Paklitaksel

Paklitaksel to lek o działaniu przeciwnowotworowym, wytwarzany półsyntetycznie z naturalnych surowców pozyskiwanych z cisu pospolitego (Taxus baccata) – czerwonego drzewa z rodziny cisowatych.

Jego głównym obszarem zastosowania jest obszar leków przepisywanych w chemioterapii pacjentom z chorobami onkologicznymi. Ten środek przeciwnowotworowy jest włączony do schematów leczenia złośliwych zmian płuc, krtani, błon śluzowych nosogardła i jamy ustnej, raka piersi, onkologii jajników itp.

Lek ten, będąc silnym inhibitorem mitozy, wywiera stymulujący wpływ na procesy, w których dimeryczne cząsteczki tubuliny biorą udział w montażu mikrotubul. Zastosowanie paklitakselu pomaga również ustabilizować ich strukturę i prowadzi do zmniejszenia tempa dynamicznej reorganizacji na etapie interfazy, co powoduje zaburzenie funkcji miotycznej komórki. W wyniku jego zastosowania indukowane jest występowanie nieprawidłowych skupisk tworzonych przez mikrotubule w całym cyklu życia komórek, a ponadto w trakcie mitozy powstają liczne gwiaździste skupiska mikrotubul.

Trwają dalsze prace nad nowymi schematami i metodami skojarzonego podawania tego leku, co jest bardzo obiecujące pod kątem zapewnienia wysokiego stopnia indywidualizacji chemioterapii w oparciu o molekularne typowanie genetyczne formacji nowotworowych.

[ 1 ], [ 2 ]

Wskazania Paklitaksel

Wskazania do stosowania paklitakselu wynikają z jego wysokiej skuteczności jako leku stosowanego w leczeniu wszystkich rodzajów onkologii.

Dlatego zaleca się jego stosowanie w raku jajnika. W tym przypadku lek jest włączony do terapii pierwszego rzutu w przypadku rozległej postaci tej złośliwej zmiany lub w przypadku resztkowego powstania guza nieprzekraczającego 1 centymetra. Ponadto, kombinacja paklitakselu i cisplatyny jest stosowana po laparotomii. Rak jajnika z terapią drugiego rzutu obejmuje stosowanie leku w przypadku obecności przerzutów i niewystarczającego osiągniętego efektu terapeutycznego wywołanego przez standardowe środki terapeutyczne.

Wskazaniem do stosowania Paclitaxelu może być obecność raka piersi. Głównie, gdy występują zmiany w węzłach chłonnych po zakończeniu leczenia adiuwantowego, standardowej terapii skojarzonej; jeśli choroba nawróciła w okresie sześciu miesięcy od momentu rozpoczęcia leczenia adiuwantowego. Jako terapia drugiej linii - w zjawiskach przerzutowych raka piersi w przypadku, gdy przyjęte standardowe środki terapeutyczne wykazały swoją niewystarczalność.

Ponadto uzasadnieniem włączenia tego leku do schematu leczenia jako terapii drugiej linii jest brak pożądanego efektu terapii liposomalną antracykliną w przypadku mięsaków Kaposiego w AIDS.

Paklitaksel jest również wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc w terapii pierwszego rzutu. W tym przypadku w skład kombinacji wchodzi cystoplatyna. Jednak lek jest przepisywany tylko tym pacjentom, którzy nie mają być poddawani leczeniu chirurgicznemu i nie przewiduje się terapii rentgenowskiej.

Inne przypadki, w których zastosowanie paklitakselu może być uzasadnione, obejmują raka płaskonabłonkowego szyi i głowy, raka przejściowokomórkowego pęcherza moczowego, złośliwe nowotwory przełyku oraz białaczkę.

Tak więc, na podstawie powyższego, staje się oczywiste, że wskazania do stosowania Paclitaxelu obejmują znaczną liczbę przypadków chorób onkologicznych. W każdym z nich lek wykazuje taki czy inny, ale z reguły dość wysoki, stopień swojej skuteczności jako część złożonego leczenia onkologicznego.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Formularz zwolnienia

Paklitaksel dostępny jest w postaci koncentratu, z którego sporządza się roztwór do późniejszego podawania w postaci infuzji dożylnej.

1 mililitr leku zawiera 6 miligramów paklitakselu. Oprócz tego głównego składnika aktywnego, kompozycja zawiera różne substancje pomocnicze: azot, bezwodny etanol, oczyszczony rycynooleinian makrogologlicerolu.

Koncentrat znajduje się w butelce wykonanej z przezroczystego szkła hydrolitycznego klasy I. Pojemność butelki może się różnić i wynosi odpowiednio 5 lub 16,7 mililitrów. Korek na butelce wykonany jest z bromobutylu, na który nawinięta jest aluminiowa powłoka, tworząca nasadkę, która ma wieczko z polipropylenu.

Butelka jest umieszczona w tekturowym pudełku, w którym producent umieszcza również złożoną kartkę zawierającą instrukcję stosowania leku Paclitaxel. Jeśli chodzi o liczbę butelek w takim opakowaniu, należy zauważyć, że różni się ona również w pewnym rodzaju. Tak więc, jeśli otworzysz pudełko, znajdziesz tylko jedną butelkę 30-miligramową, która zawiera 5 ml leku, lub, w większym opakowaniu, może być 10 butelek o podobnej pojemności. Opcja jest również oferowana jako 1 butelka na 100 mg - odpowiednio 16,7 mililitrów. Schemat leczenia, w którym stosuje się Paclitaxel, przepisana dawka, częstotliwość stosowania mogą być różne i ściśle indywidualne dla każdego konkretnego pacjenta, dzięki czemu jedna lub druga forma uwalniania leku może być najwygodniejsza.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Farmakodynamika

Farmakodynamika Paklitaksel przejawia się w przeciwnowotworowym działaniu farmakologicznym leku. Jego stosowanie wywołuje efekt hamowania procesów mitozy, a także ma działanie cytotoksyczne. Wchodząc w specyficzne połączenia z mikrotubulami beta-tubuliny, powoduje zaburzenia depolimeryzacji tego białka, co ma kluczowe znaczenie.

Działanie Paclitaxelu polega na tłumieniu normalnej dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul. Jest to krytyczne, gdy występuje interfaza, a bez niej komórki nie są w stanie funkcjonować podczas mitozy.

Charakterystyczną cechą farmakologii leku jest również to, że prowadzi on do powstania kilku centrioli w fazie mitozy. Paklitaksel sprzyja tworzeniu nieprawidłowych wiązek przez mikrotubule przez cały okres cyklu komórkowego, a w trakcie mitozy tworzą one skupiska przypominające wyglądem gwiazdy - astry.

Farmakodynamika Paklitaksel charakteryzuje się również supresją procesów hematopoetycznych w szpiku kostnym. Ponadto, jak wynika z wyników badań eksperymentalnych, lek ma właściwości embriotoksyczne i może prowadzić do zmniejszenia funkcji rozrodczych.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Farmakokinetyka

Istota procesów charakteryzujących farmakokinetykę paklitakselu jest następująca.

W wyniku dożylnego podania leku jego stężenie w osoczu krwi zaczyna się zmniejszać, zgodnie z kinetyką dwufazową.

W celu określenia specyficznych właściwości farmakokinetycznych paklitakselu przeprowadzono badania procesów zachodzących po 3 i 24 godzinach od jego podania. Zastosowano dawki odpowiednio 135 i 175 miligramów na metr kwadratowy. Na podstawie uzyskanych wyników można było stwierdzić, że wraz ze wzrostem dawki, w której przeprowadzono infuzję, po upływie ponad 3 godzin farmakokinetyka leku stała się nieliniowa. Zwiększenie dawki o 30 procent, tj. ze 135 do 175 mg/m², spowodowało wzrost Cmax o 75 procent, a AUC o 81.

Jak również stwierdzono, przeprowadzenie kilku powtarzających się cyklów leczenia nie powoduje tendencji do wystąpienia efektu kumulacyjnego w związku z przyjmowaniem leku.

Ponadto stwierdzono, że paklitaksel wiąże się z białkami w 89–98 procentach.

Farmakokinetyka paklitakselu nie została do tej pory wystarczająco zbadana. Dostępne dane sugerują jedynie, że jest on biotransformowany w wątrobie, co prowadzi do powstawania hydroksylowanych metabolitów. Lek opuszcza organizm z wydalaniem żółci.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Dawkowanie i administracja

Sposób podawania i dawkowanie paklitakselu regulują liczne praktyczne wytyczne, których należy przestrzegać podczas stosowania tego leku.

Należy zauważyć, że etap leczenia, kiedy rozpoczyna się jego bezpośrednie podawanie, powinien być poprzedzony pewnym okresem przygotowawczym, w trakcie którego każdy pacjent bez wyjątku, któremu przepisano Paclitaxel, musi przejść premedykację. Jej istotą jest to, że w celu zapobiegania ciężkiej reakcji nadwrażliwości stosuje się leki przeciwhistaminowe i leki glikokortykosteroidowe, antagonistów receptorów histaminowych H2. Przykładem tego jest podawanie deksametazonu w dawce 20 miligramów od 12 do 6 godzin przed infuzją. Alternatywą dla deksametazonu może być difenhydramina (50 mg) lub inny lek o podobnym działaniu. A także od 30 minut do godziny - dożylnie ranitydyna 50 mg. lub cymetydyna w ilości 300 miligramów.

Roztwór infuzyjny przygotowuje się przed faktycznym rozpoczęciem podawania paklitakselu.

W tym celu koncentrat łączy się z 0,9% roztworem chlorku sodu. W połączeniu z lekiem dopuszcza się również 5% roztwór dekstrozy, dekstrozę w roztworze z chlorkiem sodu do wstrzykiwań, a ponadto roztwór Ringera z 5% roztworem dekstrozy, którego końcowe stężenie powinno wynosić 0,3-1,2 mg/ml.

Paklitaksel podaje się w postaci wlewu dożylnego, w którym lek w pojedynczej dawce 135-175 mg/m2 powinien dostać się do organizmu w okresie od 3 do 24 godzin. Każdy cykl jest oddzielony od poprzedniego przerwą co najmniej 21 dni. Lek stosuje się do momentu, aż liczba neutrofili i krwinek wyniesie co najmniej 1500/mcl, a płytek krwi odpowiednio 100 000/mcl.

Leczenie mięsaków Kaposiego w AIDS tym lekiem polega na podawaniu go w dawce 100 mg/m2 w ciągu 3 godzin z 14-dniową przerwą.

Sposób podawania i dawkowanie tego leku przeciwnowotworowego mogą się różnić w zależności od historii choroby, charakteru choroby, stadium i ciężkości choroby u danego pacjenta oraz czynników związanych z indywidualną tolerancją na składniki paklitakselu.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Stosuj Paklitaksel podczas ciąży

Stosowanie Paclitaxelu w czasie ciąży powinno budzić obawy, przynajmniej z tego powodu, że pomimo udowodnionej skuteczności leku jako środka wspomagającego leczenie wielu form raka, obecnie nie wszystkie jego mechanizmy w organizmie człowieka zostały w pełni zbadane. A dla kobiety w sytuacji, gdy jej ciało jest szczególnie podatne, każde zagrożenie ze strony wpływów zewnętrznych nabiera znaczenia podniesionego do potęgi n-tej. To samo stwierdzenie dotyczy przyszłego małego człowieka, za którego jest odpowiedzialna.

Lek ten, na podstawie istniejących kryteriów oceny możliwego wpływu na dziecko w okresie jego rozwoju wewnątrzmacicznego (FDA), został przypisany do kategorii D. Oznacza to, że pomimo potwierdzonego istnienia ryzyka dla płodu, w przypadku pewnej kombinacji czynników i okoliczności, Paclitaxel może być uzasadniony. Lek jest przepisywany tylko wtedy, gdy chodzi o życie i śmierć kobiety spodziewającej się dziecka lub gdy istnieje duże prawdopodobieństwo, że oczekiwane pozytywne zmiany dla niej, w możliwie najmniejszym stopniu, mogą mieć negatywne konsekwencje dla płodu.

Ponieważ lek ma potwierdzone doświadczalnie właściwości fetotoksyczne i embriotoksyczne, stosowanie Paclitaxelu w czasie ciąży jest zalecane tylko w wyjątkowych przypadkach. Kobieta w trakcie leczenia powinna stosować skuteczne metody antykoncepcji, a w okresie laktacji należy przerwać karmienie piersią przez cały okres trwania kuracji.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania do stosowania paklitakselu mogą wynikać przede wszystkim z indywidualnej nadwrażliwości na ten lek, jak również na te leki, w których postaci dawkowania występuje rycynooleinian makrogologlicerolu.

Paklitaksel znajduje się na liście leków, których nie należy stosować w leczeniu mięsaków Kaposiego, które mogą wystąpić w przebiegu AIDS, jeżeli liczba neutrofili odnotowana w trakcie leczenia nie przekracza 1000/μl.

Kolejną rzeczą, na którą należy zwrócić uwagę, jeśli chodzi o początkową liczbę obecnych neutrofili, jest to, że jeśli w guzach litych nie osiągną one 1500/μl, fakt ten oznacza, że lek ten nie nadaje się do stosowania w leczeniu.

Paklitaksel można stosować ze wszystkimi możliwymi środkami ostrożności, jeśli trombocytopenia wynosi mniej niż 100 000/μl. Jeśli wskaźnik ilościowy jest poniżej dolnej granicy 1500/μl, lek jest zdecydowanie przeciwwskazany.

Lek jest zakazany w przypadku niewydolności wątroby, ciężkiego niedokrwienia serca, arytmii i zawału mięśnia sercowego przebytego nie wcześniej niż pół roku temu.

Zaleca się również powstrzymanie się od stosowania leku Paclitaxel w okresie ciąży, karmienia piersią i laktacji.

Istnieją również przypadki, które nie są bezpośrednimi przeciwwskazaniami, ale wymagają zwiększonej uwagi podczas stosowania Paclitaxelu. Są to przewlekła niewydolność serca, dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca. Obejmuje to również szereg chorób zakaźnych.

Podobnie jak każdy inny lek, Paclitaxel ma swoje mocne i słabe strony, wykazując agresywne działanie radykalne, co wyróżnia wiele leków stosowanych w terapii przeciwnowotworowej. Ale jednocześnie ceną za skuteczność osiągniętą w ten sposób są często wszelkiego rodzaju niepożądane skutki uboczne. Dlatego istnieją przeciwwskazania do stosowania Paclitaxelu i specjalne instrukcje mające na celu zapobieganie i zmniejszanie możliwości wystąpienia wszelkiego rodzaju towarzyszących negatywnych zjawisk.

[ 21 ], [ 22 ]

Skutki uboczne Paklitaksel

Częstotliwość i nasilenie działań niepożądanych paklitakselu zależą w dużej mierze od dawki.

W ciągu pierwszych godzin po podaniu leku może wystąpić reakcja alergiczna, objawiająca się skurczem oskrzeli, spadkiem ciśnienia krwi, zaczerwienieniem twarzy, bólem w klatce piersiowej i wysypką skórną.

Te narządy w ciele człowieka, które uczestniczą w procesach związanych z wykonywaniem funkcji krwiotwórczych, mogą wykazywać swoją specyficzną reakcję na stosowanie leku w postaci rozwijającej się anemii, trombocytopenii i neutropenii. Głównym czynnikiem, z powodu którego konieczne jest ograniczenie zwiększania dawki, jest to, że stosowanie zwiększonych dawek hamuje funkcję szpiku kostnego, który swoim toksycznym działaniem szczególnie wpływa na zarodek granulocytarny. Poziom neutrofili osiąga najniższy punkt w okresie od 8 do 11 dnia, z następową normalizacją po okresie trzech tygodni.

Charakterystyczne objawy w trakcie leczenia Paclitaxelem są nieodłącznie związane z układem sercowo-naczyniowym. Działania niepożądane objawiają się pojawieniem się niekorzystnej dynamiki zmian ciśnienia tętniczego, głównie z tendencją do jego spadku. W mniejszej liczbie przypadków obserwuje się wzrost ciśnienia krwi. Skutkiem przyjmowania leku może być wystąpienie zwiększonej częstości akcji serca, bradykardii, zjawiska bloku przedsionkowo-komorowego, rozwój zakrzepicy naczyniowej i zakrzepowego zapalenia żył. Obserwuje się zmiany wskaźników częstości akcji serca na elektrokardiogramie.

Ze względu na aktywne działanie leku w organizmie atakowany jest przez niego ośrodkowy układ nerwowy. Najczęściej występuje to jako pojawienie się parestezji. Rzadko zdarzają się przypadki napadów padaczkowych typu grand mal, odnotowuje się rozwój ataksji, encefalopatii, upośledzenia wzroku i neuropatii autonomicznej. Ta ostatnia z kolei często działa jako przyczyna porażennej niedrożności jelit i niedociśnienia ortostatycznego.

Paklitaksel może niekorzystnie wpływać na czynność wątroby, powodując zwiększenie stężenia aminotransferaz wątrobowych (głównie AST), fosfatazy alkalicznej i bilirubiny w surowicy. Może wystąpić encefalopatia wątrobowa i martwica wątroby.

Układ oddechowy reaguje na działanie leku zwłóknieniem płuc, śródmiąższowym zapaleniem płuc i występowaniem zatorowości płucnej. Gdy paklitaksel jest stosowany jednocześnie z radioterapią, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc popromiennego.

W rezultacie zaburzenia pracy układu trawiennego objawiają się nudnościami, wymiotami, biegunką, zaparciami, a także rozwojem anoreksji.

Układ mięśniowo-szkieletowy również może być dotknięty skutkami ubocznymi, objawiającymi się bólami mięśni i stawów.

Skutki uboczne Paclitaxelu mogą wpływać na różne narządy i układy organizmu i mieć dość poważne konsekwencje. Dlatego bardzo ważne jest, aby lek był stosowany pod nadzorem lekarza i przy starannym przestrzeganiu starannie dobranej dawki, co doprowadzi do maksymalnie możliwego pozytywnego wyniku, a jednocześnie będzie miało najmniejszy negatywny wpływ na stan pacjenta.

Przedawkować

Aby ustalić optymalny schemat leczenia i wymagane dawki Paclitaxelu dla każdego konkretnego pacjenta, wykorzystuje się informacje zawarte w specjalistycznej literaturze medycznej. Zadaniem lekarza specjalisty w tym zakresie jest dobranie minimalnej możliwej dawki, która przyczynia się do osiągnięcia pozytywnego postępu w gojeniu i jednocześnie zapobiega wystąpieniu negatywnych skutków, które mogą wystąpić w przypadku przekroczenia wymaganej optymalnej ilości leku.

W przypadku podania nieracjonalnie wysokich dawek, przedawkowanie charakteryzuje się pewnym zespołem objawów.

W przypadku dostania się leku do organizmu człowieka w nadmiernych ilościach, dochodzi do znacznego obniżenia aktywności procesów związanych z funkcją krwiotwórczą szpiku kostnego.

Dotknięty zostaje również ośrodkowy układ nerwowy, a reakcją na to jest rozwój neuropatii obwodowej.

Obserwuje się występowanie zapalenia błon śluzowych, w którym w błonach śluzowych różnych narządów wewnętrznych rozwijają się procesy zapalne, a także dochodzi do ich owrzodzenia.

Aby uniknąć takich negatywnych skutków przedawkowania, stan pacjenta powinien być stale monitorowany przez lekarza przez cały okres leczenia, w którym stosuje się Paclitaxel. Szczególną uwagę należy zwrócić na liczbę neutrofili we krwi. Jeśli ich wartości są niższe niż 500/mm3 przez okres dłuższy niż tydzień lub jeśli neutropenia obwodowa jest ciężka, kolejne kursy należy przeprowadzać ze zmniejszeniem dawek o 20%.

Przedawkowanie paklitakselu nie wymaga żadnego szczególnego leczenia, charakter wszystkich środków leczniczych jest objawowy. Obecnie nie ma antidotum na ten lek.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interakcje z innymi lekami

Na podstawie badań interakcji paklitakselu z innymi lekami można stwierdzić, że gdy paklitaksel i cisplatynę podaje się jeden po drugim, działanie mielotoksyczne jest bardziej widoczne, gdy są one podawane sekwencyjnie – najpierw cisplatynę, a następnie paklitaksel. Całkowity klirens tego ostatniego w tym zakresie charakteryzował się około 20% spadkiem średnich wartości.

Gdy cymetydyna została podana przed wlewem leku, średni całkowity klirens paklitakselu nie uległ zmianie.

Dane in vivo i in vitro mogą wskazywać, że procesy metaboliczne paklitakselu ulegają zahamowaniu w połączeniu z lekami hamującymi utlenianie mikrosomalne, mianowicie: werapamilem, diazepamem, ketokonazolem, chinidyną, cyklosporyną, cymetydyną itp.

W przypadku, gdy stosowanie leku odbywa się przy równoczesnym włączeniu do schematu leczenia deksametazonu, ranitydyny i difenhydraminy, nie ma to żadnego wpływu na jego wiązanie z białkami osocza krwi.

Interakcje Paklitakselu z innymi lekami, w zależności od utworzonych kombinacji, może albo nasilać, albo zmniejszać nasilenie niektórych aspektów jego stosowania. W niektórych przypadkach może to przyczynić się do osiągnięcia lepszego efektu terapeutycznego leku, a w innych prowadzić do zmniejszenia skuteczności jego stosowania. Wszystkie te czynniki muszą być brane pod uwagę przy opracowywaniu racjonalnego planu leczenia.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Warunki przechowywania

Lek jest silnym lekiem i dlatego, zgodnie z kryteriami dotyczącymi szczególnych warunków, w jakich leki muszą być przechowywane, należy do grupy B. Oznacza to, że warunki przechowywania Paclitaxelu wymagają przede wszystkim szczególnych środków ostrożności i że musi być on przechowywany oddzielnie od wszystkich innych produktów farmaceutycznych.

Nie sposób pominąć tak specyficznej cechy, jak fakt, że niektóre składniki wchodzące w skład Paclitaxelu mogą powodować ekstrakcję di-2-heksyloftalanu (DEHP) z plastyfikowanych pojemników wykonanych z polichlorku winylu. A im dłużej lek jest przechowywany w takim pojemniku, tym bardziej wzrasta jego stężenie w roztworze, a co za tym idzie, DEHP jest wypłukiwany w coraz większym stopniu. Na tej podstawie, zarówno do przechowywania, jak i stosowania do podawania leku, konieczne jest stosowanie sprzętu, który nie wykorzystuje polichlorku winylu.

Warunki przechowywania Paclitaxelu zasadniczo nie różnią się od podstawowych zasad i reguł, których należy przestrzegać w przypadku wielu leków. Dotyczy to przede wszystkim konieczności zapewnienia odpowiedniej temperatury (w tym przypadku 25 stopni Celsjusza) i wykluczenia ekspozycji na światło. Tradycyjnie zaleca się również przechowywanie leków w miejscu, w którym nie mogą dostać się w ręce dzieci.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Okres przydatności do spożycia

Okres ważności leku wynosi 2 lata od daty produkcji podanej na opakowaniu. Paklitakselu nie należy stosować po upływie terminu ważności.