii. Badany jest wywiad: jakie leki lub inne środki i ewentualnie trucizny pacjent przyjmował. Pacjent jest badany pod kątem splenomegalii lub objawów innych chorób (np. zapalenia stawów, limfadenopatii).

Wykrycie przeciwciał antyneutrofilowych sugeruje obecność neutropenii immunologicznej. U pacjentów z ryzykiem niedoboru witaminy B12 i kwasu foliowego określa się _ich poziom we krwi. Najważniejsze jest badanie szpiku kostnego, które określa, czy neutropenia jest spowodowana zmniejszoną produkcją neutrofili, czy jest wtórna do zwiększonego niszczenia lub zużycia komórek (prawidłowa lub zwiększona produkcja neutrofili). Badanie szpiku kostnego może również wskazywać na konkretną przyczynę neutropenii (np. niedokrwistość aplastyczna, mielofibroza, białaczka). Przeprowadzane są dodatkowe badania szpiku kostnego (np. analiza cytogenetyczna, specjalne barwienia i cytometria przepływowa w celu diagnozy białaczki, innych nowotworów i zakażeń). U pacjentów z przewlekłą neutropenią od dzieciństwa, nawracającą gorączką i historią przewlekłego zapalenia dziąseł, należy 3 razy w tygodniu przez 6 tygodni pobierać liczbę białych krwinek z różnicowaniem, aby ustalić, czy występuje cykliczna neutropenia. W tym samym czasie należy pobierać liczbę płytek krwi i retikulocytów. Poziomy eozynofili, retikulocytów i płytek krwi często cyklicznie zmieniają się z poziomami neutrofili, podczas gdy monocyty i limfocyty mogą zmieniać się w inny sposób. Inne testy w celu ustalenia przyczyny neutropenii zależą od podejrzewanej diagnozy. Rozróżnienie neutropenii spowodowanej przez niektóre antybiotyki i infekcję może być trudne. Liczba białych krwinek przed rozpoczęciem terapii antybiotykowej zwykle odzwierciedla zmiany we krwi spowodowane infekcją. Jeśli neutropenia rozwinie się podczas leczenia lekiem, o którym wiadomo, że wywołuje neutropenię (np. chloramfenikol), często pomocna jest zmiana na alternatywny antybiotyk.

[ 14 ]

Leczenie agranulocytozy

Leczenie ostrej neutropenii

W przypadku podejrzenia zakażenia należy niezwłocznie rozpocząć leczenie. W przypadku stwierdzenia gorączki lub niedociśnienia należy podejrzewać poważne zakażenie i empirycznie podaje się antybiotyki o szerokim spektrum działania w dużych dawkach. Wybór antybiotyku opiera się na obecności najbardziej prawdopodobnych organizmów zakaźnych, wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe i potencjale toksyczności schematu leczenia. Ze względu na ryzyko oporności wankomycynę stosuje się wyłącznie w przypadku podejrzenia oporności organizmów Gram-dodatnich na inne leki. Jeśli obecny jest stały cewnik dożylny, zwykle pozostawia się go na miejscu, nawet jeśli podejrzewa się lub potwierdzono bakteriemię, ale należy rozważyć jego usunięcie, jeśli obecne są organizmy takie jak S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp lub jeśli posiewy krwi są stale dodatnie pomimo odpowiedniej terapii antybiotykowej. Zakażenia wywołane przez gronkowce koagulazo-ujemne zwykle dobrze reagują na terapię przeciwdrobnoustrojową.

Jeśli występuje dodatni wynik hodowli bakteryjnej, antybiotykoterapia jest dostosowywana zgodnie z wynikami badania wrażliwości. Jeśli u pacjenta w ciągu 72 godzin wystąpi dodatni wynik, antybiotykoterapia jest kontynuowana przez co najmniej 7 dni, aż do ustąpienia dolegliwości i objawów zakażenia. W przypadku przemijającej neutropenii (np. po terapii mielosupresyjnej) antybiotykoterapia jest zwykle kontynuowana, aż liczba neutrofili przekroczy 500 μl; jednak u wybranych pacjentów z uporczywą neutropenią można rozważyć przerwanie terapii przeciwdrobnoustrojowej, zwłaszcza gdy objawy i oznaki stanu zapalnego ustąpią, a hodowle bakteryjne będą ujemne.

Jeśli gorączka utrzymuje się przez ponad 72 godziny pomimo terapii antybiotykowej, bierze się pod uwagę niebakteryjną przyczynę gorączki, zakażenie szczepem opornym, nadkażenie dwoma gatunkami bakterii, niewystarczające stężenie antybiotyków w surowicy lub tkankach lub miejscowe zakażenie, takie jak ropień. Pacjentów z neutropenią i utrzymującą się gorączką należy oceniać co 2 do 4 dni za pomocą badania fizykalnego, hodowli bakterii i prześwietlenia klatki piersiowej. Jeśli stan pacjenta poprawia się z wyjątkiem gorączki, można kontynuować pierwotny schemat leczenia antybiotykami. Jeśli stan pacjenta się pogarsza, rozważa się alternatywny schemat leczenia antybiotykami.

Zakażenie grzybicze jest najbardziej prawdopodobną przyczyną utrzymującej się gorączki i pogorszenia stanu pacjenta. Terapia przeciwgrzybicza (np. itrakonazol, worykonazol, amfoterycyna, flukonazol) jest dodawana empirycznie, jeśli gorączka utrzymuje się niewyjaśniona po 4 dniach terapii antybiotykowej o szerokim spektrum działania. Jeśli gorączka utrzymuje się po 3 tygodniach terapii empirycznej (w tym 2 tygodniach terapii przeciwgrzybiczej) i neutropenia ustępuje, rozważa się przerwanie podawania wszystkich środków przeciwbakteryjnych i ponowną ocenę przyczyny gorączki.

Profilaktyczne podawanie antybiotyków u pacjentów bezgorączkowych z neutropenią pozostaje kontrowersyjne. Trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) zapewnia profilaktykę zapalenia płuc wywołanego przez Pneumcystis jiroveci (dawniej P. carinii) u pacjentów z neutropenią i upośledzoną odpornością komórkową. Ponadto TMP-SMX zapobiega zakażeniom bakteryjnym u pacjentów, u których spodziewana jest głęboka neutropenia trwająca dłużej niż 1 tydzień. Wady TMP-SMX obejmują działania niepożądane, potencjalne działanie mielosupresyjne, rozwój opornych bakterii i kandydozę jamy ustnej. Rutynowa profilaktyka przeciwgrzybicza nie jest zalecana u pacjentów z neutropenią, ale może być przydatna u pacjentów z wysokim ryzykiem zakażeń grzybiczych (np. po przeszczepie szpiku kostnego i po terapii dużymi dawkami glikokortykoidów).

Czynniki wzrostu mieloidalnego [czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów (GM-CSF) i czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF)] są obecnie szeroko stosowane w celu zwiększenia liczby neutrofili i zapobiegania infekcjom u pacjentów z ciężką neutropenią (np. po przeszczepie szpiku kostnego i intensywnej chemioterapii). Są drogie. Jednakże, jeśli ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej wynosi >30%, wskazane są czynniki wzrostu (oceniane na podstawie liczby neutrofili <500/μL, obecności infekcji podczas poprzednich cykli chemioterapii, obecności chorób współistniejących lub wieku >75 lat). Ogólnie rzecz biorąc, największe korzyści kliniczne osiąga się, gdy czynniki wzrostu są podawane w ciągu 24 godzin po zakończeniu chemioterapii. Czynniki wzrostu mieloidalnego są wskazane u pacjentów z neutropenią spowodowaną idiosynkratyczną reakcją na lek, szczególnie jeśli przewiduje się opóźnienie w powrocie do zdrowia. Dawka G-CSF wynosi 5 mcg/kg podskórnie raz na dobę; dla GM-CSF 250 mcg/m2 ^podskórnie raz dziennie.

Glikokortykoidy, sterydy anaboliczne i witaminy nie stymulują produkcji neutrofili, ale mogą wpływać na ich dystrybucję i niszczenie. Jeśli istnieje podejrzenie ostrej neutropenii w odpowiedzi na lek lub toksynę, wszystkie potencjalne alergeny są odstawiane.

Płukanie solą fizjologiczną lub nadtlenkiem wodoru co kilka godzin, tabletki przeciwbólowe (benzokaina 15 mg co 3 lub 4 godziny) lub płukanie chlorheksydyną (1% roztwór) 3 lub 4 razy dziennie może złagodzić dyskomfort spowodowany zapaleniem jamy ustnej lub owrzodzeniami w jamie ustnej i gardle. Kandydozę jamy ustnej lub przełyku leczy się nystatyną (400 000–600 000 IU do irygacji jamy ustnej lub do połknięcia w przypadku zapalenia przełyku) lub ogólnoustrojowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. flukonazolem). Podczas zapalenia jamy ustnej lub przełyku, aby zminimalizować dyskomfort, konieczna jest miękka, płynna dieta.

Leczenie przewlekłej neutropenii

Produkcja neutrofili w przypadku wrodzonej cyklicznej lub idiopatycznej neutropenii może być zwiększona przez G-CSF w dawce od 1 do 10 mcg/kg podskórnie dziennie. Efekt można utrzymać poprzez codzienne lub codwudniowe podawanie G-CSF przez miesiące lub lata. Pacjenci z zapaleniem jamy ustnej i gardła (nawet łagodnym), gorączką lub innymi zakażeniami bakteryjnymi wymagają odpowiednich antybiotyków. Długotrwałe podawanie G-CSF może być stosowane u innych pacjentów z przewlekłą neutropenią, w tym mielodysplazją, HIV i chorobami autoimmunologicznymi. Ogólnie rzecz biorąc, poziom neutrofili jest zwiększony, chociaż korzyści kliniczne są niejasne, szczególnie u pacjentów bez ciężkiej neutropenii. Cyklosporyna może być skuteczna u pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną lub po przeszczepie narządu.

U niektórych pacjentów ze zwiększonym niszczeniem neutrofili z powodu chorób autoimmunologicznych, glikokortykoidy (zwykle prednizolon w dawce 0,5-1,0 mg/kg doustnie raz dziennie) zwiększają poziom neutrofili we krwi. Ten wzrost często można utrzymać, podając G-CSF co drugi dzień.

Splenektomia zwiększa poziom neutrofili u niektórych pacjentów ze splenomegalią i sekwestracją neutrofili w śledzionie (np. zespół Felty'ego, białaczka włochatokomórkowa). Jednak splenektomia nie jest zalecana u pacjentów z ciężką neutropenią (< 500/μl) i ciężkimi procesami zapalnymi, ponieważ zabieg ten prowadzi do rozwoju powikłań zakaźnych z otoczkowymi mikroorganizmami.