Przyczyny i patogeneza wrodzonej dysfunkcji kory nadnerczy

Wrodzony zespół nadnerczowo-płciowy jest uwarunkowany genetycznie i objawia się niedoborem układów enzymatycznych zapewniających syntezę glikokortykoidów; powoduje on zwiększone wydzielanie ACTH przez przysadkę mózgową, co pobudza korę nadnerczy, która w tej chorobie wydziela głównie androgeny.

W przypadku wrodzonego zespołu adrenogenitalnego jeden z enzymów ulega uszkodzeniu w wyniku działania genu recesywnego. Ze względu na dziedziczny charakter choroby zaburzenie procesu biosyntezy kortykosteroidów rozpoczyna się w okresie prenatalnym, a obraz kliniczny kształtuje się w zależności od defektu genetycznego układu enzymatycznego.

W przypadku defektu enzymu 20,22-desmolazy zaburzona jest synteza hormonów steroidowych z cholesterolu do aktywnych steroidów ( nie powstają aldosteron, kortyzol i androgeny ). Prowadzi to do zespołu utraty soli, niedoboru glikokortykoidów i niewystarczającego rozwoju płciowo-maskulinizującego u płodów płci męskiej. Podczas gdy pacjentki mają normalne narządy płciowe wewnętrzne i zewnętrzne, chłopcy rodzą się z żeńskimi narządami płciowymi zewnętrznymi i obserwuje się pseudohermafrodytyzm. Rozwija się tzw. wrodzony lipidowy przerost kory nadnerczy. Pacjenci umierają we wczesnym dzieciństwie.

Ta postać choroby jest identyczna z zespołem Pradera-Gartnera, czyli „feminizującą hiperplazją kory nadnerczy”, którą opisali E. Hartemann i IB Gotton jako szczególną postać wrodzonej hiperplazji kory nadnerczy, w której obrazie klinicznym u mężczyzn przeważają objawy niepełnej maskulinizacji.

Niedobór 3β-ol-dehydrogenazy prowadzi do zaburzenia syntezy kortyzolu i aldosteronu na wczesnych etapach ich powstawania. U pacjentów rozwija się obraz kliniczny zespołu utraty soli. Ze względu na częściowe powstawanie DHEA, wirylizacja organizmu u dziewcząt jest słabo wyrażona. U chłopców, ze względu na zaburzenie syntezy aktywnych androgenów, obserwuje się niepełną maskulinizację zewnętrznych narządów płciowych (cechy zewnętrznego hermafrodytyzmu). Najczęściej u noworodków chłopców występuje hipospadia i wnętrostwo, co wskazuje na zaburzenie enzymów nie tylko w nadnerczach, ale także w jądrach. Poziom 17-KS w moczu jest podwyższony głównie z powodu DHEA. Choroba ma ciężki przebieg. Duży odsetek pacjentów umiera we wczesnym dzieciństwie.

Niedobór 17a-hydroksylazy powoduje zaburzenie syntezy hormonów płciowych (androgenów i estrogenów) i kortyzolu, co prowadzi do niedorozwoju seksualnego, nadciśnienia i alkalozy hipokaliemicznej. W tej patologii wydzielana jest duża ilość kortykosteronu i 11-deoksykortykosteronu, co powoduje nadciśnienie i alkalozę hipokaliemiczną.

Umiarkowany niedobór enzymu 21-hydroksylazy objawia się klinicznie zespołem wirylizacji, tzw. postacią wirylizacji (lub niepowikłaną) choroby. Ponieważ hiperplastyczna kora nadnerczy jest w stanie syntetyzować odpowiednie ilości aldosteronu i kortyzolu, zapobiega się utracie soli i nie rozwijają się kryzysy nadnerczowe. Zwiększona produkcja androgenów z siateczkowatej strefy hiperplastycznej kory nadnerczy prowadzi do rozwoju maskulinizacji u kobiet i makrogenitosomii u mężczyzn, niezależnie od obecności lub braku postaci choroby z utratą soli. Wirylizacja u pacjentek może być bardzo wyraźna.

Przy całkowitym zablokowaniu enzymu 21-hydroksylazy, wraz z wirylizacją organizmu pacjenta, rozwija się zespół utraty soli: nagła utrata sodu i chlorków z moczem. Stężenie potasu zwykle wzrasta w surowicy krwi. Zespół utraty soli najczęściej ujawnia się w pierwszych miesiącach życia dziecka i nabiera wiodącej roli w obrazie klinicznym choroby. W ciężkich przypadkach rozwija się ostra niedoczynność nadnerczy. Wymioty i biegunka prowadzą do wysięku. Bez leczenia takie dzieci zwykle umierają we wczesnym dzieciństwie.

Wada enzymu 11b-hydroksylazy prowadzi do zwiększenia ilości 11-deoksykortykosteronu, który ma wysoką aktywność mineralokortykosteroidową, co powoduje zatrzymanie sodu i chlorków. Tak więc, wraz z wirylizacją, obserwuje się wysokie ciśnienie krwi. W tej postaci choroby wydalanie 11-deoksykortyzolu (związku „S” Reichsteina) w moczu znacznie wzrasta. Zatrzymanie soli jest takie samo jak w przypadku zaburzenia 17a-hydroksylacji i jest spowodowane syntezą DOC.

Przy defekcie enzymu 18-oksydazy, który jest niezbędny tylko do syntezy aldosteronu, rozwija się zespół utraty soli. Ponieważ synteza kortyzolu nie jest upośledzona, nie ma bodźca do zwiększonej produkcji progesteronu i, odpowiednio, syntezy DOC. Jednocześnie nie występuje hiperplazja strefy siateczkowatej kory nadnerczy i, odpowiednio, nie ma wzrostu produkcji androgenów nadnerczowych. Tak więc brak enzymu 18-oksydazy może prowadzić jedynie do niedoboru aldosteronu. Klinicznie objawia się to ciężkim zespołem utraty soli, w którym pacjenci umierają we wczesnym dzieciństwie.

Opisano kilka innych, bardzo rzadkich postaci choroby: postać z atakami hipoglikemii i postać z okresowymi gorączkami etiocholanolowymi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Anatomia patologiczna

U większości pacjentów z wrodzonym zespołem nadnerczowo-płciowym stwierdza się przerost kory nadnerczy, którego stopień zależy od płci pacjenta, stopnia zaawansowania wrodzonego niedoboru enzymów oraz wieku, w którym się ujawnił.

Średnia masa nadnerczy u dzieci z klasyczną odmianą wrodzonego zespołu nadnerczowo-płciowego od urodzenia do okresu dojrzewania jest 5-10 razy większa od normy i osiąga ponad 60 g. Z wyglądu te nadnercza przypominają korę mózgową; po przecięciu ich substancja jest brązowa. Mikroskopowo całą grubość kory, aż do strefy kłębuszkowej, tworzą zwarte komórki z eozynofilową cytoplazmą z kilkoma kroplami lipidów. Niektóre komórki zawierają lipofuscynę. Czasami zwarte komórki są oddzielone od strefy kłębuszkowej cienką warstwą bogatych w lipidy gąbczastych komórek. Tworzą one zewnętrzną część strefy wiązkowej. Stopień jego ekspresji zależy od poziomu krążącego ACTH: im wyższe jego stężenie, tym mniej ekspresjonowana jest zewnętrzna część strefy wiązkowej. Warstwa kłębuszkowata kory jest zachowana w postaci męskiej wrodzonego zespołu nadnerczowo-płciowego (z łagodnym niedoborem enzymu) i hiperplastyczna w poważnych defektach, szczególnie ostro (wraz z warstwą pasmowatą) w postaci z utratą soli wrodzonego zespołu nadnerczowo-płciowego. Tak więc w przypadku wrodzonej dysfunkcji kory nadnerczy spowodowanej niedoborem 21-hydroksylazy występuje hiperplazja strefy siateczkowej i kłębuszkowej kory nadnerczy, podczas gdy warstwa pasmowata jest przeważnie hipoplastyczna. W niektórych przypadkach w nadnerczach tworzą się gruczolaki i węzły.

Podobne zmiany w nich obserwuje się u pacjentów z nadciśnieniową postacią wrodzonego zespołu adrenogenitalnego, spowodowaną niedoborem 11b-hydroksylazy. Defekt układu enzymatycznego 3b-oksysteroidowej dehydrogenazy jest dość rzadki, ale często śmiertelny. Dotyczy zarówno nadnerczy, jak i gonad. Możliwy jest również izolowany niedobór As-izomerazy w nadnerczach. Nadnercza tych pacjentów charakteryzują się również wyraźną hiperplazją swoich elementów z utratą gąbczastych komórek.

Zmiany w nadnerczach z defektem 20,22-desmolazy sprowadzają się do hiperplazji i przepełnienia komórek wszystkich stref lipidami, głównie cholesterolem i jego estrami. Jest to tzw. wrodzony „lipidowy” hiperplazja kory nadnerczy, czyli zespół Pradera. W proces patologiczny zaangażowane są również jądra. Już od wewnątrzmacicznego okresu rozwoju zaburzona jest synteza testosteronu, w wyniku czego zaburzona zostaje maskulinizacja zewnętrznych narządów płciowych.

Obecnie uważa się, że wirylizujące i feminizujące guzy kory nadnerczy są objawem wrodzonego zespołu nadnerczowo-płciowego.

W nadciśnieniowej postaci choroby obserwuje się zmiany charakterystyczne dla nadciśnienia w narządach wewnętrznych: przerost lewej komory serca, zmiany w tętniczkach siatkówki, nerkach i mózgu. Znany jest przypadek rozwoju guza przysadki wydzielającego ACTH u pacjenta z wrodzonym zespołem nadnerczowo-płciowym z powodu niedoboru 21-hydroksylazy. W postaci wrodzonej dysfunkcji kory nadnerczy z utratą soli zachodzą specyficzne zmiany w nerkach: przerost aparatu przykłębuszkowego z powodu hiperplazji i przerostu tworzących go komórek, w których wzrasta liczba granulek reniny. Równolegle następuje rozszerzenie mezangium z powodu wzrostu liczby komórek i gromadzenia się materiału ziarnistego w cytoplazmie. Ponadto wzrasta granulacja komórek śródmiąższowych, które są miejscem syntezy prostaglandyn. U chłopców z wrodzonym zespołem nadnerczowo-płciowym przebiegającym z utratą soli w jądrach tworzą się guzy ważące od kilku gramów do kilkuset gramów (u dorosłych mężczyzn).

W przypadku tej choroby w proces patologiczny zaangażowane są również jajniki. Zwykle ulegają one temu samemu rodzajowi zmian strukturalnych, niezależnie od tego, czy pacjentki miały samoistną miesiączkę, czy nie. Charakterystyczne jest pogrubienie i stwardnienie błony białkowej oraz ścieńczenie ich kory. Zmiany w jajnikach mają charakter wtórny, są związane z nadmiarem androgenów w organizmie i z zaburzeniem funkcji gonadotropowej przysadki mózgowej.