Przyczyny i patogeneza pierwotnego hiperaldosteronizmu

Wyróżnia się następujące objawy etiopatogenetyczne i kliniczno-morfologiczne pierwotnego hiperaldosteronizmu (EG Biglieri, JD Baxter, modyfikacja).

1. Gruczolak produkujący aldosteron kory nadnerczy - aldosteroma (zespół Conna).
2. Obustronna hiperplazja lub gruczolakowatość kory nadnerczy.
   • Idiopatyczny hiperaldosteronizm (niehamowana nadprodukcja aldosteronu).
   • Niesprecyzowany hiperaldosteronizm (selektywnie zahamowana produkcja aldosteronu).
   • Hiperaldosteronizm hamowany przez glikokortykoidy.
3. Gruczolak produkujący aldosteron i hamowany przez glikokortykoidy.
4. Rak kory nadnerczy.
5. Hiperaldosteronizm pozanadnerczowy (jajniki, jelita, tarczyca).

Wspólna dla wszystkich form pierwotnego hiperaldosteronizmu jest niska aktywność reninowa osocza (PRA), a różny jest zakres i charakter jej niezależności, tj. zdolność do bycia stymulowaną w wyniku różnych efektów regulacyjnych. Produkcja aldosteronu w odpowiedzi na stymulację lub supresję jest również zróżnicowana. „Autonomia” hipersekrecji aldosteronu jest najdoskonalsza w aldosteromach (zespół Conna). Pierwotny hiperaldosteronizm w obustronnej hiperplazji kory nadnerczy jest złożoną, heterogeniczną grupą; patogeneza jego poszczególnych wariantów nie została wyjaśniona pod wieloma względami.

Idiopatyczny hiperaldosteronizm (IH) charakteryzuje się względną niezależnością wydzielania aldosteronu. Tak więc znaczny wzrost objętości wewnątrznaczyniowej (podanie 2 l izotonicznego roztworu sodu przez 2 godziny) nie obniża poziomu aldosteronu, a dieta niskosodowa (10 mmol/24 godziny) i stosowanie aktywnych leków saluretycznych nie stymulują ARP. Wraz z tym zmiana pozycji ciała i obciążenie ortostatyczne (4-godzinny spacer), a także bezpośrednie działanie na nadnercza ACTH, potasem i, szczególnie, angiotensyną II zwiększają wydzielanie aldosteronu, a w niektórych przypadkach ARP. Większość pacjentów z idiopatycznym hiperaldosteronizmem nie reaguje na podawanie DOXA poprzez zmniejszenie wydzielania aldosteronu (niesupresjonowany hiperaldosteronizm), ale niewielka część z nich zachowuje prawidłową odpowiedź na pośredni wzrost objętości wewnątrznaczyniowej, a podawanie leku obniża poziom aldosteronu („nieokreślony” aldosteronizm). Możliwe, że względna autonomia obustronnej hiperplazji, zwłaszcza gruczolakowatości kory nadnerczy, jest wynikiem wcześniejszej długotrwałej stymulacji. Stąd słuszność takiej koncepcji jak „wtórno-pierwotny” hiperaldosteronizm. Istnieje szereg hipotez dotyczących źródła stymulacji. Nie wyklucza się wpływu pochodzącego z samych nadnerczy, w szczególności z rdzenia. Donoszono o wyizolowaniu z krwi pacjentów z idiopatycznym aldosteronizmem czynnika stymulującego aldosteron, który rzekomo jest syntetyzowany w płacie pośrednim przysadki mózgowej, który produkuje znaczną ilość pochodnych peptydowych i proopiomelanokortyny - POMC. Ich działanie stymulujące aldosteron zostało udowodnione eksperymentalnie. POMC jest również prekursorem ACTH syntetyzowanego w płacie przednim. Jednakże, jeśli poziom POMC w obu płatach jest w równym stopniu stymulowany przez czynnik uwalniający kortykotropinę, to wrażliwość mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego przy podawaniu glikokortykoidów jest istotnie niższa ze strony produkcji hormonalnej płata środkowego. Chociaż dane te początkowo zbliżają do siebie ACTH i hipotetyczny czynnik stymulujący aldosteron płata środkowego przysadki mózgowej, to wskazują na różne ścieżki ich regulacji. Wiadomo również, że dopamina i jej agoniści, które hamują syntezę aldosteronu, hamują produkcję hormonów w płacie pośrednim znacznie aktywniej niż w płacie przednim. Oprócz danych eksperymentalnych na temat udziału płata pośredniego przysadki mózgowej w patogenezie idiopatycznego hiperaldosteronizmu istnieją również dowody kliniczne.

Istnienie zależnego od glikokortykoidów pierwotnego hiperaldosteronizmu zostało po raz pierwszy wykazane przez Suterlanda i in. w 1966 roku. Ta rzadka postać obustronnego hiperplazji kory nadnerczy, która ma wszystkie główne kliniczne i biochemiczne cechy pierwotnego hiperaldosteronizmu, w tym niski poziom ARP, występuje głównie u mężczyzn, jest często dziedziczna, czasami śledzona w trzech pokoleniach i przekazywana jako cecha autosomalna dominująca. Brak bezwzględnego związku między ACTH a wydzielaniem aldosteronu stwarza wiele niejasnych punktów w patogenezie tej postaci, ponieważ dowodzi realności kontroli wydzielania aldosteronu przez ACTH. Wprowadzenie tego ostatniego powoduje wzrost, a stosowanie glikokortykoidów - spadek poziomu aldosteronu u pacjentów z zależnym od glikokortykoidów aldosteronizmem. Znane są również niezależne od glikokortykoidów postacie gruczolaków kory nadnerczy produkujących aldosteron.

Działanie aldosteronu w pierwotnym hiperaldosteronizmie objawia się jego specyficznym wpływem na transport jonów sodu i potasu. Poprzez wiązanie się z receptorami zlokalizowanymi w wielu narządach i tkankach wydzielniczych (kanaliki nerkowe, gruczoły potowe i ślinowe, błona śluzowa jelit) aldosteron kontroluje i realizuje mechanizm wymiany kationów. W tym przypadku poziom wydzielania i wydalania potasu jest determinowany i ograniczony objętością wchłoniętego zwrotnie sodu. Nadprodukcja aldosteronu, zwiększająca wchłanianie zwrotne sodu, indukuje utratę potasu, która w swoim działaniu patofizjologicznym nakłada się na działanie wchłoniętego zwrotnie sodu i tworzy zespół zaburzeń metabolicznych leżących u podstaw obrazu klinicznego pierwotnego hiperaldosteronizmu.

Ogólna utrata potasu wraz z wyczerpaniem jego wewnątrzkomórkowych rezerw prowadzi do powszechnej hipokaliemii, a wydalanie chloru i zastępowanie potasu wewnątrz komórek sodem i wodorem przyczynia się do rozwoju kwasicy wewnątrzkomórkowej i hipokaliemicznej, hipochloremicznej zasadowicy zewnątrzkomórkowej.

Niedobór potasu powoduje zaburzenia czynnościowe i strukturalne w narządach i tkankach: dystalnych kanalikach nerkowych, mięśniach gładkich i prążkowanych oraz ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. Patologiczny wpływ hipokaliemii na pobudliwość nerwowo-mięśniową jest nasilony przez hipomagnezemię z powodu zahamowania wchłaniania zwrotnego magnezu. Hipokaliemia, hamując wydzielanie insuliny, zmniejsza tolerancję węglowodanów, a wpływając na nabłonek kanalików nerkowych, czyni je opornymi na działanie ADH. W tym przypadku upośledzonych jest wiele funkcji nerek, przede wszystkim zmniejszona jest ich zdolność koncentracji. Retencja sodu powoduje hiperwolemię, hamuje produkcję reniny i angiotensyny II, zwiększa wrażliwość ściany naczyniowej na różne endogenne czynniki presyjne i ostatecznie przyczynia się do rozwoju nadciśnienia tętniczego. W pierwotnym hiperaldosteronizmie wywołanym zarówno gruczolakiem, jak i przerostem kory nadnerczy, poziom glikokortykoidów z reguły nie przekracza normy nawet w przypadkach, gdy morfologiczny substrat hipersekrecji aldosteronu obejmuje nie tylko elementy strefy kłębuszkowej, ale także strefę wiązkową. Inny obraz obserwuje się w rakach, które charakteryzują się mieszanym intensywnym hiperkortykizmem, a zmienność zespołu klinicznego jest determinowana przewagą niektórych hormonów (gluko- lub mineralokortykoidów, androgenów). Wraz z tym prawdziwy pierwotny hiperaldosteronizm może być spowodowany przez wysoce zróżnicowany rak kory nadnerczy z prawidłową produkcją glikokortykoidów.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Anatomia patologiczna

Pod względem morfologicznym wyróżnia się co najmniej 6 wariantów morfologicznych hiperaldosteronizmu przebiegającego z niskim poziomem reniny:

1. z gruczolakiem kory nadnerczy w połączeniu z zanikiem otaczającej kory;
2. z gruczolakiem kory nadnerczy w połączeniu z hiperplazją elementów strefy kłębuszkowej i/lub wiązkowej i siateczkowej;
3. z powodu pierwotnego raka kory nadnerczy;
4. z mnogą gruczolakowatością kory mózgowej;
5. z izolowaną rozlaną lub ogniskową hiperplazją strefy kłębuszkowej;
6. z rozlaną, guzkową lub rozlaną hiperplazją wszystkich stref kory.

Gruczolaki z kolei mają różnorodne struktury, podobnie jak zmiany w otaczającej tkance nadnerczy. Zmiany w nadnerczach pacjentów z nienowotworowymi postaciami hiperaldosteronizmu niskoreninowego sprowadzają się do rozproszonej lub rozproszonej hiperplazji guzkowej jednej, dwóch lub wszystkich stref kory i/lub do wyraźnych zjawisk adenomatozy, w których ogniskowej hiperplazji towarzyszy przerost komórek i ich jąder, wzrost stosunku jądrowo-plazmatycznego, zwiększona oksyfilia cytoplazmy i spadek zawartości lipidów w niej. Histochemicznie komórki te charakteryzują się wysoką aktywnością enzymów steroidogenezy i spadkiem zawartości lipidów cytoplazmatycznych, głównie z powodu estrów cholesterolu. Formacje guzkowe powstają najczęściej w strefie wiązkowej, głównie z elementów jej zewnętrznych części, które tworzą struktury pseudoacinarne lub pęcherzykowe. Ale komórki w formacjach guzkowych mają taką samą aktywność funkcjonalną jak komórki otaczającej kory. Zmiany hiperplastyczne prowadzą do 2-3-krotnego wzrostu masy nadnerczy i nadmiernego wydzielania allyosteronu przez oba nadnercza. Obserwuje się to u ponad 30% pacjentów z hiperaldosteronizmem i niskim ARP. Przyczyną takiej patologii może być czynnik stymulujący aldosteron pochodzenia przysadkowego, wyizolowany u szeregu pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem, chociaż nie ma na to jednoznacznych dowodów.