Przyczyny i patogeneza opóźnionego dojrzewania płciowego

Forma konstytucyjna

Opóźnienie dojrzewania uwarunkowane konstytucjonalnie jest zazwyczaj dziedziczne. Rozwój tego zespołu jest spowodowany czynnikami etiologicznymi, które prowadzą do późnej aktywacji funkcji podwzgórzowo-przysadkowej i tłumią pulsacyjne wydzielanie podwzgórzowego GnRH. Mechanizmy patogenetyczne ich działania pozostają niejasne. Liczne badania poświęcono badaniu kontroli monoaminowej funkcji podwzgórzowo-przysadkowej u dzieci z opóźnionym dojrzewaniem. Stwierdzono ogólną tendencję zmian w poziomach katecholamin: spadek poziomu noradrenaliny i adrenaliny oraz wzrost stężenia serotoniny. Inną domniemaną przyczyną opóźnionego dojrzewania jest czynnościowa hiperprolaktynemia, która może być związana ze spadkiem tonu dopaminergicznego, co prowadzi do spadku pulsacyjnego wydzielania zarówno hormonów gonadotropowych, jak i hormonu wzrostu.

Opóźnione dojrzewanie w hipogonadyzmie hipogonadotropowym (geneza centralna)

Podstawą opóźnionego dojrzewania w hipogonadyzmie hipogonadotropowym jest niedobór wydzielania hormonów gonadotropowych będący następstwem wrodzonych lub nabytych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego.

Opóźnione dojrzewanie obserwowano u pacjentów z torbielami i guzami ośrodkowego układu nerwowego (torbiele kieszonki Rathkego, kraniopharyngioma, germinoma, glejaki nerwu wzrokowego i podwzgórza, gwiaździaki, guzy przysadki, w tym prolaktynoma, kortykotropinoma, somatotropinoma, gruczolaki przysadki u pacjentów z zespołem mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu I).

Opóźnione dojrzewanie występuje u pacjentów z nieprawidłowościami w rozwoju naczyń mózgowych, hipoplazją okolicy przegrodowo-wzrokowej i przedniego płata przysadki mózgowej, poinfekcyjnymi (gruźlica, kiła, sarkoidoza itp.) i popromiennymi (napromieniowanie okolicy wzrostu guza) uszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego, urazami głowy (podczas porodu i operacji neurochirurgicznych).

Wśród rodzinnych i sporadycznych chorób wrodzonych, którym towarzyszy opóźnione dojrzewanie, znane są następujące zespoły: Pradera-Wileya, Lawrence'a-Moona-Bardeta-Biedla, Russella-Silvera, Handa-Schüllera-Christiana lub histiocytoza X (histocytoza przysadki mózgowej i podwzgórza przez komórki Langerhansa i ich prekursory) oraz limfocytarne zapalenie przysadki mózgowej. Do rozwoju hipogonadyzmu hipogonadotropowego dochodzi w wyniku wrodzonego braku lub zmniejszonej zdolności podwzgórza do wydzielania GnRH z powodu mutacji w genach KALI (zespół Kallmanna), FGFR1, GPR54, genie receptora hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) i genie leptyny, a także przysadki mózgowej - gonadotropin (niedobór wielu hormonów tropowych z powodu mutacji w genach PROP, HESX i RGH, izolowany niedobór FSH z powodu mutacji w genie podjednostki b FSH, prohormonalnej konwertazy-1).

Opóźnione dojrzewanie może również wystąpić w wyniku poważnych przewlekłych chorób układowych. Należą do nich nieskompensowane wady serca, niewydolność oskrzelowo-płucna, nerek i wątroby, hemosyderoza w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, talasemia i choroba Gauchera, choroby przewodu pokarmowego (celiakia, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy z objawami złego wchłaniania, choroba Leśniowskiego-Crohna, mukowiscydoza), nieskompensowane choroby endokrynologiczne (niedoczynność tarczycy, cukrzyca, choroba i zespół Itsenko-Cushinga, wrodzony niedobór leptyny i somatotropiny, hiperprolaktynemia), przewlekłe infekcje, w tym AIDS.

Opóźnione dojrzewanie płciowe może wystąpić u dziewcząt w wyniku niedożywienia lub naruszenia diety (przymusowe lub sztuczne głodowanie, nerwowa i psychogenna anoreksja lub bulimia, przejadanie się), przy wzmożonej aktywności fizycznej, nieodpowiadającej indywidualnym możliwościom fizjologicznym (balet, gimnastyka, lekkoatletyka i podnoszenie ciężarów, łyżwiarstwo figurowe itp.), przy długotrwałym stosowaniu glikokortykosteroidów w celach leczniczych, nadużywaniu narkotyków i toksycznych substancji psychotropowych.

Opóźnione dojrzewanie może rozwinąć się pod wpływem negatywnych czynników środowiskowych, np. wzrost stężenia ołowiu w surowicy krwi powyżej 3 μg/dl prowadzi do opóźnienia rozwoju płciowego o 2-6 miesięcy.

Opóźnione dojrzewanie w hipogonadyzmie hipergonadotropowym (geneza gonad)

Niewydolność gonad prowadzi do osłabienia blokującego działania steroidów jajnikowych na podwzgórzowo-przysadkowy obszar układu rozrodczego i do wzrostu wydzielania gonadotropin.

Najczęstszą przyczyną opóźnionego dojrzewania w hipogonadyzmie hipergonadotropowym jest agenezja lub dysgenezja gonad lub jąder w krytycznych okresach ontogenezy człowieka (pierwotny hipogonadyzm hipergonadotropowy). Większość przyczyn hipogonadyzmu hipergonadotropowego to nieprawidłowości chromosomalne i genetyczne (zespół Turnera i jego odmiany), rodzinne i sporadyczne defekty w embriogenezie jajników (czysta forma dysgenezji gonad z kariotypem 46.XX i 46.XY). Rozwój dysgenezji gonad 46.XY jest spowodowany mutacjami w genach zaangażowanych w różnicowanie organizmu według typu męskiego. W wyniku zaburzeń gonadogenezy w okresie embrionalnym gonady pacjentek są pasmami tkanki łącznej lub niezróżnicowanymi gonadami z obecnością elementów gonad męskich (komórki Sertoliego, komórki Leydiga, struktury cewkowe). W przypadku braku wpływu hormonu antymüllerowskiego (MIS) i androgenów rozwój narządów płciowych wewnętrznych i zewnętrznych następuje zgodnie z typem żeńskim.

Czynniki zakłócające normalną embriogenezę mogą obejmować inaktywujące mutacje w genach podjednostek beta LH i FSH, a także mutacje w genach receptorów tych hormonów. Pierwotna niewydolność jajników może wystąpić w wyniku chorób autoimmunologicznych. Tak więc w surowicy krwi niektórych pacjentów z kariotypem 46.XX lub 47.XXX z dysgenezją gonad, oprócz dysfunkcji gruczołów płciowych, wykryto wysokie miano przeciwciał przeciwko składnikowi cytoplazmatycznemu komórek jajnika, tarczycy i trzustki. U takich pacjentów występują również objawy niedoczynności tarczycy i cukrzycy.

Niewydolność gonad może wystąpić, gdy normalnie rozwinięte jajniki rozwiną odporność na bodźce gonadotropowe, a także z powodu przedwczesnego wyczerpania jajników. Rzadkie choroby autoimmunologiczne, którym towarzyszy dysgenezja jajników, obejmują zespół ataksji-teleangiektazje.

Zaburzenia metaboliczne, które mogą powodować pierwotną niewydolność jajników, obejmują niedobór enzymów biorących udział w syntezie hormonów jajnikowych. Osoby z mutacjami funkcjonalnymi w genie odpowiedzialnym za powstawanie 20,22-desmolazy mają normalny zestaw oocytów, ale z powodu defektu w biosyntezie hormonów steroidowych ich jajniki nie są w stanie wydzielać androgenów i estrogenów. Blokada steroidogenezy na etapie działania 17a-hydroksylazy prowadzi do akumulacji progesteronu i deoksykortykosteronu. Mutacja jest przekazywana pionowo w rodzinie i może dotyczyć zarówno dziewcząt, jak i chłopców. Niektóre osoby, będąc homozygotyczne, mają dysgenezję gonad. Dziewczynki, które przeżywają do okresu dojrzewania, mają opóźnione dojrzewanie, uporczywe nadciśnienie i wysoki poziom progesteronu.

Dziedziczne defekty enzymatyczne, którym towarzyszy opóźniony rozwój seksualny i fizyczny, obejmują galaktozemię. Ta autosomalna recesywna choroba charakteryzuje się niedoborem galaktozo-1-fosforanu urydylotransferazy, która bierze udział w przekształcaniu galaktozy w glukozę.

Opóźnione dojrzewanie u dziewcząt może być spowodowane nabytą niewydolnością jajników (w wyniku usunięcia jajników we wczesnym dzieciństwie, uszkodzenia aparatu pęcherzykowego podczas radioterapii lub chemioterapii cytotoksycznej). Istnieją doniesienia o rozwoju hipergonadyzmu gonadotropowego po obustronnym skręcie jajnika, autoimmunologicznym zapaleniu jajników, zakaźnych i ropnych procesach zapalnych.

Zespół feminizacji jąder jako przyczyna opóźnionego dojrzewania z pierwotnym brakiem miesiączki nie jest prawdziwą postacią opóźnionego dojrzewania i dlatego został opisany w osobnym rozdziale.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]