Przyczyny i patogeneza zespołu ektopowej produkcji ACTH

Przyczyny zespołu ektopowej produkcji ACTH. Zespół hiperkortycyzmu spowodowany ektopową produkcją ACTH wykrywany jest w guzach zarówno narządów nieendokrynnych, jak i gruczołów dokrewnych. Najczęściej zespół ten rozwija się w guzach klatki piersiowej (rak płuc, rakowiak i rak oskrzeli, grasiczaki złośliwe, pierwotne rakowiaki grasicy i inne guzy śródpiersia). Rzadziej zespół towarzyszy guzom różnych narządów: przyusznicy, ślinianek, pęcherzyka moczowego i żółciowego, przełyku, żołądka, jelita grubego. Opisano rozwój zespołu w czerniaku i mięsakach limfatycznych. Ektopową produkcję ACTH wykrywano również w guzach gruczołów dokrewnych. Wydzielanie ACTH często wykrywa się w raku wysepek Langerhansa. Z taką samą częstością występują rak rdzeniasty tarczycy oraz guz chromochłonny, neuroblastoma. Znacznie rzadziej ektopową produkcję ACTH wykrywa się w raku szyjki macicy, jajników, jąder i gruczołu krokowego. Stwierdzono również, że w wielu nowotworach złośliwych produkujących ACTH nie obserwuje się klinicznych objawów hiperkortyzolu. Obecnie nie znaleziono jeszcze przyczyn produkcji ACTH w nowotworach komórkowych. Zgodnie z założeniem Pearse'a z 1966 r., opartym na koncepcji układu APUD, grupy komórek utworzone z tkanki nerwowej występują nie tylko w ośrodkowym układzie nerwowym, ale także w wielu innych narządach: płucach, tarczycy i trzustce, obszarze moczowo-płciowym itp. Komórki nowotworów tych narządów, w warunkach niekontrolowanego wzrostu, zaczynają syntetyzować różne substancje hormonalne. Należą do nich hormony uwalniające, które u zdrowej osoby są produkowane w podwzgórzu; hormony tropowe podobne do hormonów przysadkowych: ACTH, STH, TSH, prolaktyna, gonadotropiny, ADH. Ponadto w guzach stwierdzono wydzielanie parathormonu, kalcytoniny, prostaglandyn, kinin, erytropoetyny, laktogenu łożyskowego, enteroglukagonu itp.

Zespoły kliniczne, które rozwijają się w wyniku produkcji substancji hormonalnych, są wciąż słabo poznane i stanowią jeden z najciekawszych problemów neuroendokrynologii i onkologii.

Patogeneza zespołu ektopowej produkcji ACTH. Cechą charakterystyczną zespołu ektopowej produkcji hormonów jest bezpośredni związek zespołu endokrynologicznego z pojawieniem się guza jakiegoś narządu i wysokim poziomem hormonu lub hormonów we krwi. Ustąpienie objawów klinicznych i obniżenie poziomu hormonów po usunięciu guza potwierdzają te ustalenia. Wykrycie odpowiednich hormonów w komórkach guza jest dość wiarygodnym dowodem ich ektopowej produkcji.

Nietypowa jest chemiczna natura ACTH w osoczu pacjentów z zespołem ektopowej produkcji ACTH w guzach. Znaleziono różne formy immunoreaktywnego ACTH, tzw. duże, średnie i małe. W guzach stwierdzono przewagę „dużego” ACTH o względnej masie cząsteczkowej około 30 000. Przypuszcza się, że jego forma jest bierna i dopiero jego konwersja do ACTH sprawia, że substancja staje się aktywna w stymulowaniu biosyntezy hormonów w korze nadnerczy. Później wykazano, że ACTH o wyższej względnej masie cząsteczkowej jest wspólnym prekursorem nie tylko ACTH, ale także endorfin i lipotropin. Oprócz tych form ACTH, w guzach z ektopową produkcją hormonu adrenokortykotropowego stwierdzono obecność kilku końcowych fragmentów - cząsteczek C i N. W guzach ektopowych DN Orth i in. Obecność substancji opioidowych wykazano po raz pierwszy w 1978 roku. Oprócz kortykotropin, alfa- i beta-endorfiny oraz lipotropiny zostały wyizolowane z komórek raka trzustki. W ten sposób guz wydzielał wiele substancji ze wspólnego prekursora. Dalsze badania potwierdziły, że guz ektopowy ( rak płuca owsianokomórkowy ) jest zdolny do syntezy wszystkich form kortykotropin, endorfin i lipotropin i że pod względem zdolności do ich jednoczesnej produkcji te hormony komórek nowotworowych są niemal identyczne z normalnymi ludzkimi kortykotropami przysadki mózgowej. Istnieją pewne różnice w procesach enzymatycznych.

Wraz z rozwojem badań nad guzami zdolnymi do syntezy ACTH odkryto, że powstają w nich również inne hormony. Ponadto guzy syntetyzują hormony podwzgórzowe - hormon uwalniający kortykotropinę, hormon uwalniający prolaktynę.

GV Upton jako pierwszy wykazał, że guzy trzustki i płuc są zdolne do syntezy aktywności podobnej do CRF. Później substancję tę znaleziono w raku rdzeniastym tarczycy, raku jelit i nerczaku zarodkowym. U pacjenta z rakiem tarczycy, oprócz objawów klinicznych hiperkortyzolu, występował laktotok. Guz wydzielał, wraz z aktywnością stymulującą kortykotropinę, czynnik stymulujący prolaktynę, który z kolei powodował syntezę prolaktyny w przysadce mózgowej. Udowodniono to, badając hodowlę komórek przysadki. Po usunięciu guza tarczycy objawy hiperkortyzolu i laktotok u pacjenta zniknęły. Oprócz dwóch hormonów podobnych do hormonów podwzgórzowych, guz zawierał dużą ilość kalcytoniny.

W zespole ektopowym ACTH w guzach obserwuje się także syntezę serotoniny i gastryny, luteinizującej i stymulującej mieszki włosowe.

Anatomia patologiczna. W zespole ACTT-ektopowym nadnercza są znacznie powiększone z powodu hiperplazji i przerostu, głównie komórek zona fasciculata. Badanie mikroskopem elektronowym ujawniło dużą liczbę mitochondriów o różnych rozmiarach, w tym olbrzymich, oraz dobrze rozwinięty kompleks blaszkowy.

Guzy wydzielające CRH-ACTH są zawsze złośliwe i występują w płucach - rak płaskonabłonkowy, w tarczycy - rak rdzeniasty, w rdzeniu nadnerczy - lity chromochłonny, w śródpiersiu - rak chemodektoma, w trzustce - jedna z odmian rakowiaka.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]