Objawy połączonych niedoborów odporności komórek T i B.

U ludzi ciężki złożony niedobór immunologiczny po raz pierwszy opisano w 1950 r. W Szwajcarii u kilku niemowląt z limfopenią, umierających na infekcje w pierwszym roku życia. Dlatego przez wiele lat w literaturze występowało określenie "szwajcarski typ TKIN". W następnych latach stwierdzono, że ciężki złożony niedobór odpornościowy zawiera wiele zespołów o różnej naturze i różnymi rodzajami genetycznej dziedziczenia (X w łańcuchach w 46% przypadków, a autosomalny recesywny 54%). Ogólna częstotliwość SCID wynosi 1:50 000 noworodków. Obecnie wiadomo, Nature Genetics około 15 formy SCID, że na podstawie różnic w fenotypie immunologicznej może być podzielona na 5 grup: T-B + NK + TB-NK +, T + NK-B, T + B + NK i T -B-NK-.

Główne kliniczne objawy ciężkiego złożonego niedoboru immunologicznego są praktycznie niezależne od defektu genetycznego. U pacjentów ze SCID charakteryzujących się wcześniej, w ciągu pierwszych tygodni i miesięcy życia, na początku klinicznych objawów choroby, w postaci niedorozwojem tkanki limfatycznej, utrzymujący biegunkę, zaburzenia wchłaniania, infekcji skóry i błon śluzowych, postępującego niszczenia dróg oddechowych. Czynnikami infekcyjnymi są bakterie, wirusy, grzyby, mikroorganizmy oportunistyczne (głównie Pneumocyctis carini). Zakażenie wirusem cytomegalii występuje w postaci śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia wątroby, enterowirusów i adenowirusów powodujących zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Bardzo dużą część stwierdzono w kandydozie błon śluzowych i skóry, grzybicy paznokci. Charakterystyczne jest rozwinięcie regionalnej i / lub uogólnionej infekcji BCG po szczepieniu. Na tle ciężkich zakażeń pojawia się zaległości w rozwoju fizycznym i motorycznym. Należy pamiętać, że nawet w obecności Zespół SCID u niemowląt nie od razu rozwinąć wszystkie z powyższych objawów, aw ciągu 2-3 miesięcy mogą rosnąć i rozwijać się prawie normalnie, zwłaszcza gdy szczepienie BCG nie zostało zrobione. Translacentalna transmisja matczynych limfocytów może powodować objawy reakcji "przeszczep przeciw gospodarzowi" (GVH), nazywanej w tym przypadku GVHD u matki i płodu. Przejawia się głównie jako skórna rumieniowa lub grudkowa wysypka i uszkodzenie wątroby.

W badaniu laboratoryjnym, w większości przypadków zaznaczono limfopenię, hipogammaglobulinemię i zmniejszenie aktywności proliferacyjnej limfocytów. Blisko normalnej liczby limfocytów może być wynikiem transplacentalnej transmisji limfocytów od matki. Jak zauważono powyżej, limfocyty T są znacząco zmniejszone we wszystkich postaciach ciężkiego złożonego niedoboru odporności, ale liczba i funkcja limfocytów B i komórek NK zależy od defektu genetycznego leżącego u podstaw SCID. W rzadkich przypadkach obserwuje się normalne stężenie immunoglobulin, ale ich niedostateczna specyficzność prowadzi do całkowitej nieskuteczności połączenia humoralnego. Następnie rozważymy niektóre cechy patogenezy różnych postaci ciężkiego złożonego niedoboru odporności.

Molekularne cechy genetyczne różnych postaci ciężkiego złożonego niedoboru odporności

T-B-NK-TKIN

• Dysgeneza siatkówki

Dysgeneza siatkówki jest rzadką postacią ciężkiego złożonego niedoboru odporności charakteryzującego się upośledzeniem dojrzewania limfoidalnych i szpikowatych komórek progenitorowych we wczesnych stadiach rozwoju szpiku kostnego. Uważa się, że dziedziczenie autosomalne recesywne, ale ze względu na rzadkie występowanie choroby, nie zostało to udowodnione. Molekularne podstawy genetyczne choroby nie są znane. Choroba charakteryzuje się ciężką limfopenią, granulocytopenią, trombocytopenią, ciężkimi zakażeniami prowadzącymi do przedwczesnej śmierci pacjentów.

T- B + NK- TKİN

• Związany z chromosomem X ciężki złożony niedobór odporności

TKIN związany z X, lub niedobór g jest najczęstszą postacią (ponad 50% wszystkich postaci ciężkiego złożonego niedoboru odporności). Rozwija się w wyniku mutacji genu wspólnego w łańcuchu (CD132) receptorów interleukinowych 2, 4, 7, 9, 15. Mutacja w łańcuchu prowadzi do blokady receptorów, w wyniku czego komórki docelowe nie są w stanie odpowiedzieć na działanie odpowiednich interleukin. Zaburzenia immunologiczne, które rozwijają się u tych pacjentów, charakteryzują się brakiem limfocytów T i komórek NK oraz wzrostem liczby limfocytów B. W wyniku braku regulacji limfocytów T wytwarzanie immunoglobulin przez komórki B jest znacznie zmniejszone.

• Niedobór Jak3

Rodzina kinazy tyrozynowej Janusa-Jak3 jest wymagana do przeniesienia sygnału aktywacyjnego z całkowitego więzadła IL2, 4, 7, 9, 15 do jądra komórki. Niedobór JAK3 powoduje takie same głębokie naruszenie różnicowania komórek T i NK, co ogólny niedobór Cohosh. Nieprawidłowości immunologiczne i objawy kliniczne u pacjentów z niedoborem Jak3 są podobne do tych w przypadku SCID związanego z X.

• Niedobór CD45

Do transmisji sygnału z antygenowego receptora komórek T i B wymagana jest transbłonowa białkowa kinaza tyrozynowa CD45, specyficzna dla komórek krwiotwórczych. Mutacje genu CD45 prowadzą do rozwoju SCID charakteryzującego się ostrym zmniejszeniem liczby limfocytów T, prawidłową zawartością komórek B i postępującym zmniejszeniem stężenia immunoglobulin w surowicy. Liczba limfocytów NK jest zmniejszona, ale nie do końca.

T- B- NK + TKIN

• Całkowity niedobór RAG1 / RAG2

Produkty białkowe genów aktywujących rekombinację (RAG1 i RAG2) inicjują tworzenie immunoglobulin i receptorów komórek T koniecznych do różnicowania komórek B i T. Tak więc mutacje genów RAG prowadzą do powstawania ciężkiego złożonego niedoboru odporności. Przy tej formie niedoboru odporności nie ma komórek T i B, podczas gdy liczba komórek NK jest normalna. Ilość immunoglobulin w surowicy jest znacznie zmniejszona.

• TKIN o wysokiej czułości (niedobór Artemidy)

1998 godu pacjentów z T-B-NK + ciężki złożony niedobór odporności, który nie ma genu mutacji RAG1 / RAG, charakteryzujący się dużą wrażliwość na promieniowanie jonizujące i z zaburzeniami odzyskiwanie dwuniciowego DNA (naprawa pękniętej nici DNA podwójna) zidentyfikowano T i B limfocyty rozpoznają antygeny za pomocą cząsteczek receptora komórek T (TCR) i immunoglobulin. Regiony specyficzne dla antygenu tych receptorów składają się z trzech segmentów: V- (zmienny), D (odmiana) i J (łączenie). Polimorfizm antygenowo specyficznych TCR immunoglobulin częściami jest proces rearranzhirovki somatycznych i V (D) J rekombinacji. W procesie rekombinacji genów immunoglobulin i białek RAG TCR wywołania dwuniciowe pęknięcia DNA. Przywrócenie popromiennych przerw DNA i spontaniczny wymaga udziału wielu kinaz białkowych i nowo zidentyfikowanego czynnika o nazwie Artemis. Artemida jest wymagana do zatrzymania cyklu komórkowego w przypadku uszkodzenia DNA.

Mutacje genu Artemis prowadzą do rozwoju autosomalnego recesywnego ciężkiego złożonego niedoboru immunologicznego o zwiększonej wrażliwości na promieniowanie, charakteryzującej się brakiem limfocytów T i B oraz niestabilności chromosomów. Charakterystyczną cechą objawów klinicznych, oprócz cech charakterystycznych SCSI SC, jest obecność zmian podobnych do nome błony śluzowej jamy ustnej i innych lokalizacji.

T-B + NK + TKJH

• Niedobór IL-7R

Prekursory komórek T i B wyrażają funkcjonalny IL7R składający się z łańcucha i wspólnego łańcucha. Ekspresja tego receptora ma kluczowe znaczenie dla dojrzewania limfocytów T, ale nie jest krytyczna dla rozwoju limfocytów B. Mutacje genu łańcucha alfa IL-7R prowadzą do rozwoju SCID, z fenotypem TB-NK + i wyraźnym spadkiem stężeń w surowicy; immunoglobuliny.

T + B + NK- TKİN

W 2001 r. Po raz pierwszy Gilmour KC et al. Opisali pacjenta z niską absolutną liczbą limfocytów T, normalną liczbą komórek B i całkowitym brakiem komórek NK. Chociaż nie znaleziono mutacji w genach wspólnych dla łańcucha lub JAK3, badania funkcjonalne wykazały przerwanie fosforylacji JAK3 przez kompleks IL2R. Kolejna analiza cytometryczna wykazała znaczący spadek ekspresji łańcucha beta receptora IL15 (IL15Rbeta). Jednakże mutacje genu IL15Rbeta nie mogły zostać wykryte, co sugeruje, że obecne były defekty transkrypcji, które były odpowiedzialne za brak ekspresji łańcucha IL15Rbeta.

• Niedobór enzymów wymiany puryn

Niedobór dwóch enzymów, które katalizują metabolizm puryn - deaminazę adenozyny (ADA) i purinnukleozidfosfarilazy (PNP), wiąże się z rozwojem połączonego niedoboru odpornościowego. Z powodu braku tych enzymów produktów toksycznych gromadzić Cells - deeoksiadenozin i dezoksyguanozyny, częściowo fosforylowany w komórkach limfoidalnych, przekształca się w odpowiednie trifosforany deoksynukleozydów. Toksyczność tych produktów jest to szczególnie ważne w szybko dzielących się komórek i polega na hamowaniu syntezy DNA, indukcji apoptozy i inne rozwiązania metylacji. Obydwa te warunki są niejednorodne objawy kliniczne, w zależności od umiejscowienia mutacji genów w sumie w wyniku znosić działanie odpowiedniego enzymu.

• Niedobór deaminazy adenozyny (ADA)

Niedobór deaminazy adenozyny jest jedną z pierwszych zidentyfikowanych form SCID. Gen deaminazy adenozyny wynosi 20ql3.ll. Istnieje ponad 50 wariantów mutacji genu ADA. Istnieje związek między genetycznie ustaloną resztkową aktywnością deaminazy adenozyny a fenotypem metabolicznym i klinicznym. ADA ulega ekspresji w różnych tkankach, szczególnie w ekspresji w niedojrzałych tymocytach i limfocytach, gdy komórki dojrzewają, zmniejsza się ekspresja ADA. W przypadku niedoboru dezaminazy adenozyny, trójfosforan deoksyadenozyny i S-adenozylo-homocysteina gromadzą się w komórkach. Te metabolity hamują proliferację limfocytów TT i B.

U większości pacjentów z niedoborem deaminazy adenozyny wszystkie objawy SCID pojawiają się we wczesnym wieku. Jest to zwykle pacjent o najniższej liczbie limfocytów i najwcześniejszych i najcięższych objawach. Ci pacjenci nie mają wszczepienia matczynych limfocytów. Oprócz immunologicznych, naruszenie metabolizmu puryn może powodować zaburzenia szkieletowe. Dzięki badaniu rentgenowskiemu, powiększeniu stawów kostno-chrzęstnych (jak w krzywicy), poszerzeniu kończyn żeber, ujawnia się dysplazja miednicy. Pacjenci opisali również następujące zmiany neurologiczne: oczopląs, głuchotę czuciową, zaburzenia spastyczne, upośledzenie rozwoju psychoruchowego (niezależnie od infekcji). Częstym objawem niedoboru deaminazy adenozyny jest wzrost aktywności aminotransferaz, prawdopodobnie wskazujący na obecność toksycznego zapalenia wątroby.

W ostatnich latach opisano warianty z "późnym początkiem" niedoboru ADA i wykrywano nawet zdrowe osobniki z częściowym niedoborem enzymu.

Postępowanie z pacjentami z ciężkimi objawami niedoboru ADA jest praktycznie takie samo jak w przypadku innych SCID. Jednak metodą eksperymentalną jest wyznaczenie substytucyjnej terapii domięśniowej enzymem PEG-ADA w dawce 15-30 mg / kg / tydzień. Korekta wad wymaga długotrwałego i stałego leczenia. Liczba i funkcja limfocytów T ogólnie poprawia się do 6-12 tygodni terapii, ale nawet po długotrwałym leczeniu (10 lat) większość pacjentów zachowuje limfopenię i odpowiedź mitogenną.

• Niedobór fosforylazy Purine-Nucleosond (PNP)

Gen PNP znajduje się w 14ql3. W przeciwieństwie do ADA aktywność nukleozydowej fosforylazy purynowej wzrasta wraz z dojrzewaniem limfocytów T. Przy niedoborze PNP w komórkach gromadzi się trifosforan deoksyguanozyny, który hamuje proliferację limfocytów T.

Podobnie jak w przypadku niedoboru deaminazy adenozyny, większość pacjentów z niedoborem puryn-nukleozndfosforilazy objawów klinicznych SCID rozwijać się w dzieciństwie, choć w niektórych przypadkach opisanych później zacząć. Jednoczesne zespoły z niedoborem PNP to: uricemia i uikiuria. Często u pacjentów z niedoborem puryn-nukleozndfosforilazy obserwowano autoimmunologicznych (anemia hemolityczna, małopłytkowość, neytroleniya, liszaj rumieniowaty układowy) i neurologiczne (plegia, niedowład, ataksja, drżenie, niedorozwój umysłowy), objawy. Pacjenci ze zwiększoną skłonnością do raka. W badaniu laboratoryjnym obserwuje się gwałtowny spadek limfocytów T i, co do zasady, prawidłową liczbę limfocytów B. Przejawem rozregulowaniem limfocytów B podnoszą poziom immunoglobulin, gammopatii, obecność autoprzeciwciał.

• Niedobór MHC II

Zespół "nagich limfocytów" jest wrodzonym niedoborem odporności, który rozwija się z powodu braku ekspresji na powierzchni komórek cząsteczek klasy II głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC II). W tej chorobie z powodu uszkodzeń w genach, które kontrolują MHC II, nie występuje ekspresja jego cząsteczek niezbędnych do różnicowania i aktywacji komórek CD4 +, przerwanym selekcji komórek T w grasicy i rozwija się poważny niedobór odporności. Uszkodzone geny kodują cztery wysoce specyficzne czynniki transkrypcyjne (RFXANK, RFX5, RFXAP i SITA) regulujące ekspresję MHC II. Pierwsze trzy to podjednostki RFX (Regulatory Factor X), trimeryczny kompleks wiążący DNA, który reguluje wszystkie promotory MHC II. Aktywator CIITA {klasy II Trans) jest niewiążącym koaktywatorem DNA, który kontroluje ekspresję MHC II.

Choroba charakteryzuje się typowymi objawami klinicznymi SCID, które jednak przebiegają łatwiej. Tak więc, w grupie 9 nieprzeszczepionych pacjentów z tą chorobą średnia oczekiwana długość życia wynosiła 7 lat.

W badaniu laboratoryjnym obserwuje się znaczny spadek liczby limfocytów CD4 + z prawidłową prawidłową liczbą limfocytów CD8 +. U niektórych pacjentów nie występuje ekspresja nie tylko cząsteczek MHC II, ale także MHC I. Ogólnie rzecz biorąc, istnieje wyraźna niewydolność odpowiedzi komórek T, produkcja immunoglobulin jest również znacznie zmniejszona.

• Niedobór TAP

TAP {białko powiązane z transporterem) jest wymagany do transportu antygenowych peptydów do retikulum endolasomatic i ich przyłączenia do cząsteczek MHC klasy I. Defekty podjednostek 1 i 2 TAP (TAP1 i TAP2) zostały ujawnione. Typowe objawy laboratoryjne u pacjentów z niedoborem TAP, to: brak ekspresji MHC klasy I, zbliżone do normalnego poziomu immunoglobulin (U niektórych pacjentów selektywnym niedoborem IgM), brak odpowiedzi immunologicznej na antygeny polisacharydowe. Różni pacjenci mieli normalną lub stopniowo zmniejszającą się liczbę limfocytów T CD8, pozostałe subpopulacje limfocytów były zwykle prawidłowe. Przy tej postaci CIN występuje duża wrażliwość na infekcje bakteryjne dróg oddechowych błony śluzowej, ziarniniakowe zmiany skórne są charakterystyczne. Infekcje wirusowe i infekcje spowodowane patogenami wewnątrzkomórkowymi są rzadkie. Poszczególni pacjenci opisali przebieg bezobjawowy i późny początek klinicznych objawów niedoboru odporności.

• Niedobór CD25

Mutacje genu łańcucha a receptora IL-2 (IL2Rct) {CD25) prowadzi do rozwoju CIN ze spadkiem liczby i naruszenie namnażania obwodowych komórek T i normalnego rozwoju komórek B. Zróżnicowanie tymocytów nie jest uszkodzona, lecz mimo normalnej ekspresji CD2, CD3, CD4 i CD8, CD25, kory tymocytów nie wyrażają CD1. Pacjenci wykazują zwiększoną podatność na zakażenia wirusowe (CMV i in.), A od wczesnych lat cierpi nawracające infekcje bakteryjne i grzybicze, przewlekła biegunka, pacjenci limfoproliferację wskazuje również, podobnie jak w Alp. Przyjmuje się, że jest on oparty na naruszenie regulacji apoptozy w grasicy, w wyniku ekspansji autoreaktywnych klonów w różnych tkankach.

• Niedobór CBZ i CD3e

Kompleks receptorowy komórek T rozpoznających antygen składa się z samego receptora komórek T (TCR) i cząsteczki CD3. Istnieją dwa typy TCR, z których każdy składa się z dwóch łańcuchów peptydowych - ab i yv. Główną funkcją TCR jest wiązanie antygenowego peptydu związanego z produktami głównego kompleksu zgodności tkankowej, a CD3 jest przeniesieniem sygnału antygenu do komórki. CD3 obejmuje cząsteczki 4-5 typów. Wszystkie łańcuchy kompleksu CD3 (y, v, e, £, t) są białkami przezbłonowymi. Mutacje w łańcuchach genowych y, v lub £ prowadzą do zmniejszenia liczby dojrzałych komórek T o niskiej ekspresji TCR. Mutacje genu e łańcucha prowadzą do naruszenia różnicowania tymocytów na poziomie CD4-CD8-. U ludzi, niedobór CD3 zmniejsza ilość limfocytów T CD8 + i CD4 + CD45RA +, zawartość limfocytów CD4 + CD45R0 +, limfocytów B i komórek NK, a stężenie immunoglobulin w surowicy - normalnym. Fenotyp kliniczny z niedoborem CD3y i CD3e zmienia się nawet pomiędzy członkami jednej rodziny od objawów do dość łagodnego przebiegu choroby.

• Niedobór ZAP70

Białkowe kinazy tyrozynowe z rodziny ZAP70 / Syk odgrywają ważną rolę w transmisji sygnału z receptora rozpoznającego antygen, są niezbędne do prawidłowego rozwoju limfocytów T. ZAP70 jest niezbędny do różnicowania limfocytów ab T. Wraz z niedoborem ZAP70 rozwija się selektywny niedobór komórek CD8 +. Liczba krążących komórek CD4 + jest normalna, ale mają wyraźne upośledzenie w postaci braku wytwarzania IL-2 i aktywności proliferacyjnej. Stężenie immunoglobulin w surowicy jest zmniejszone.