Patogeneza młodzieńczego przewlekłego zapalenia stawów

Patogeneza młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów była intensywnie badana w ostatnich latach. Rozwój choroby opiera się na aktywacji zarówno odporności komórkowej, jak i humoralnej.

Obcy antygen jest wchłaniany i przetwarzany przez komórki prezentujące antygen (dendrytyczne, makrofagi i inne), które z kolei prezentują go (lub informacje o nim) limfocytom T. Interakcja komórki prezentującej antygen z limfocytami CD4 ⁺ stymuluje ich syntezę odpowiednich cytokin. Interleukina-2 (IL-2), wytwarzana podczas aktywacji limfocytów pomocniczych typu 1, oddziałuje ze specyficznymi receptorami IL-2 na różnych komórkach układu odpornościowego. Powoduje to klonalną ekspansję limfocytów T i stymuluje wzrost limfocytów B. Ta ostatnia prowadzi do masowej syntezy immunoglobulin G przez komórki plazmatyczne, zwiększonej aktywności naturalnych zabójców i aktywuje makrofagi. Interleukina-4 (IL-4), syntetyzowana przez limfocyty pomocnicze typu 2, powoduje aktywację składnika humoralnego odporności (syntezę przeciwciał), stymulację eozynofilów i komórek tucznych oraz rozwój reakcji alergicznych.

Aktywowane limfocyty T, makrofagi, fibroblasty i synowiocyty są zdolne do produkcji pewnego zestawu cytokin prozapalnych, które odgrywają znaczącą rolę w rozwoju objawów ogólnoustrojowych i podtrzymywaniu przewlekłego stanu zapalnego w stawach.

Cytokiny w młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniu stawów

Cytokiny to grupa polipeptydów, które pośredniczą w odpowiedzi immunologicznej i zapaleniu. Aktywują wzrost, różnicowanie i aktywację komórek. Cytokiny mogą być wytwarzane przez dużą liczbę komórek, a te wytwarzane przez leukocyty nazywane są interleukinami. Obecnie znanych jest 18 interleukin. Leukocyty wytwarzają również interferon gamma i czynniki martwicy nowotworów alfa i beta.

Wszystkie interleukiny dzielą się na dwie grupy. Do pierwszej grupy należą IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 i IL-10, zapewniają one immunoregulację, w szczególności proliferację i różnicowanie limfocytów. Do drugiej grupy należą IL-1, IL-6, IL-8 i TNF-alfa. Cytokiny te zapewniają rozwój reakcji zapalnych. Prekursor limfocytów T (limfocyty T) różnicuje się na dwa główne typy limfocytów pomocniczych T. Stopień polaryzacji i heterogeniczność limfocytów T odzwierciedla charakter bodźców antygenowych kierowanych do określonych komórek. Polaryzacja Th1/2 jest określana w chorobach zakaźnych: leiszmaniozie, listeriozie, zakażeniu prątkami robaczycymi, a także w obecności niezakaźnych antygenów przetrwałych, w szczególności w alergiach i chorobach autoimmunologicznych. Ponadto stopień polaryzacji limfocytów wzrasta wraz z przewlekłością odpowiedzi immunologicznych. Różnicowanie limfocytów pomocniczych T zachodzi głównie pod wpływem dwóch cytokin - IL-12 i IL-4. Interleukina-12 jest produkowana przez monocytarne komórki prezentujące antygen, w szczególności dendrytyczne, i powoduje różnicowanie Th0 w Th1, które uczestniczą w aktywacji komórkowego ogniwa odporności. Interleukina-4 promuje różnicowanie Th0 w Th2, które aktywują humoralne ogniwo odporności. Te dwa sposoby różnicowania limfocytów T są antagonistyczne. Na przykład IL-4 i IL-10, produkowane przez typ Th2, hamują aktywację typu Th1.

Th1 syntetyzuje interleukinę-2, interferon-gamma i czynnik martwicy nowotworu-beta, które powodują aktywację składnika komórkowego odporności. Typ Th2 syntetyzuje IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 i IL-13 - cytokiny, które promują aktywację składnika humoralnego odporności. Th0 może produkować wszystkie rodzaje cytokin.

Cytokiny są konwencjonalnie podzielone na pro- i przeciwzapalne lub inhibitory cytokin. Prozapalne cytokiny obejmują IL-1, TNF-alfa, IL-6, interferon-gamma, przeciwzapalne cytokiny obejmują IL-4, IL-10 i IL-13, a także antagonistę receptora IL-1, rozpuszczalny receptor czynnika wzrostu-beta dla czynników martwicy nowotworu. Nierównowaga pro- i a-zapalnych cytokin leży u podstaw rozwoju procesu zapalnego; może być ostry, taki jak w chorobie z Lyme, gdy obserwuje się znaczny wzrost IL-1 i TNF-alfa, i długotrwały, taki jak w chorobach autoimmunologicznych. Długotrwała nierównowaga cytokin może być konsekwencją obecności uporczywego antygenu lub genetycznie uwarunkowanej nierównowagi w sieci cytokin. W przypadku wystąpienia tej drugiej choroby, po wystąpieniu odpowiedzi immunologicznej na czynnik wyzwalający, którym może być wirus lub bakteria, homeostaza nie zostaje przywrócona i rozwija się choroba autoimmunologiczna.

Analiza cech odpowiedzi komórkowej w różnych wariantach przebiegu młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów wykazała, że w wariancie układowym występuje mieszana odpowiedź Thl/Th2-1 z przewagą aktywności komórek pomocniczych typu 1. Warianty przebiegu młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów ubogostawowe i wielostawowe w większym stopniu wiążą się z aktywacją humoralnego ogniwa odpornościowego i produkcją przeciwciał, a zatem z dominującą aktywnością komórek pomocniczych typu 2.

Biorąc pod uwagę, że działanie biologiczne cytokin zależy od ich stężenia i relacji z inhibitorami, przeprowadzono szereg badań w celu zidentyfikowania korelacji między aktywnością różnych wariantów młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów a cytokinami. Wyniki uzyskane w toku badań były niejednoznaczne. Większość badań wykazała, że układowa odmiana choroby koreluje ze wzrostem poziomu rozpuszczalnego receptora IL-2, a także IL-6 i jej rozpuszczalnego receptora, co wzmacnia aktywność samej cytokiny, antagonisty IL-1, której syntezę stymuluje IL-6. Syntezę IL-6 wzmacnia również TNF-alfa. Analiza poziomów rozpuszczalnych receptorów TNF typu 1 i 2 wykazała ich wzrost i korelację z aktywnością układowej odmiany młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów.

U chorych na młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów o niewielkim nasileniu i spondyloartropatię stwierdzono przeważnie podwyższone poziomy IL-4 i IL-10, co wiąże się z brakiem rozwoju istotnych zmian nadżerek w stawach, niepełnosprawnością pacjenta i lepszym rokowaniem w tej odmianie choroby, w przeciwieństwie do wielostawowego i układowego młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów.

Immunopatogeneza przewlekłego zapalenia stawów u dzieci

Nieznany antygen jest wychwytywany i przetwarzany przez komórki dendrytyczne i makrofagi, które następnie prezentują go limfocytom T.

Interakcja komórki prezentującej antygen (APC) z limfocytami CD4+ stymuluje syntezę odpowiednich cytokin. Interleukina-2, wytwarzana podczas aktywacji Thl, wiąże się ze specyficznymi receptorami IL-2, które są wyrażane na różnych komórkach układu odpornościowego. Interakcja IL-2 ze specyficznymi receptorami powoduje klonalną ekspansję limfocytów T i wzmacnia wzrost limfocytów B. Ten ostatni prowadzi do niekontrolowanej syntezy immunoglobulin G (IgG) przez komórki plazmatyczne, zwiększa aktywność komórek NK (natural killer) i aktywuje makrofagi. Interleukina-4, syntetyzowana przez komórki Th2, prowadzi do aktywacji humoralnej składowej odporności, objawiającej się syntezą przeciwciał, a także aktywacją eozynofilów, komórek tucznych i rozwojem reakcji alergicznych.

Aktywowane limfocyty T, makrofagi, fibroblasty i synowiocyty produkują również cytokiny prozapalne, które odgrywają wiodącą rolę w rozwoju objawów układowych i podtrzymywaniu przewlekłego stanu zapalnego w stawach.

Różne objawy kliniczne i biologiczne układowego młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów, w tym gorączka, wysypka, zapalenie stawów, limfadenopatia, zanik mięśni, utrata masy ciała, anemia, synteza białek fazy ostrej, aktywacja komórek T i B, fibroblastów, komórek błony maziowej i resorpcja kości, wiążą się ze zwiększoną syntezą i aktywnością interleukiny-1 (IL-1) alfa i beta, czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-alfa) i interleukiny-6 (IL-6).

Cytokiny prozapalne nie tylko determinują rozwój objawów pozastawowych, ale także aktywność płynu stawowego reumatoidalnego.

Reumatoidalne zapalenie błony maziowej od pierwszych objawów ma tendencję do przechodzenia w postać przewlekłą z późniejszym rozwojem zniszczenia tkanek miękkich, chrząstki i kości. Przyczyny zniszczenia tkanki chrzęstnej i kostnej przyciągają szczególną uwagę. Zniszczenie wszystkich składników stawu jest spowodowane tworzeniem łuszczki, składającej się z aktywowanych makrofagów, fibroblastów i aktywnie proliferujących komórek błony maziowej. Aktywowane makrofagi i synowiocyty wytwarzają dużą liczbę cytokin prozapalnych: IL-1, TNF-alfa, IL-8, czynnik stymulujący kolonie granulocytomakrofagów i IL-b. Cytokiny prozapalne odgrywają wiodącą rolę w utrzymywaniu przewlekłego stanu zapalnego i niszczeniu chrząstki i kości w młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniu stawów. Interleukina-1 i TNF-alfa stymulują proliferację synowiocytów i osteoklastów, zwiększają syntezę prostatandyn, kolagenazy i stromelizyny przez komórki błony maziowej, chondrocyty i osteoblasty oraz indukują syntezę i wydalanie innych cytokin przez komórki błony maziowej, w szczególności IL-6 i IL-8. Interleukina-8 zwiększa chemotaksję i aktywuje leukocyty polimorfonuklearne. Aktywowane leukocyty wytwarzają dużą liczbę enzymów proteolitycznych, co nasila proces resorpcji chrząstki i kości. W młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniu stawów nie tylko chrząstka, ale także kość mogą zostać zniszczone w odległości od łuszczki ze względu na wpływ cytokin wytwarzanych przez komórki immunokompetentne i komórki błony maziowej.

Limfocyty T stymulowane podczas reakcji immunologicznej produkują czynnik aktywujący osteoklasty, który zwiększa funkcję osteoklastów, a tym samym zwiększa resorpcję kości. Uwalnianie tego czynnika jest wzmacniane przez prostaglandyny. Ich produkcja w młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniu stawów jest znacznie zwiększona przez różne typy komórek: makrofagi, neutrofile, synowiocyty, chondrocyty.

Tak więc niekontrolowane reakcje układu odpornościowego prowadzą do rozwoju przewlekłego stanu zapalnego, niekiedy nieodwracalnych zmian w stawach, objawów pozastawowych i niepełnosprawności pacjentów. Biorąc pod uwagę, że czynnik etiologiczny młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów jest nieznany, jego etiotropowa terapia jest niemożliwa. Z tego wynika logiczny wniosek, że kontrolę nad przebiegiem tego ciężkiego procesu inwalidztwa można osiągnąć tylko poprzez terapię patogenetyczną, celowo oddziałując na mechanizmy jego rozwoju, w szczególności tłumiąc nieprawidłowe reakcje układu odpornościowego.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]