Nowoczesne leczenie osteoporozy

Obecnie profilaktyka i leczenie osteoporozy opiera się na stosowaniu dwóch głównych grup leków: leków stymulujących tworzenie kości oraz leków hamujących resorpcję kości (leków antyresorpcyjnych).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Grupy leków stosowanych w leczeniu osteoporozy wywołanej GCS

Leki stymulujące tworzenie kości

• Fluorki (fluorek sodu, monofluorofosforan)
• Steroid anaboliczny
• Kompleks osseiny i hydroksyapatytu
• Peptyd (1-34) PTH
• Prostaglandyna E ₂
• Hormon somatotropowy

Leki hamujące resorpcję kości (antyresorpcyjne)

• Wapń
• Witamina D i jej aktywne metabolity
• Diuretyki tiazydowe
• Kompleks osseiny i hydroksyapatytu
• Kalcytonina
• Bisfosfoniany (kwas etidronowy, kwas klodronowy, kwas pamidronowy, kwas alendronowy, kwas tiludronowy)
• Steroidy anaboliczne (nandrolon, stanozolol, oksandrolon itp.)
• HRT (estrogeny, progestageny, leki złożone itp.)

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Leczenie skojarzone osteoporozy

Leki eksperymentalne (antagoniści integryny, inhibitory pompy protonowej, amylina).

Lek spełniający poniższe wymagania może być uważany za „idealny”:

• zwiększa gęstość mineralną kości (BMD) różnych części szkieletu, niezależnie od wieku pacjentów (zarówno mężczyzn, jak i kobiet);
• zmniejsza ryzyko wystąpienia i częstość występowania złamań szkieletu (głównie szyjki kości udowej i złamań kompresyjnych trzonów kręgowych);
• nie zaburza prawidłowej struktury kości;
• nie powoduje poważnych skutków ubocznych;
• dobrze tolerowane przez pacjentów;
• posiada wygodną metodę aplikacji i dozowania;
• ekonomicznie korzystny;
• dobrze łączy się z innymi lekami;
• ma pozytywny wpływ na towarzyszące patologie (miażdżycę itp.).

Standardowa ocena skuteczności każdego leku przeciwosteoporotycznego u pacjenta z profilem reumatologicznym (na tle złożonej terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), lekami podstawowymi, glikokortykosteroidami (GCS) itp.) powinna obejmować:

• skuteczność leku w likwidowaniu zespołu bólowego (charakteryzowana dynamiką zespołu bólowego, wyrażoną wskaźnikiem bólu);
• skuteczność leku w przywracaniu sprawności funkcjonalnej pacjentów (dynamika wskaźnika stawowego, Kwestionariusz Zdrowia Stanforda, wskaźniki siły nadgarstka, szybkość chodu na 15 m);
• prawdopodobieństwo wystąpienia nowych pęknięć (wyrażone w %);
• prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych wraz z analizą ich wpływu na poszczególne narządy i układy, wskazania do przerwania leczenia (%), a także negatywny wpływ na standardowe schematy leczenia chorób reumatycznych stawów.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Przywracanie zaburzonej równowagi wapniowej

Uniwersalnym podejściem do profilaktyki osteoporozy jest przywrócenie zaburzonej równowagi wapniowej w kierunku zwiększonego wchłaniania jelitowego i zmniejszonego wydalania z organizmu. Dieta o zwiększonej zawartości wapnia jest niezbędnym składnikiem kompleksowego leczenia. Źródłami wapnia są produkty mleczne (szczególnie sery twarde, zawierające od 600 do 1000 mg wapnia na 100 g produktu, a także sery topione, w mniejszym stopniu twaróg, mleko, śmietana), migdały, orzechy laskowe, włoskie itp.

Oprócz diety, w przypadku występowania czynników ryzyka osteoporozy, konieczne jest dodatkowe przyjmowanie preparatów wapnia w celu wyrównania jego niedoboru. U pacjentów ze zdiagnozowaną osteoporozą dzienne dawki wapnia przyjmowane oprócz pożywienia powinny wynosić 1500-2000 mg; w profilaktyce osteopenii u pacjentów przyjmujących GCS - 1000-1500 mg, a dawki mogą się różnić w zależności od szeregu czynników.

Najczęściej stosuje się następujące preparaty wapnia.

Zawartość pierwiastkowego wapnia w niektórych jego solach

Sól wapniowa	Zawartość pierwiastkowego wapnia, mg/1000 mg soli
Glicerofosforan	191
Glikonian	90
Węglan	400
Mleczan	130
Chlorek	270
Cytrynian	211

Skuteczność preparatów wapniowych zależy od ich biodostępności (najniższa jest biodostępność chlorku i glukonianu wapnia, najwyższa węglanu i fosforanu, a najwyższa mleczanu i cytrynianu wapnia).

Ponieważ utrata składników mineralnych z kości ulega przyspieszeniu w nocy (przyspieszenie okołodobowe procesów resorpcji kości), wskazane jest przyjmowanie suplementów wapnia wieczorem, co zapobiegnie temu procesowi w drugiej połowie nocy.

Zalecane dzienne dawki wapnia dla pacjentów przyjmujących GCS, u których istnieje ryzyko wystąpienia osteoleukemii

Wiek	Dawki, mg
Dzieci:
1 rok - 10 lat 11 - 18 lat	600-800 1200-1500
Dorośli:
Mężczyźni Kobiety Otrzymujący estrogen Otrzymujący witaminę D	1000-1500 1500-2000 1000-1200 800-1200

Ważne jest, aby pamiętać, że wraz ze zwiększonym spożyciem wapnia istnieje pewne ryzyko wystąpienia kamicy moczowej, co koreluje ze zwiększeniem dawki leku (szczególnie przy stosowaniu dawek powyżej 2000 mg/dobę). Lekarze powinni zalecić takim pacjentom zwiększenie spożycia płynów (1,2-1,5 l/dobę).

Wchłanianie wapnia jest wspomagane przez laktozę, kwas cytrynowy, dietę białkową, fosfor, magnez. Wchłanianie wapnia jest upośledzone przez nadmiar tłuszczu, niedobór białka, post, ścisły wegetarianizm, niedobór magnezu, fosforu i witaminy D, pokarmy bogate w kwas szczawiowy (szczaw, rabarbar, szpinak, buraki, czekolada), choroby przewodu pokarmowego (zapalenie żołądka, zapalenie jelit, zapalenie okrężnicy, wrzód trawienny), choroby trzustki (cukrzyca, zapalenie trzustki), pęcherzyk żółciowy i drogi żółciowe, tarczycę (wole, tyreotoksykoza, zapalenie tarczycy), choroby ginekologiczne, zwłaszcza te związane z patologią endokrynologiczną, niektóre leki, zwłaszcza GCS (prednizolon, betametazon, deksametazon), lewotyroksynę itp.

Witaminy odgrywają ważną rolę w optymalizacji leczenia pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, u których istnieje ryzyko rozwoju zespołu osteopenicznego lub już się rozwinął.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Witaminy w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i zespołu osteopenicznego

1. Kwas askorbinowy:

• zwiększa syntezę GCS w organizmie;
• zmniejsza przepuszczalność naczyń;
• uczestniczy w tworzeniu podstawowej substancji tkanki łącznej;
• zwiększa aktywność antyhialuronidazy.

2. Bioflawonoidy:

• Pogrubiają i zmniejszają przepuszczalność ścian naczyń krwionośnych, szczególnie naczyń włosowatych.

3. Witamina _B5:

• bierze udział w reakcjach utleniania-redukcji w komórkach;
• poprawia przepływ krwi w naczyniach włosowatych;
• normalizuje funkcję wydzielniczą żołądka.

4. Tokoferol (witamina E):

• zapobiega utlenianiu nienasyconych kwasów tłuszczowych w lipidach;
• wpływa na biosyntezę enzymów;
• poprawia funkcjonowanie układu naczyniowego i nerwowego.

5. Witamina D i jej aktywne metabolity,

Jednym z kierunków leczenia farmakologicznego osteoporozy wtórnej jest stosowanie HRT (estrogenów, gestagenów lub leków złożonych, a także androgenów).

Spośród estrogenów najczęściej stosuje się estradiol, albo w postaci form zestryfikowanych (walerianian estradiolu 20 mg, siarczan estradiolu), albo sprzężonych zawierających estron, który w organizmie przekształca się w estradiol i estriol (efekt utrzymuje się jeszcze przez 1-2 miesiące). Formy transdermalne stosuje się również w monoterapii, na przykład estradiol w postaci żelu 0,1%, którego pojedyncza dawka wynosi 0,05 lub 0,1, co odpowiada 1 mg estradiolu (dawka dobowa), który dobrze sprawdza się, podobnie jak inne estrogeny transdermalne, u kobiet z zespołem hiperkoagulacji, który często występuje na tle reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego i innych chorób reumatycznych.

Ponadto estrogenowa terapia zastępcza może zmniejszyć ryzyko choroby niedokrwiennej serca i nawrotu zawału mięśnia sercowego (o 50-80%), zaburzeń klimakteryjnych (u 90-95% kobiet), poprawić napięcie mięśni i skóry, zmniejszyć prawdopodobieństwo procesów przerostowych macicy i gruczołów piersiowych, zaburzeń układu moczowo-płciowego itp.

Przepisując estrogenową HRT, należy pamiętać o przeciwwskazaniach: rak piersi w wywiadzie, rak endometrium, ostra choroba wątroby, porfiria, nowotwory zależne od estrogenu. Należy pamiętać, że wzrost poziomu trójglicerydów we krwi jest przeciwwskazaniem do doustnego stosowania leków HRT, nawet przy prawidłowym poziomie cholesterolu; podczas gdy w przypadku przezskórnej HRT nie ma takiego przeciwwskazania. Do stanów obojętnych dla HRT należą: żylaki, zapalenie żył, padaczka, astma oskrzelowa, układowe choroby tkanki łącznej, układowa miażdżyca.

Eksperci uważają, że wszystkie kobiety po menopauzie przyjmujące GCS powinny stosować HRT, o ile nie ma ku temu przeciwwskazań. Kuracja taka (w celu zapobiegania i leczenia osteoporozy) powinna trwać 5–7 lat.

Mężczyznom z niewydolnością gonad (oraz w niektórych przypadkach kobietom) może być zalecana terapia hormonalna (HRT) z androgenami – propionian testosteronu 100–200 mg domięśniowo raz na 2–4 tygodnie, enantan testosteronu itp.

Preparaty progestagenne obejmują: Cycloproginova (1-2 mg walerianianu estradiolu + 0,5 mg norgestrelu), Klimonorm (2 mg walerianianu estradiolu + 0,15 mg lewonorgestrelu), pochodne 17-OH progesteronu - Klimen (2 mg walerianianu estradiolu + 1 mg octanu cyproteronu), Divina (1-2 mg octanu estradiolu + 10 mg medroksyprogesteronu), formy wszczepialne itp. Przeciwwskazaniem do stosowania preparatów z tej grupy jest oponiak.

Kontrola densytometryczna w trakcie stosowania HRT jest konieczna co 3 miesiące.

Kopcitonina (endogenny polipeptyd zawierający 32 aminokwasy) ma również zdolność zapobiegania utracie tkanki kostnej, a w dużych dawkach zwiększa zawartość minerałów w szkielecie. Działanie antyresorpcyjne leku wynika ze specyficznego wiązania się z receptorami kalcytoniny ekspresowanymi na osteoklastach. Jednak charakter wpływu kalcytoniny na kość beleczkową i korową, a także jej skuteczność w stanach osteopenicznych u pacjentów z RZS (zwłaszcza na tle przyjmowania GCS) były do niedawna słabo zbadane w literaturze krajowej i zagranicznej.

W praktyce klinicznej stosuje się obecnie cztery rodzaje kalcytoniny: naturalną kalcytoninę wieprzową, syntetyczną kalcytoninę ludzką, węgorzową i łososiową. Ta ostatnia znalazła szerokie zastosowanie na Ukrainie w różnych dziedzinach medycyny, w tym w reumatologii.

Wystarczająco wysoką skuteczność kalcytoniny łososiowej (nazwa handlowa leku zarejestrowanego na Ukrainie - Miacalcic®) w leczeniu osteoporozy w połączeniu z preparatami wapniowymi, witaminami z grupy D i dietą u pacjentów z RZS i osteoporozą potwierdzają wyniki badań przeprowadzonych w Instytucie Kardiologii ND Strazhesko, URC.

Ostatnio rozpowszechniła się koncepcja, że działanie leków przeciwosteoporotycznych opiera się na ich zdolności do pozytywnego oddziaływania nie tylko na „ilość”, ale także na „jakość” tkanki kostnej. Koncepcja ta okazała się szczególnie ważna dla wyjaśnienia mechanizmów działania i wysokiej skuteczności klinicznej syntetycznej kalcytoniny łososiowej, która jest jednym z najskuteczniejszych leków, którego aktywność przeciwosteoporotyczna wiąże się z hamowaniem resorpcji kości. Ponadto, wraz ze swoją wysoką aktywnością przeciwosteoporotyczną, kalcytonina łososiowa ma szeroki zakres działań ogólnoustrojowych, co sprawia, że jej stosowanie jest szczególnie odpowiednie w przypadku osteoporozy rozwijającej się na tle innych chorób, w tym osteoartrozy.

Szczególnie interesujące jest badanie przeciwbólowych efektów kalcytoniny. Immunoreaktywna kalcytonina została zidentyfikowana w mózgu, płynie mózgowo-rdzeniowym, przysadce mózgowej itp. Kalcytonina znakowana ¹²⁵ 1 nieodwracalnie wiąże się ze specyficznymi receptorami zlokalizowanymi w różnych strukturach mózgu, szczególnie w tych obszarach podwzgórza, które uczestniczą w przekazywaniu i percepcji bólu. Warto zauważyć, że centralne efekty przeciwbólowe kalcytoniny przypominają te opioidowych leków przeciwbólowych. Potencjał przeciwbólowy kalcytoniny może być związany ze stymulacją uwalniania endogennego agonisty receptora opioidowego, beta-endorfiny. Donosowemu podaniu kalcytoniny towarzyszy wzrost poziomu beta-endorfiny w osoczu krwi. Efekt przeciwbólowy kalcytoniny został wykazany w badaniach klinicznych zespołów bólowych o różnej etiologii, w tym bólu reumatycznego. Ponadto dane z ostatnich badań eksperymentalnych wskazują, że w eksperymentalnej osteoartrozie psów in vivo kalcytonina skutecznie hamuje produkcję Pyr i D-Pyr, hamuje postęp zmian morfologicznych w chrząstce i stymuluje syntezę proteoglikanów in vitro. Dane te wskazują nie tylko na objawowy, ale także, być może, modyfikujący wpływ myacalcic na postęp osteoartrozy. Tak więc kalcytonina jest lekiem pierwszego wyboru w przypadku osteoporozy, której towarzyszy ból różnego pochodzenia, w tym osteoartrozy, a także w przypadku połączenia osteoporozy i osteoartrozy. Ponadto, zdolność kalcytoniny do hamowania wydzielania żołądkowego jest ważną właściwością leku w odniesieniu do zapobiegania i leczenia owrzodzeń „wywołanych lekami” (gastropatia NLPZ) u pacjentów z osteoartrozą, którzy przyjmują NLPZ przez długi czas.

Jedną z obiecujących klas leków przeciwosteoporotycznych są bisfosfofosfaty - analogi nieorganicznego pirofosforanu, endogennego regulatora metabolizmu kości. Leki z tej grupy są stabilne, nie są metabolizowane, ale mają duże powinowactwo do fosforanu wapnia, a zatem do kości, co ułatwia ich szybkie usuwanie z krwi i umożliwia włączenie do zwapniałych tkanek. Ich rozmieszczenie w kościach jest niejednorodne: odkładają się głównie w miejscach tworzenia nowej kości.

W farmakoterapii osteoporozy związanej ze stanem zapalnym bisfosfoniany odgrywają znaczącą rolę jako leki o pewnych właściwościach przeciwzapalnych, hamując rozwój zapalenia stawów i ich destrukcję w różnych modelach eksperymentalnych zapalenia stawów. W przypadku niektórych bisfosfonianów wykazano, że są one w stanie zmniejszyć syntezę TNF-a, IL-1, IL-6.

Skuteczność i bezpieczeństwo tych leków w utrzymaniu masy kostnej szkieletu i zapobieganiu złamaniom zostały udowodnione. Jednak różna struktura leków w tej klasie determinuje ich różne zdolności antyresorpcyjne oraz stosunek skuteczności do toksyczności. Ustalono, że mają one właściwości hamujące w odniesieniu do resorpcji kości pośredniczonej przez osteoklasty. Jednak silne i długotrwałe hamowanie resorpcji, uzyskane poprzez długotrwałe stosowanie bisfosfonianów, może powodować zaburzenie tworzenia kości, a w konsekwencji wzrost jej kruchości i zwiększać ryzyko złamań (jak udowodniono w przypadku etidronatu itp.). Silniejsze bisfosfoniany ze znacznym odstępem terapeutycznym między dawkami hamującymi resorpcję kości a dawkami potencjalnie zdolnymi do zaburzenia mineralizacji obejmują alendronian i kwas tiludronowy - bisfosfoniany nowej generacji o silnym działaniu hamującym na resorpcję kości i pozytywnym wpływie na tworzenie kości.

Najczęstsze działania niepożądane bisfosfonianów to niewielkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które nie wymagają przerwania leczenia. Ponadto, w przypadku bisfosfonianów pierwszej generacji mogą wystąpić wady mineralizacji i osteomalacja, tj. zaburzenia jakości kości.

W odniesieniu do interakcji leków przeciwosteoporotycznych z najczęściej stosowanymi w leczeniu NLPZ udowodniono brak wzajemnego wpływu na farmakokinetykę bisfosfonianów i NLPZ, z wyjątkiem indometacyny. Optymalny dobór NLPZ jest bardzo ważny. W Uralskim Centrum Regionalnym przeprowadzono badanie porównawcze skuteczności i bezpieczeństwa stosowania NLPZ w kompleksowej terapii pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (osteoartroza i reumatoidalne zapalenie stawów) - meloksykam (Movalis), diklofenak sodowy i flurbiprofen, które obejmowało badanie pacjentów metodą OFA na początku leczenia i po 12 miesiącach.

U chorych otrzymujących meloksykam lub diklofenak tempo utraty minerałów kostnych (zarówno w materii gąbczastej, jak i zbitej) było niższe niż u chorych otrzymujących flurbiprofen, co korelowało z wyraźniejszą dodatnią dynamiką parametrów laboratoryjnych aktywności procesu zapalnego.

Dynamika MPC według danych OFA (A%) u chorych na RZS

NLPZ	Tkanka kostna gąbczasta	Zwarta tkanka kostna
Meloksykam (15 mg/dzień)	-6,2%	-2,5%
Diklofenak (150 mg/dzień)	-4,7%	-2,7%
Flurbiprofen (200 mg/dzień)	-8,0%	-5,1%

W ten sposób ochronny wpływ NLPZ na tkankę kostną w reumatoidalnym zapaleniu stawów można wytłumaczyć ich działaniem zmniejszającym aktywność procesu zapalnego, któremu towarzyszy składnik autoimmunologiczny, tzn. ich właściwości przeciwzapalne mogą dodatkowo zapewniać ochronny wpływ na demineralizację tkanki kostnej, zwłaszcza na tle stosowania GCS.

Podsumowując, sformułujemy kilka zasad postępowania profilaktycznego i terapeutycznego w przypadku osteoporozy wtórnej u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów:

1. Ograniczenie negatywnego wpływu takich czynników sprzyjających rozwojowi osteoporozy jak palenie tytoniu, nadużywanie alkoholu, siedzący tryb życia, długotrwałe głodowanie itp.
2. Wczesne leczenie współistniejących patologii wpływających na metabolizm kostny - nadczynność tarczycy, nadczynność przytarczyc itp.
3. Utrzymywanie dodatniego bilansu wapnia (dieta, dodatkowe przyjmowanie suplementów wapnia w połączeniu z witaminą D lub jej aktywnymi metabolitami).
4. W przypadku braku przeciwwskazań przepisywanie leków HRT kobietom w okresie pomenopauzalnym; w okresie przedmenopauzalnym, w przypadku zaburzeń cyklu jajnikowo-miesiączkowego - monitorowanie 17beta-estradiolu i w razie konieczności stosowanie HRT (w tym androgenów, biorąc pod uwagę profil hormonalny).
5. U mężczyzn - kontrola poziomu testosteronu; w razie konieczności - hormonalna terapia zastępcza androgenami.
6. Przeprowadzenie kontrolnego badania densytometrycznego u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów należących do grupy ryzyka.
7. Roczny monitoring densytometryczny wskaźników MNC i MPK u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i rozpoznaną osteoporozą.

Monitorowanie terapii przeciwosteoporotycznej w osteoporozie

R. Civitelly i in. (1988) zauważyli znaczący wzrost BMD kręgosłupa po rocznej terapii kalcytoniną, podczas gdy u osób z niskim metabolizmem kości podobna terapia nie doprowadziła do wzrostu masy kostnej. Autorzy zasugerowali, że pacjenci ze zwiększonym metabolizmem kości, charakteryzującym się zwiększonym poziomem osteokalcyny i hydroksyproliny, mają korzystniejsze rokowanie w odniesieniu do terapii kalcytoniną. Większa skuteczność innych środków antyresorpcyjnych (terapia zastępcza estrogenem, bisfosfoniany) w leczeniu osteoporozy u pacjentów ze zwiększonym metabolizmem kości pozostaje nieudowodniona.

Środki antyresorpcyjne, takie jak terapia zastępcza estrogenem i bisfosfoniany, powodują znaczący, ale odwracalny spadek markerów resorpcji i formowania kości. Na podstawie dokładnego pomiaru masy kostnej metodami densytometrycznymi i oczekiwanego poziomu zmian masy kostnej wywołanych terapią antyresorpcyjną, dopiero po 2 latach można określić, czy leczenie u danego pacjenta jest skuteczne, tj. czy masa kostna zwiększa się wiarygodnie. Wiele badań wykazało istotną korelację między wczesnymi zmianami (po 3-6 miesiącach) w markerach formowania i/lub resorpcji kości a opóźnionymi (ponad 1 rok - 2 lata) zmianami masy kostnej zgodnie z badaniami densytometrycznymi (w kości promieniowej, kręgosłupie lub całym szkielecie) u pacjentów leczonych środkami antyresorpcyjnymi, takimi jak estrogeny lub bisfosfoniany. Współczynniki korelacji w tych badaniach były stale w okolicach -0,5. To skłoniło autorów do zasugerowania, że na poziomie indywidualnym markery obrotu kostnego mogą nie być w stanie dokładnie przewidzieć opóźnionych zmian masy kostnej. Jednakże wprowadzając próg graniczny dla wiarygodnego spadku markerów kostnych po 6 miesiącach (30-60% lub więcej w zależności od dokładności pomiaru), możliwe jest zidentyfikowanie bezpośrednio po rozpoczęciu leczenia większości pacjentów, u których po 2 latach nastąpi wzrost masy kostnej, przy bardzo niskim wskaźniku wyników fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych.

W związku z tym powtarzane pomiary czułych i swoistych markerów (tworzenia lub resorpcji) po 3-6 miesiącach od rozpoczęcia terapii przeciwosteoporotycznej są prawdopodobnie dopuszczalne w monitorowaniu pacjentów reumatologicznych z osteoporozą, tym bardziej, że efekty takiego leczenia można wykryć jeszcze przed pojawieniem się zmian w BMD.

Powyższe dane literaturowe, jak również wyniki naszych badań, potwierdzają istotność problemu zespołu osteopenicznego w osteoartrozie. Jednoczesny rozwój osteoporozy i osteoartrozy znacząco pogarsza jakość życia, a prawdopodobnie także długość życia pacjentów, zwłaszcza osób starszych i w podeszłym wieku.

Podkreślamy wagę prowadzenia monitoringu densytometrycznego i biochemicznego stanu szpiku kostnego w celu oceny dynamiki, a także skuteczności stosowanych leków, przede wszystkim NLPZ.

[ 27 ], [ 28 ]