Przewlekłe obturacyjne zapalenie oskrzeli - przyczyny i patogeneza

Czynniki etiologiczne przewlekłego obturacyjnego zapalenia oskrzeli. Są to palenie (czynne i bierne), zanieczyszczenie powietrza (agresja środowiskowa), zagrożenia przemysłowe (zawodowe), ciężki wrodzony niedobór a1-antytrypsyny, wirusowe infekcje dróg oddechowych, nadreaktywność oskrzeli. Istnieją bezwzględne i prawdopodobne czynniki ryzyka rozwoju przewlekłego obturacyjnego zapalenia oskrzeli.

Najważniejszym czynnikiem etiologicznym jest palenie. Należy jednak zauważyć, że samo palenie nie wystarczy, aby rozwinąć POChP. Wiadomo, że POChP występuje tylko u 15% długoletnich palaczy. Zgodnie z „holenderską hipotezą” genetyczna predyspozycja do uszkodzenia dróg oddechowych jest konieczna do rozwoju przewlekłego obturacyjnego zapalenia oskrzeli podczas palenia.

Czynniki ryzyka przewlekłego obturacyjnego zapalenia oskrzeli

Głównym czynnikiem ryzyka rozwoju POChP w 80-90% przypadków jest palenie tytoniu. Wśród „palaczy” przewlekła obturacyjna choroba płuc rozwija się 3-9 razy częściej niż wśród osób niepalących. Jednocześnie śmiertelność z powodu POChP jest determinowana przez wiek, w którym rozpoczęto palenie, liczbę wypalanych papierosów i czas palenia. Należy zauważyć, że problem palenia jest szczególnie istotny dla Ukrainy, gdzie rozpowszechnienie tego złego nawyku sięga 60-70% wśród mężczyzn i 17-25% wśród kobiet.

W tym przypadku wpływ dymu tytoniowego na płuca jest istotny nie tylko jako jeden z najważniejszych czynników, które zaburzają funkcję układu transportu śluzowo-rzęskowego, funkcję oczyszczającą i ochronną oskrzeli, ale także jako czynnik występowania przewlekłego zapalenia błony śluzowej oskrzeli. Długotrwałe działanie drażniące dymu tytoniowego na tkankę pęcherzykową i układ surfaktantów przyczynia się do zaburzenia elastyczności tkanki płucnej i wystąpienia rozedmy płuc.

Drugim czynnikiem ryzyka rozwoju POChP są zagrożenia zawodowe, w szczególności praca w produkcji związana z wdychaniem pyłu zawierającego kadm, krzem i niektóre inne substancje.

Do grup zawodowych o zwiększonym ryzyku zachorowania na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc zalicza się:

• górniczy;
• budowniczy;
• pracownicy przedsiębiorstw metalurgicznych;
• pracownicy kolei;
• pracownicy zatrudnieni przy przetwórstwie zboża, produkcji bawełny, papieru i innych.

Trzecim czynnikiem ryzyka są powtarzające się ostre wirusowe infekcje dróg oddechowych (ARVI), które również przyczyniają się do zaburzenia funkcji oczyszczającej i ochronnej oskrzeli, zasiedlając błonę śluzową oskrzeli patogennymi i oportunistycznymi mikroorganizmami, które inicjują przewlekły proces zapalny w oskrzelach. U pacjentów z już rozwiniętą POChP powtarzające się ARVI przyspieszają występowanie zaburzeń wentylacji płuc i powstawanie zespołu obturacji oskrzeli i niewydolności oddechowej.

Istotną rolę odgrywa również dziedziczna predyspozycja do przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Obecnie jedyną udowodnioną i dobrze zbadaną patologią genetyczną prowadzącą do rozwoju POChP jest niedobór a1-antytrypsyny, który prowadzi do rozwoju rozedmy płuc i przewlekłego zespołu obturacyjnego. Jednak ten genetyczny niedobór u pacjentów z przewlekłym obturacyjnym zapaleniem oskrzeli i POChP występuje w mniej niż 1% przypadków. Najprawdopodobniej istnieją inne, jak dotąd niezbadane, defekty genetyczne, które przyczyniają się do powstawania zespołu obturacyjnego oskrzeli, rozedmy płuc i rozwoju niewydolności oddechowej. Wskazuje na to w szczególności fakt, że nie wszyscy palacze lub osoby narażone na ryzyko zawodowe rozwijają POChP.

Oprócz wymienionych czynników, pewne znaczenie przypisuje się prawdopodobnie płci męskiej, wiekowi 40-50 lat, zaburzeniom odporności miejscowej i ogólnej, nadreaktywności oskrzeli na różne czynniki drażniące i uszkadzające i niektórym innym, chociaż rola wielu z tych czynników w rozwoju POChP nie została jeszcze udowodniona.

Lista niektórych czynników ryzyka rozwoju POChP podana w standardach Europejskiego Towarzystwa Chorób Układu Oddechowego (ERS, GOLD, 2000).

Czynniki ryzyka POChP (według ERS, GOLD, 2000)

Prawdopodobieństwo wartości czynników	Czynniki zewnętrzne	Czynniki wewnętrzne
Zainstalowano	Palenie. Zagrożenia zawodowe (kadm, krzem)	Niedobór α1-antytrypsyny
Wysoki	Zanieczyszczenie powietrza atmosferycznego (szczególnie SO2, NJ2, 03). Inne zagrożenia zawodowe, ubóstwo, niski status społeczno-ekonomiczny. Bierne palenie w dzieciństwie	Wcześniactwo. Wysoki poziom IgE. Nadreaktywność oskrzeli. Rodzinny charakter choroby.
Możliwy	Zakażenie adenowirusowe. Niedobór witaminy C	Predyspozycje genetyczne [grupa krwi A (II), brak IgA]

Głównymi czynnikami patogenetycznymi przewlekłego obturacyjnego zapalenia oskrzeli są dysfunkcja lokalnego układu obronnego oskrzeli i płuc, strukturalna reorganizacja błony śluzowej oskrzeli (przerost gruczołów śluzowych i surowiczych, zastąpienie nabłonka rzęskowego komórkami kubkowymi), rozwój klasycznej triady patogenetycznej (hiperkrynia, dyskrynia, mukostaza) oraz uwolnienie mediatorów zapalnych i cytokin.

Ponadto uwzględniono mechanizmy niedrożności oskrzeli. Dzielą się one na dwie grupy: odwracalne i nieodwracalne.

Grupa I - odwracalne mechanizmy niedrożności oskrzeli:

• skurcz oskrzeli; powstaje w wyniku pobudzenia receptorów m-cholinergicznych i receptorów układu nerwowego nie-adrenergicznego i nie-cholinergicznego;
• obrzęk zapalny, naciekanie błony śluzowej i podśluzowej oskrzeli;
• niedrożność dróg oddechowych śluzem z powodu upośledzonego odkrztuszania. W miarę postępu choroby mechanizm ten staje się coraz bardziej wyraźny, gdyż nabłonek rzęskowy oskrzeli przekształca się w komórki śluzotwórcze (czyli komórki kubkowe). Liczba komórek kubkowych zwiększa się 10-krotnie w ciągu 5-10 lat trwania choroby. Stopniowo szybkość dziennego gromadzenia się śluzu w drzewie oskrzelowym przewyższa szybkość jego usuwania.

Grupa II - nieodwracalne mechanizmy niedrożności oskrzeli (mechanizmy te opierają się na zaburzeniach morfologicznych):

• zwężenie, deformacja i obliteracja światła oskrzeli;
• zmiany włókniste w ścianie oskrzeli;
• zapadanie się małych oskrzeli podczas wydechu na skutek zmniejszającej się produkcji surfaktantu i stopniowo rozwijającej się rozedmy płuc;
• wypadnięcie części błoniastej tchawicy i dużych oskrzeli do ich światła.

Podstępność obturacyjnych chorób płuc polega na tym, że przy braku systematycznego leczenia mechanizmy odwracalne zastępowane są przez nieodwracalne, niezauważane przez pacjenta i lekarza, a choroba po 12-15 latach wychodzi spod kontroli.

Patomorfologia przewlekłego obturacyjnego zapalenia oskrzeli

W oskrzelach dużych obserwuje się charakterystyczne zmiany:

• powiększenie gruczołów podśluzówkowych;
• hiperplazja komórek kubkowych;
• przewaga komórek jednojądrowych i neutrofili w błonie śluzowej;
• zanikowe zmiany chrząstki w miarę postępu choroby.

Małe oskrzela i oskrzeliki również podlegają charakterystycznym zmianom morfologicznym:

• pojawienie się i zwiększenie liczby komórek kubkowych;
• zwiększona ilość śluzu w świetle oskrzeli;
• stan zapalny, rozrost masy błony mięśniowej, zwłóknienie, obliteracja, zwężenie światła.

Powstawanie POChP

W początkowej fazie choroby wpływ opisanych czynników, z których część można przypisać czynnikom etiologicznym (palenie tytoniu, kurz przemysłowy i domowy, infekcje itp.), na błonę śluzową oskrzeli, tkankę śródmiąższową i pęcherzyki płucne prowadzi do powstania przewlekłego procesu zapalnego, który dotyka wszystkich wymienionych struktur. W tym przypadku aktywowane są wszystkie elementy komórkowe neutrofili, makrofagów, komórek tucznych, płytek krwi itp.

Główną rolę w rozwoju stanu zapalnego przypisuje się neutrofilom, których stężenie w obszarze przewlekłego podrażnienia błony śluzowej oskrzeli wzrasta kilkakrotnie. Następnie wnikając do przestrzeni międzykomórkowej, neutrofile wydzielają cytokiny, prostaglandyny, leukotrieny i inne substancje prozapalne, które przyczyniają się do powstawania przewlekłego zapalenia błony śluzowej oskrzeli, przerostu komórek kubkowych, w tym w miejscach nietypowych dla ich lokalizacji, tj. w oskrzelach dystalnych (małych). Innymi słowy, opisane procesy prowadzą do powstania uniwersalnej odpowiedzi organizmu - zapalenia na przewlekłe podrażnienie błony śluzowej oskrzeli.

Tak więc w początkowych stadiach rozwoju choroby jej mechanizmy patogenetyczne przypominają mechanizmy powstawania przewlekłego nieobturacyjnego zapalenia oskrzeli. Podstawowe różnice są takie, że w przypadku POChP:

1. stan zapalny obejmuje oskrzela różnej wielkości, w tym najmniejsze oskrzeliki,
2. Aktywność stanu zapalnego jest znacznie wyższa niż w przewlekłym zapaleniu oskrzeli bez obturacji.

Powstawanie rozedmy płuc

Powstanie rozedmy płuc jest kluczowym momentem w rozwoju POChP i postępie niewydolności oddechowej charakterystycznej dla tej choroby. Jak wiadomo, w tym procesie decydujące znaczenie ma zniszczenie włókien sprężystych tkanki płucnej, które rozwija się głównie w wyniku patogennego działania neutrofili, gromadzących się w dużych ilościach w przestrzeni międzykomórkowej.

Na tle długotrwałego drażniącego działania dymu tytoniowego i innych lotnych zanieczyszczeń, zasiania błony śluzowej wirusami i/lub drobnoustrojami, zawartość neutrofili w dystalnych częściach układu oddechowego wzrasta 10-krotnie. Jednocześnie gwałtownie wzrasta uwalnianie proteaz (elastazy) i wolnych rodników tlenowych przez neutrofile, które mają silny szkodliwy (niszczący) wpływ na wszystkie składniki molekularne tkanek i działanie cytopatogenne. Jednocześnie szybko wyczerpuje się lokalny potencjał antyproteazowy i antyoksydacyjny, co prowadzi do zniszczenia elementów strukturalnych pęcherzyków płucnych i powstania rozedmy płuc. Ponadto różne składniki dymu tytoniowego inaktywują inhibitor alfa1-antyproteazy, dodatkowo zmniejszając potencjał antyproteazowy tkanek.

Główną przyczyną zniszczenia szkieletu sprężystego tkanki płucnej jest wyraźna nierównowaga w układach proteaza-antyproteaza i oksydacyjno-antyoksydacyjnym, spowodowana patogennym działaniem neutrofili, które gromadzą się w dużych ilościach w dystalnych częściach płuc.

Ponadto istotne jest przesunięcie relacji między procesami uszkodzenia i naprawy, które są regulowane, jak wiadomo, przez dużą liczbę mediatorów prozapalnych i przeciwzapalnych. Zaburzenie równowagi tych procesów przyczynia się również do zniszczenia elastycznego szkieletu tkanki płucnej.

Wreszcie upośledzone oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, hiperkrynia i dyskrynia śluzu stwarzają warunki do kolonizacji przez mikroflorę, która dodatkowo aktywuje neutrofile, makrofagi i limfocyty, co dodatkowo zwiększa niszczycielski potencjał komórkowych elementów stanu zapalnego.

Wszystkie opisane elementy przewlekłego stanu zapalnego prowadzą do zniszczenia ścian pęcherzyków płucnych i przegród międzypęcherzykowych, zwiększenia przewiewności tkanki płucnej i powstania rozedmy płuc.

Ponieważ w POChP stan zapalny dotyczy przede wszystkim oskrzelików końcowych i oddechowych, zniszczenie pęcherzyków płucnych i zwiększona przewiewność tkanki płucnej są często ogniskowe, zlokalizowane przede wszystkim w centralnych częściach zrazika, które są otoczone makroskopowo nieznacznie zmienionym miąższem płucnym. Ta centroacinarna postać rozedmy jest typowa dla pacjentów z przewlekłym obturacyjnym zapaleniem oskrzeli typu zapalenia oskrzeli. W innych przypadkach tworzy się panacinarna postać rozedmy, typowa dla pacjentów z rozedmowym typem przewlekłego obturacyjnego zapalenia oskrzeli.

Zespół obturacji oskrzeli

Zespół obturacji oskrzeli, który jest charakterystycznym i obowiązkowym objawem przewlekłego obturacyjnego zapalenia oskrzeli i POChP, powstaje, jak wiadomo, z powodu odwracalnych i nieodwracalnych składników niedrożności oskrzeli. W początkowych stadiach choroby przeważa odwracalny składnik niedrożności oskrzeli, który jest spowodowany trzema głównymi mechanizmami:

• obrzęk zapalny błony śluzowej oskrzeli;
• nadmierne wydzielanie śluzu;
• skurcz mięśni gładkich małych oskrzeli.

U chorych na POChP, zwłaszcza w ostrej fazie choroby, obserwuje się wyraźne zwężenie światła małych oskrzeli i oskrzelików o średnicy mniejszej niż 2 mm, aż do zamknięcia poszczególnych obwodowych dróg oddechowych czopami śluzowymi. Występuje również przerost mięśni gładkich małych oskrzeli i ich skłonność do skurczu spastycznego, co dodatkowo zmniejsza całkowite światło dróg oddechowych i przyczynia się do wzrostu ogólnego oporu oskrzeli.

Przyczyny i mechanizmy skurczu oskrzeli w przewlekłym obturacyjnym zapaleniu oskrzeli, astmie oskrzelowej lub innych chorobach dróg oddechowych są różne. Należy jednak pamiętać, że sama infekcja bakteryjna i wirusowo-bakteryjna oraz przewlekły proces zapalny w oskrzelach zwykle towarzyszą obniżeniu wrażliwości i utracie receptorów beta2-adrenergicznych, których stymulacji towarzyszy, jak wiadomo, efekt rozszerzający oskrzela.

Ponadto u pacjentów z POChP występuje zwiększone napięcie pieprzu wędrującego. Skłonność do skurczu oskrzeli jest bardziej charakterystyczna dla pacjentów z astmą oskrzelową. Jednak u pacjentów z przewlekłym obturacyjnym zapaleniem oskrzeli nadreaktywność małych oskrzeli ma również pewne znaczenie w patogenezie zespołu obturacyjno-oskrzelowego, chociaż powszechnie stosowane w przeszłości określenie „astmoidalne” zapalenie oskrzeli lub zapalenie oskrzeli ze „składnikiem astmoidalnym” nie jest obecnie zalecane.

Dalszy postęp choroby prowadzi do coraz większej przewagi nieodwracalnego komponentu niedrożności oskrzeli, co jest uwarunkowane rozwijającą się rozedmą płuc i zmianami strukturalnymi w drogach oddechowych, przede wszystkim włóknieniem okołoskrzelowym.

Najważniejszą przyczyną nieodwracalnej niedrożności oskrzeli u chorych na przewlekłe obturacyjne zapalenie oskrzeli i rozedmę płuc jest wczesne wydechowe zamknięcie oskrzeli, czyli wydechowe zapadnięcie się małych oskrzeli. Wynika to przede wszystkim ze zmniejszenia funkcji podporowej miąższu płucnego, który utracił swoją elastyczność, dla małych dróg oddechowych - oskrzelików. Te ostatnie są jakby zanurzone w tkance płucnej, a pęcherzyki ściśle przylegają do ich ścian, których sprężysty odrzut normalnie utrzymuje te drogi oddechowe otwarte przez cały wdech i wydech. Dlatego zmniejszenie sprężystości tkanki płucnej u chorych na rozedmę płuc prowadzi do zapadnięcia się małych oskrzeli w środku lub nawet na początku wydechu, gdy objętość płuc zmniejsza się, a sprężysty odrzut tkanki płucnej szybko spada.

Ponadto istotny jest niedobór surfaktantu oskrzelowo-pęcherzykowego, którego synteza jest znacznie zmniejszona u chorych na POChP, którzy nadużywają palenia. Brak surfaktantu prowadzi, jak wiadomo, do wzrostu napięcia powierzchniowego tkanki pęcherzykowej i jeszcze większej „niestabilności” małych dróg oddechowych.

Wreszcie, włóknienie okołooskrzelowe, które rozwija się u chorych na POChP w wyniku przewlekłego stanu zapalnego, a także inne zmiany strukturalne w drogach oddechowych (pogrubienie ścian i deformacja oskrzeli) mają również duże znaczenie dla rozwoju i postępu zespołu obturacji oskrzeli, ale ich rola w powstawaniu nieodwracalnego składnika niedrożności jest mniejsza niż rola rozedmy płuc.

Ogólnie rzecz biorąc, znaczna przewaga nieodwracalnego komponentu obturacji oskrzeli u chorych na POChP oznacza z reguły początek końcowego stadium choroby, charakteryzującego się szybkim postępem niewydolności oddechowej i płucno-sercowej.

Niewydolność oddechowa

Powolny postęp niewydolności oddechowej jest trzecim obowiązkowym objawem POChP. Przewlekła obturacyjna niewydolność oddechowa ostatecznie prowadzi do poważnych zaburzeń wymiany gazowej i jest główną przyczyną zmniejszonej tolerancji wysiłku, wydajności i śmierci u pacjentów z POChP.

Przypomnijmy, że z praktycznego punktu widzenia wyróżnia się dwie główne formy niewydolności oddechowej:

Miąższowe (hipoksemiczne) rozwija się głównie w wyniku zaburzonej relacji wentylacyjno-perfuzyjnej w płucach i zwiększonego wewnątrzpłucnego przecieku krwi z prawej do lewej strony serca, co prowadzi do niedotlenienia tętniczego (PaO2 < 80 mm Hg).

Postać wentylacyjna (hiperkapniczna) niewydolności oddechowej, która powstaje w wyniku pierwotnego zaburzenia efektywnej wentylacji płuc (hipowentylacji pęcherzykowej), któremu towarzyszy zarówno spadek usuwania CO2 z organizmu (hiperkapnia), jak i zaburzenie utlenowania krwi (hipoksemia).

U pacjentów z POChP na pewnym etapie choroby najbardziej typowe jest połączenie niedotlenienia tętniczego i hiperkapnii, czyli mieszana postać niewydolności oddechowej. Można zidentyfikować kilka głównych mechanizmów, które determinują zaburzenia wymiany gazowej i wentylacji u pacjentów z POChP:

1. Niedrożność oskrzeli spowodowana obrzękiem błony śluzowej oskrzeli, skurczem oskrzeli, nadmiernym wydzielaniem śluzu i zapadnięciem wydechowym małych oskrzeli u pacjentów z towarzyszącą rozedmą płuc. Niedrożność dróg oddechowych prowadzi do rozwoju stref hipowentylowanych lub całkowicie niewentylowanych, w wyniku czego krew przepływająca przez nie jest niedostatecznie natleniona, co powoduje spadek PaO2, czyli rozwija się niedotlenienie tętnicze. Tak więc sam zespół obturacji oskrzeli znacznie komplikuje wentylację pęcherzykową, którą dodatkowo pogłębia rozwój mikroatelektazy w obszarach krytycznego zwężenia oskrzeli.
2. Zmniejszenie całkowitej powierzchni czynnej błony pęcherzykowo-włośniczkowej u pacjentów z ciężką rozedmą płuc. W wyniku zniszczenia przegród międzypęcherzykowych objętość pęcherzyków zwiększa się, a ich całkowita powierzchnia znacznie się zmniejsza.
3. Zmniejszona wentylacja w wyniku zmniejszenia zapasowej objętości wdechowej, typowa dla chorych na rozedmę płuc, która powstaje wskutek zmiany konfiguracji, zwiększenia objętości klatki piersiowej i wzrostu jej sztywności.
4. Ciężkie zmęczenie mięśni oddechowych, przede wszystkim przepony, rozwijające się na skutek znacznego wzrostu obciążenia mięśni oddechowych u chorych na zespół obturacyjny oskrzeli i rozedmę płuc.
5. Zmniejszona funkcja przepony w wyniku jej spłaszczenia, co jest typowe dla chorych na rozedmę płuc,
6. Zaburzona dyfuzja gazów na poziomie błony pęcherzykowo-włośniczkowej wskutek jej pogrubienia, upośledzone mikrokrążenie i desolacja naczyń obwodowych.

W wyniku realizacji niektórych z tych mechanizmów dochodzi do zaburzenia relacji wentylacyjno-perfuzyjnych w płucach, w wyniku czego z płuc wypływa niedostatecznie natleniona krew, czemu towarzyszy spadek PaO2. W istocie zniszczenie dróg oddechowych prowadzi do powstania stref niedowentylowanych lub całkowicie niewentylowanych, w wyniku czego przepływająca przez nie krew jest niedostatecznie natleniona. W efekcie dochodzi do spadku PaO2 i rozwoju niedotlenienia tętniczego.

Dalszy postęp zmian strukturalnych i czynnościowych płuc prowadzi do spadku wydolności wentylacji płuc (np. na skutek upośledzenia czynności mięśni oddechowych), czemu towarzyszy wzrost postaci wentylacyjnej niewydolności oddechowej z rozwojem hiperkapnii (wzrost PaCO2 powyżej 45 mm Hg).

Mieszana postać niewydolności oddechowej jest szczególnie wyraźna w okresach zaostrzenia choroby, gdy z jednej strony drożność oskrzeli jest gwałtownie upośledzona, a z drugiej strony wzrasta osłabienie (zmęczenie) mięśni oddechowych (przepony), powstające na tle gwałtownego wzrostu ich obciążenia.

Przypomnijmy, że ciężkość niewydolności oddechowej ocenia się zazwyczaj na podstawie stężenia tlenu (PaO2) i dwutlenku węgla (PaCO2) we krwi tętniczej.

Ocena ciężkości niewydolności oddechowej (prężność gazów tętniczych wyrażona w mm Hg)

Stopień DN	DN miąższowe	Wentylacja DN
Umiarkowany	Ra02 > 70	RaCO2 < 50
Umiarkowane nasilenie	Ra02 = 70-50	RaCO2 = 50-70
Ciężki	Ra02 < 50	RaCO2 > 70 śpiączka hiperkapniczna

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]