Patogeneza zakażenia HIV / AIDS

Każdy typ wirusa wpływa na określony typ komórki. Zdolność wirusa do penetracji komórki jest określana przez obecność receptora dla danego wirusa na komórce docelowej, a także przez zdolność genomu wirusa do integracji z genomem komórki. Wiadomo, że komórka może mieć receptory dla różnych typów wirusów, a receptory dla określonego wirusa mogą znajdować się na komórkach różnych typów.

Receptorem dla HIV jest antygen różnicowania CD4, a także niespecyficzne składniki, które nie zależą od obecności CD4. CD4 to glikoproteina o masie cząsteczkowej 55 000, podobna w strukturze do niektórych odcinków immunoglobulin. Podobną strukturę ma białko wirusa gp 120, co decyduje o zdolności HIV do penetracji komórki. Stopień uszkodzenia komórek zawierających receptory CD4 zależy od gęstości tych receptorów na błonie komórkowej. Ich gęstość jest największa na subpopulacji limfocytów pomocniczych T, co decyduje o patogenezie choroby. Oprócz głównego receptora dla HIV-1 - CD4 - istnieje szereg koreceptorów, w szczególności receptorów chemokin, niezbędnych do penetracji HIV do komórki. U ludzi wyizolowano około 40 podobnych białek, dzielą się one na chemokiny alfa i beta. W 1995 roku laboratorium Gallo wyizolowało chemokinę z limfocytów CD8 i dwa białka z makrofagów. W 1996 roku Berger odkrył koreceptor dla HIV, zwany CXCR4. W 1996 roku odkryto kolejny koreceptor dla HIV 1, CCR5. Odkryto, że osoby, które miały długotrwały kontakt z osobami zakażonymi HIV i nie zostały zakażone, mają mutacje w receptorze CCR5.

Ciało ludzkie zawiera szereg komórek immunokompetentnych, somatycznych i innych, które posiadają receptory dla wirusa HIV.

Otoczka HIV zawiera ludzkie białka zgodności tkankowej pierwszej i drugiej klasy, dzięki czemu wniknięcie wirusa do organizmu nie powoduje reakcji odrzucenia. Za pomocą glikoproteiny gр120 wirus jest utrwalany na powierzchni komórki docelowej, a glikoproteina gр41 zapewnia fuzję otoczki wirusa z błoną komórki docelowej. Dwuniciowy RNA wirusa wnika do komórki, gdzie enzym odwrotnej transkryptazy syntetyzuje jednoniciowy prowirusowy DNA. Następnie powstaje dwuniciowy DNA, który jest wprowadzany do DNA komórki za pomocą integrazy. DNA wirusa staje się matrycą, z której kopiowany jest RNA, składając nową cząsteczkę wirusa.

Cykl zakaźny HIV

Penetracja HIV najczęściej następuje przez błony śluzowe układu moczowo-płciowego. Wirus wnika do śródmiąższowych komórek dendrytycznych ekspresujących CD4 zlokalizowanych w nabłonku szyjkowo-pochwowym, a także do węzłów chłonnych pierścienia limfoidalnego gardła w przypadku seksu oralnego.

Rodzaje komórek dotkniętych wirusem HIV

Komórki Tchp	Tkanki i organy
Limfocyty T, makrofagi	Krew
Komórki Lagerhansa	Skóra
Komórki skóry właściwej pęcherzykowej	Węzły chłonne
Makrofagi pęcherzykowe	Płuca
Komórki nabłonkowe	Jelito grube, nerki
Komórki szyjki macicy	Szyjka macicy
Komórki oligodendrogleju	Mózg

Jednak objawy kliniczne pierwotnego zakażenia HIV wynikają głównie z subpopulacji wirusa penetrującego makrofagi. Tropizm HIV do makrofagów jest określany przez interakcję gр120 z cząsteczką CCR5 obecną w kompleksie receptorów chemokinowych makrofagów. Ta subpopulacja wirusa jest odpowiednio nazywana R5 w przeciwieństwie do X4, która wchodzi w interakcję z receptorami CXCR4 limfocytów T. Komórki zakażone HIV łączą się z komórkami T CD4+, co prowadzi do rozprzestrzeniania się wirusa do regionalnych węzłów chłonnych, gdzie wirus jest wykrywany po 2 dniach, a poprzez krążenie ogólnoustrojowe do odległych narządów (mózgu, śledziony i węzłów chłonnych) po kolejnych 3 dniach od zakażenia.

Błona śluzowa jelita jest również potencjalnym wrotami zakażenia, co wykazały liczne badania wykazujące zniszczenie komórek CD4 zlokalizowanych w błonie śluzowej jelita, co prowadzi do nieproporcjonalnie wczesnej utraty komórek T w przewodzie pokarmowym w porównaniu z krwią obwodową.

Wiremia w modelach zwierzęcych dopochwowego podawania wirusa była obserwowana między 5 a 30 dniem zakażenia, osiągając szczyt w momencie serokonwersji. Ostatnie badania z wykorzystaniem RT-PCR wrażliwego na 4 kopie/ml wykazały, że okres szybkiego wzrostu wiremii był poprzedzony 9-25 dniami krążenia wirusa w niskiej dawce (<100 kopii/ml) w 23 z 69 przypadków.

Immunopatogenetycznie zakażenie HIV objawia się przede wszystkim niedoborem wiązań T i B układu odpornościowego. Poliklonalna aktywacja limfocytów B prowadzi z jednej strony do hipergammaglobulinemii, a z drugiej do osłabienia ich zdolności do wytwarzania przeciwciał neutralizujących wirusy. Liczba krążących kompleksów immunologicznych wzrasta, pojawiają się przeciwciała przeciwko limfocytom, co dodatkowo zmniejsza liczbę limfocytów T CD4+. Występują procesy autoimmunologiczne.

Całkowite stężenie immunoglobulin w surowicy wzrasta, ale ujawnia się dysproporcja w poziomach podklas immunoglobulin. W ten sposób zawartość IgG1 i IgG3 u pacjentów wzrasta, a stężenie IgG2 i IgG4 znacznie spada. Najwyraźniej spadek poziomu IgG2 wiąże się z wysoką podatnością pacjentów na gronkowce, pneumokoki i Haemophilus influenzae.

Tak więc uszkodzenie układu odpornościowego w zakażeniu HIV jest systemowe, objawia się głębokim tłumieniem wiązań T i B odporności komórkowej. Podczas rozwoju zakażenia HIV zachodzą regularne zmiany w natychmiastowej i opóźnionej nadwrażliwości, odporności humoralnej i niespecyficznych czynnikach obronnych, aktywności funkcjonalnej limfocytów i monocytów/makrofagów.

Wzrasta poziom immunoglobulin w surowicy, krążących kompleksów immunologicznych i produktów katabolizmu receptorów komórkowych, zachodzą charakterystyczne zmiany w kwasach nukleinowych komórek immunokompetentnych i aktywności enzymów głównych cyklów metabolicznych w nich zachodzących.

U pacjentów z niedoborem limfocytów CD4+, funkcjonalna niedoczynność limfocytów CD8+, komórek NK i neutrofili zwiększa się w dynamice choroby. Zaburzenie stanu odpornościowego objawia się klinicznie zespołami zakaźnymi, alergicznymi, autoimmunologicznymi i limfoproliferacyjnymi. Wszystko to determinuje obraz kliniczny zakażenia HIV jako całości.

W początkowych stadiach choroby organizm wytwarza przeciwciała neutralizujące wirusy, które tłumią swobodnie krążące wirusy, ale nie działają na wirusy znajdujące się w komórkach (prowirusy). Z czasem (zwykle po 5-6 latach) zdolności ochronne układu odpornościowego ulegają wyczerpaniu, a wirus gromadzi się we krwi.

Działanie cytopatyczne wirusa HIV prowadzi do uszkodzenia krwinek, układu nerwowego, sercowo-naczyniowego, mięśniowo-szkieletowego, hormonalnego i innych układów, co powoduje rozwój niewydolności wielonarządowej, charakteryzującej się rozwojem objawów klinicznych i stałym postępem zakażenia wirusem HIV.

Podatność na HIV u ludzi jest uniwersalna i jest determinowana przez polimorfizm geno- i fenotypowy osobników, który może objawiać się zarówno ograniczeniem możliwości zakażenia HIV, jak i przyspieszeniem lub zmniejszeniem tempa rozwoju objawów klinicznych zakażenia. Zidentyfikowano różnice międzyrasowe w dynamice zakażenia i przebiegu zakażenia HIV. Przedstawiciele rasy negroidalnej są najbardziej podatni na HIV, Europejczycy są mniej podatni, a mongoloidy są najmniej podatne.

Okres inkubacji zakażenia HIV trwa od 2 tygodni do 6 miesięcy lub dłużej, po czym w 50-70% przypadków następuje okres pierwotnych objawów klinicznych w postaci ogólnego zespołu wirusowego: gorączka (96%), limfadenopatia (74%), wysypka rumieniowo-plamkowo-grudkowa na twarzy, tułowiu, kończynach (70%), bóle mięśni lub stawów (54%). Inne objawy, takie jak biegunka, ból głowy, nudności, wymioty, powiększenie wątroby i śledziony, występują rzadziej. Objawy neurologiczne występują u około 12% pacjentów i charakteryzują się rozwojem zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub aseptycznego zapalenia opon mózgowych.

Ostra faza zakażenia HIV trwa od kilku dni do 2 miesięcy i często pozostaje nierozpoznana ze względu na podobieństwo jej objawów do objawów grypy i innych powszechnych infekcji. Ponadto u części pacjentów przebiega bezobjawowo. Mikrobiologicznie okres ten charakteryzuje się postępującym wzrostem miana wirusa we krwi, tkankach obwodowych i wydzielinach, przekraczającym według badań 10 ⁸ kopii/ml. Epidemiologicznie okres pierwotnego zakażenia HIV jest niebezpieczny zarówno ze względu na wysoką zakaźność płynów biologicznych organizmu (krew, plemniki, ślina, wydzieliny śluzowe), jak i ze względu na brak informacji o nosicielu zakażenia, który nadal prowadzi „wysokiego ryzyka” tryb życia. Oznaczenie RNA HIV metodą łańcuchowej reakcji polimerazy pozwala potwierdzić rozpoznanie. Przeciwciała przeciwko HIV mogą nie zostać wykryte w tym okresie; U 90-95% zakażonych pojawiają się po 1 miesiącu od zakażenia, u pozostałych 5-9% po 6 miesiącach, a u 0,5-1% w późniejszym terminie.

Następny okres zakażenia HIV charakteryzuje się utrzymywaniem się wirusa w organizmie dzięki integracji z genomem dotkniętych komórek. Na tym etapie rozwój swoistej dla wirusa odporności następuje głównie dzięki limfocytom cytotoksycznym CD8+ i towarzyszy mu 100-1000-krotny spadek zawartości wirusowego RNA w krążeniu do punktu równowagi i ustąpienie ostrych objawów wirusowych u pacjenta do 6 miesięcy. Znacznie rzadziej po ostrym zakażeniu rozpoczyna się stadium uporczywej uogólnionej limfadenopatii (PGL), a w wyjątkowych przypadkach choroba natychmiast przechodzi w stadium AIDS.

PGL charakteryzuje się powiększeniem węzłów chłonnych w dwóch lub więcej grupach do 1 cm lub więcej u dorosłych i do 0,5 cm u dzieci (z wyjątkiem węzłów chłonnych pachwinowych u dorosłych), utrzymującym się przez co najmniej 3 miesiące. Najczęściej powiększone są węzły chłonne szyjne, potyliczne i pachowe.

Klinicznie rozróżnia się dwa warianty naturalnego przebiegu zakażenia HIV: typowo postępujący i długotrwały niepostępujący. W pierwszej grupie, przy naturalnym przebiegu choroby, obserwuje się postępujący spadek liczby komórek T, co z kolei zaburza rozwój odpowiedzi przeciwwirusowej.

Do drugiej grupy nieoficjalnie zalicza się osoby zakażone wirusem HIV, które zostały zakażone co najmniej 8 lat temu, ale mają liczbę CD4 powyżej 500/cm3 i nie otrzymują terapii antyretrowirusowej. Charakterystyczną cechą cytologii tej grupy pacjentów jest obecność odpowiedzi proliferacyjnych swoistych dla HIV komórek pomocniczych T.

Ostatnie badania nad odpowiedzią na pierwotne zakażenie wykazały, że wczesna terapia po serokonwersji powoduje 10-20-krotny wzrost liczby wysoce aktywowanych komórek CD38+ i proliferujących komórek Ki-67+ CD4T wyrażających receptor chemokiny CCR5. Komórki te aktywnie wydzielają również interferon gamma w odpowiedzi na stymulację antygenami HIV. Gdy terapia jest inicjowana późno, HIV udaje się zniszczyć populację prekursorów tych komórek, co prowadzi do gwałtownego spadku odpowiedzi przeciwwirusowej i niemożności jej przywrócenia.

Wiele badań opisało również obecność populacji osób odpornych na zakażenie HIV pomimo stałej ekspozycji na wirusa. Badania genetyczne wykazały, że istnieje 9 genów potencjalnie związanych z opornością na HIV. Spośród nich 4 były związane z funkcją komórek T, w tym gen CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. Badania allelu CCR5d32, który zawiera delecję nukleotydu w głównym receptorze HIV, wykazały zmniejszenie wrażliwości na wirusa, co prowadzi do wolniejszego postępu, a tym samym do powstania skutecznej odporności komórek T przeciwko wirusowi.

Po tych etapach, których łączny czas trwania może się wahać od 2-3 do 10-15 lat, rozpoczyna się objawowa przewlekła faza zakażenia HIV, która charakteryzuje się różnymi zakażeniami pochodzenia wirusowego, bakteryjnego i grzybiczego, które są nadal dość korzystne i łagodzone przez konwencjonalne środki terapeutyczne. Występują nawracające choroby górnych dróg oddechowych - zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok, zapalenie tchawicy i oskrzeli; powierzchowne zmiany skórne - zlokalizowana śluzówkowo-skórna postać nawracającej opryszczki zwykłej, nawracającego półpaśca, kandydozy błon śluzowych, dermatomykozy, łojotoku.

Następnie zmiany te stają się głębsze, nie reagują na standardowe metody leczenia i stają się przewlekłe. Pacjenci tracą na wadze, mają gorączkę, nocne poty i biegunkę.

Na tle wzrastającej immunosupresji rozwijają się ciężkie choroby postępujące, które nie występują u osób z prawidłowo funkcjonującym układem odpornościowym. WHO zdefiniowała te choroby jako infekcje wskazujące na AIDS lub oportunistyczne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]