Rasilez

Rasilez jest lekiem będącym inhibitorem reniny.

[ 1 ]

Wskazania Rasileza

Stosowany w celu obniżenia ciśnienia krwi przy rozwijającym się nadciśnieniu.

Formularz zwolnienia

Wydanie w tabletkach; 7 sztuk w blistrze. Wewnątrz osobnego opakowania znajdują się 2 lub 4 płytki blistrowe. Można również wydać 14 tabletek na blister; w takim przypadku do opakowania wkłada się 1 lub 2 takie płytki blistrowe.

Rasilez nst

Rasilez NST to lek, który działa na RAS. Lek jest łączony z hydrochlorotiazydem.

Lek stosuje się w leczeniu nadciśnienia pierwotnego u osób z niewystarczającą kontrolą ciśnienia tętniczego (w przypadku stosowania monoterapii aliskirenem lub hydrochlorotiazydem) lub u osób z odpowiednią kontrolą ciśnienia tętniczego (w przypadku stosowania hydrochlorotiazydu z aliskirenem, które są przyjmowane w skojarzeniu – w dawkach podobnych do dawek obserwowanych w przypadku leku złożonego).

Farmakodynamika

Aliskiren jest silnym, niepeptydowym inhibitorem reniny u człowieka (bezpośredni selektywny środek o silnym działaniu).

Hamując enzym reninę, substancja czynna aliskiren hamuje układ RAA natychmiast w momencie jego aktywacji. Dzieje się to poprzez zablokowanie procesu przekształcania elementu angiotensynogenu w angiotensynę I, a wraz z tym obniżenie wskaźników angiotensyny I, jak również II.

Inne leki hamujące funkcję RAAS (takie jak inhibitory ACE i blokery angiotensyny II) powodują kompensacyjny wzrost aktywności reninowej osocza. Aliskiren natomiast zmniejsza aktywność tego enzymu u osób z podwyższonym ciśnieniem krwi (o około 50-80%). Podobny efekt obserwowano w przypadku łącznego stosowania aliskirenu i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Znaczenie medyczne takiej różnicy w wpływie na aktywność reninową osocza nie zostało jeszcze określone.

Farmakokinetyka

Po podaniu leku aliskiren wchłania się, osiągając szczytowy poziom po 1-3 godzinach. Biodostępność substancji wynosi około 2-3%. Należy wziąć pod uwagę, że nadmiernie tłuste jedzenie obniża szczytowy poziom o 85%, a AUC o 70%.

Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym obserwuje się 5–7 dni po podaniu pojedynczej dawki dziennej. Wartości w stanie stacjonarnym leku Rasilez są w przybliżeniu dwa razy większe od wartości uzyskanych po podaniu dawki początkowej.

Badania przedkliniczne wykazały, że MDR1/Mdr1a/1b (glikoproteina P) jest głównym układem wypływu biorącym udział w absorpcji jelitowej i eliminacji aliskirenu z żółcią.

Po podaniu tabletki średnia objętość dystrybucji (wartość w stanie stacjonarnym) wynosi około 135 l, co wskazuje, że substancja czynna leku ulega dobrej dystrybucji w środowisku pozanaczyniowym.

Synteza składnika z białkiem osocza jest dość umiarkowana (około 47-51%). Wskaźniki stężenia nie mają na nią wpływu.

Okres półtrwania wynosi około 40 godzin (zakres 34-41 godzin). Aliskiren jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z kałem (78%). Około 1,4% całkowitej dawki leku ulega metabolizmowi (odpowiada za to enzym CYP3A4). Po podaniu doustnym 0,6% dawki znajduje się w moczu. Średnia szybkość klirensu po wstrzyknięciu dożylnym wynosi około 9 l/godzinę.

Parametry ekspozycji aliskirenu zwiększają się bardziej niż proporcjonalnie wraz ze wzrostem dawki. W zakresie pojedynczej dawki 75–600 mg podwojenie dawki spowodowało wzrost stężenia szczytowego i AUC (odpowiednio 2,6- i 2,3-krotnie).

Nieliniowość leku w parametrach stanu stacjonarnego może być jeszcze bardziej wyraźna. Nie udało się ustalić mechanizmu, który powoduje odchylenia w liniowości leku. Przyczyną może być nasycenie nośników w miejscu wchłaniania lub droga wydalania wątrobowo-żółciowego.

Dawkowanie i administracja

Zaleca się przyjmowanie 150 mg leku raz dziennie. Osobom, których ciśnienia tętniczego nie można odpowiednio kontrolować, wolno zwiększyć dawkę do pojedynczej dawki 300 mg dziennie.

Działanie hipotensyjne leku rozwija się w ciągu 2 tygodni (w około 85-90%) od momentu rozpoczęcia przyjmowania leku w dawce jednorazowej 150 mg.

Lek Rasilez można również przyjmować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (wyjątkiem są jedynie inhibitory ACE, a także blokery receptora angiotensyny II (ARB) u osób z cukrzycą lub problemami z nerkami (czas SCF wynosi <60 ml/minutę/1,73 m2 ⁾.

Zaleca się przyjmowanie leku z lekkim posiłkiem. Zaleca się również przyjmowanie tabletek o tej samej porze każdego dnia. Podczas terapii lekiem Rasilez należy powstrzymać się od picia soku grejpfrutowego.

[ 2 ]

Stosuj Rasileza podczas ciąży

Brak informacji na temat stosowania substancji u kobiet w ciąży. Rasilez nie miał działania teratogennego w testach na zwierzętach. Inne leki, które mają bezpośredni wpływ na funkcję RAAS, powodowały rozwój poważnych wad wrodzonych, a także śmierć noworodków.

Podobnie jak inne leki, które bezpośrednio wpływają na układ RAA, Rasilez nie powinien być stosowany w okresie planowania ciąży ani w pierwszym trymestrze. Jest również przeciwwskazany w drugim i trzecim trymestrze. Przepisując jakikolwiek lek z powyższej grupy, należy ostrzec osoby planujące ciążę o możliwym ryzyku powikłań podczas stosowania leku w czasie ciąży. Należy przerwać stosowanie leku, jeśli ciąża zostanie wykryta w trakcie terapii.

Nie ma informacji na temat przenikania aliskirenu do mleka matki, dlatego nie należy stosować leku w okresie karmienia piersią.

Przeciwwskazania

Głównymi przeciwwskazaniami są:

• nadwrażliwość na substancję czynną leku lub którykolwiek z jej dodatkowych składników;
• historia obrzęku naczynioruchowego będąca wynikiem stosowania aliskirenu;
• idiopatyczna lub dziedziczna postać obrzęku Quinckego;
• połączenie aliskirenu z itrakonazolem lub cyklosporyną (są wysoce skutecznymi inhibitorami elementu P-gp), a także innymi silnymi inhibitorami składnika P-gp (np. z chinidyną);
• skojarzenie leku z lekami blokującymi przewodniki angiotensyny lub z inhibitorami ACE - u osób z cukrzycą lub dysfunkcją nerek (SCF <60 ml/minutę/1,73 m2 ⁾;
• niemowlęta poniżej 2 roku życia.

Skutki uboczne Rasileza

Stosowanie leku może powodować wystąpienie pewnych skutków ubocznych:

• reakcje immunologiczne: czasami występują reakcje anafilaktyczne i objawy nadwrażliwości;
• narząd równowagi i słuchu: czasami mogą wystąpić zawroty głowy;
• zaburzenia pracy serca: często obserwuje się zawroty głowy, rzadziej obrzęki obwodowe i tachykardię;
• reakcje układu naczyniowego: sporadycznie obserwuje się spadek ciśnienia;
• układ oddechowy: może wystąpić kaszel;
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: często występuje biegunka. Mogą wystąpić wymioty lub nudności;
• reakcje ze strony układu wątrobowo-żółciowego: mogą wystąpić zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka lub niewydolność wątroby;
• warstwy podskórne, a także skóra: czasami rozwijają się objawy skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona lub Lyella, świąd i wysypki, a także pokrzywka, a ponadto objawy w błonie śluzowej jamy ustnej. Czasami rozwija się rumień lub obrzęk Quinckego;
• reakcje tkanki łącznej i układu mięśniowo-szkieletowego: często pojawiają się bóle stawów;
• układ moczowy i nerki: czasami rozwija się dysfunkcja nerek lub ostra niewydolność nerek;
• wyniki badań laboratoryjnych: najczęściej obserwuje się hiperkaliemię. Rzadziej wzrasta poziom enzymów wątrobowych. Rzadko obserwuje się spadek poziomu hemoglobiny lub hematokrytu, a ponadto wzrost poziomu kreatyniny we krwi.

Przedawkować

Informacje na temat przedawkowania leków są ograniczone. Można założyć, że najbardziej prawdopodobnym skutkiem przedawkowania jest obniżenie ciśnienia krwi, co wynika z właściwości hipotensyjnych aliskirenu. Jeśli rozwinie się objawowe obniżenie ciśnienia, należy zastosować leczenie wspomagające.

Interakcje z innymi lekami

Badania kliniczne wykazały, że lek nie wchodzi w interakcje farmakokinetyczne z następującymi substancjami: celekoksybem z acenokumarolem, a także allopurynolem i atenololem z pioglitazonem oraz hydrochlorotiazydem z izosorbidu-5-monoazotanem.

Niektóre leki w połączeniu z aliskirenem mogą zmieniać jego szczytowy poziom (o 20-30%) lub AUC. Wśród nich są metformina (obniża szczytową wartość o 28%), amlodypina (obniża o 29%) i cymetydyna (wzrasta o 19%).

Połączenie z atorwastatyną spowodowało 50% wzrost wartości szczytowych i AUC leku. Rasilez nie ma istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne metforminy, atorwastatyny i amlodypiny. W rezultacie nie jest wymagana modyfikacja dawkowania podczas łączenia tych leków z aliskirenem.

Jednoczesne stosowanie leku Rasilez może nieznacznie zmniejszyć poziom biodostępności substancji digoksyny.

Wstępne dane wskazują, że irbesartan może zmniejszać wartości szczytowe i AUC leku.

Interakcja z elementem CYP450.

Substancja czynna nie hamuje izoenzymów CYP450 (również CYP1A2 z 2C8, a także 2C9 i 2C19 z 2D6, 2E1 z 3A). Ponadto nie indukuje elementu CYP3A4. Dlatego nie ma powodu, aby oczekiwać, że aliskiren będzie wpływał na AUC leków, które są indukowane, hamowane lub metabolizowane przez te enzymy.

Aliskiren ulega minimalnemu metabolizmowi przez enzymy hemoproteiny P450, dlatego nie należy oczekiwać rozwoju interakcji po zahamowaniu lub stymulacji izoenzymów CYP450. Jednak inhibitory elementu CYP3A4 dość często wpływają na P-gp. Pozwala to oczekiwać wzrostu AUC aliskirenu w okresie łącznego stosowania z inhibitorami elementu CYP3A4, które spowalniają działanie P-gp.

Interakcja z elementem P-gp.

Badania przedkliniczne wykazały, że MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) jest głównym układem wypływu zaangażowanym w wchłanianie jelitowe i eliminację aliskirenu przez drogi żółciowe. Badania kliniczne wykazały, że ryfampicyna (induktor P-gp) zmniejsza biodostępność aliskirenu o około 50%. Inne induktory P-gp (takie jak dziurawiec) mogą również zmniejszać biodostępność leku.

Chociaż nie przeprowadzono takich badań z aliskirenem, wiadomo, że składnik P-gp odgrywa również ważną rolę w wychwycie tkankowym różnych substratów, a środki hamujące P-gp mogą zwiększać stosunek tkanki do osocza. Dzięki temu inhibitory składnika P-gp mogą mieć większy wpływ na poziomy leku w tkankach (zwiększając je) niż na wartości w osoczu. Potencjał interakcji leków w miejscu P-gp prawdopodobnie będzie zależał od poziomu hamowania tego transportera.

Substraty lub leki hamujące P-gp (o słabej skuteczności).

Nie zaobserwowano istotnych interakcji z digoksyną, cymetydyną, amlodypiną lub atenololem. Po połączeniu z atorwastatyną (80 mg) wartości szczytowe i AUC w stanie stacjonarnym aliskirenu (300 mg) wzrosły o 50%. Badania na zwierzętach wykazały, że P-gp jest głównym czynnikiem determinującym biodostępność leku Rasilez.

Leki o umiarkowanym działaniu hamującym na P-gp.

Połączenie leku (w dawce 300 mg) z ketokonazolem (w dawce 200 mg) lub werapamilem (w dawce 240 mg) spowodowało zwiększenie jego szczytowych wartości w osoczu (o 97%) i AUC (o 76%). Oczekuje się, że wartości w osoczu aliskirenu w połączeniu z werapamilem lub ketokonazolem będą się zmieniać w tym samym zakresie, co w przypadku zastosowania podwójnej dawki leku Rasilez. Badania kliniczne wykazały, że aliskiren w dawkach do 600 mg (dwukrotność zalecanej wartości) był tolerowany bez działań niepożądanych.

Badania przedkliniczne wykazały, że połączenie leku z ketokonazolem zwiększa wchłanianie aliskirenu z przewodu pokarmowego, a także osłabia wydalanie substancji przez drogi żółciowe. Oczekuje się jednak, że stosowanie inhibitorów P-gp przyczynia się bardziej do wzrostu stężenia substancji wewnątrz tkanek niż w osoczu. W związku z tym konieczne jest ostrożne łączenie leku z ketokonazolem lub innymi inhibitorami P-gp (o umiarkowanym działaniu) - takimi jak telitromycyna, amiodaron, a także erytromycyna z klarytromycyną.

Leki będące inhibitorami P-gp (silne).

Pojedyncze testy interakcji dawki u ochotników wykazały, że cyklosporyna (200 i 600 mg) zwiększyła szczytowe poziomy aliskirenu (75 mg) o około 2,5-krotnie, a AUC o około 5-krotnie. Zwiększenia mogą również wystąpić przy wyższych dawkach aliskirenu.

Itrakonazol w dawce 100 mg zwiększał maksymalne wartości leku (w dawce 150 mg) o 5,8 razy, a także jego poziom AUC (o 6,5 razy) u ochotników. Z tego powodu przyjmowanie leku Rasilez w skojarzeniu z silnymi inhibitorami P-gp jest zabronione.

Inhibitory transporterów polipeptydowych anionów organicznych.

Badania przedkliniczne wskazują, że aliskiren jest substratem dla TPOA, co wskazuje na możliwość interakcji z inhibitorami TPOA w przypadku skojarzonego stosowania tych leków.

Torasemid z furosemidem.

Jednoczesne doustne podawanie furosemidu i aliskirenu nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne tego drugiego, natomiast działanie furosemidu jest osłabione o około 20–30% (nie przeprowadzono badań nad wpływem aliskirenu na furosemid podawany dożylnie lub domięśniowo).

Gdy furosemid (60 mg na dobę) podawano wielokrotnie w skojarzeniu z aliskirenem (300 mg na dobę) pacjentom z niewydolnością serca, wydalanie sodu z moczem i objętość moczu zmniejszyły się w ciągu pierwszych 4 godzin (odpowiednio o 31% i 24%) w porównaniu z sytuacjami, w których stosowano sam furosemid. Średnia masa ciała pacjentów przyjmujących aliskiren (300 mg) z furosemidem była wyższa niż u pacjentów przyjmujących sam furosemid (84,6/83,4 kg).

Podczas stosowania leku w dawce 150 mg nie zaobserwowano istotnych zmian w skuteczności i parametrach farmakokinetycznych furosemidu.

Brak informacji w istniejących danych klinicznych na temat skojarzenia aliskirenu z torasemidem w dużych dawkach. Wiadomo, że wydalanie torasemidu przez nerki odbywa się przy pośrednim udziale transporterów anionów organicznych. Minimalne dawki aliskirenu są wydalane przez nerki, a tylko 0,6% dawki substancji można zaobserwować w moczu podczas doustnego przyjmowania leku. Ponieważ jednak stwierdzono, że aliskiren jest substratem dla polipeptydu transportera anionów organicznych 1A2 (OATP1A2), potencjalnie możliwe jest obniżenie poziomu torasemidu w osoczu pod wpływem aliskirenu (wpływa on na proces wchłaniania).

U pacjentów przyjmujących aliskiren z torasemidem lub furosemidem (doustnie) należy ściśle monitorować działanie tych środków na początku leczenia lub podczas dostosowywania dawek powyższych leków. Jest to konieczne, aby uniknąć zmian objętości płynu śródmiąższowego i możliwego przeciążenia objętościowego.

Stosować w połączeniu z NLPZ.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków wpływających na czynność układu RAS, w przypadku stosowania NLPZ właściwości hipotensyjne aliskirenu mogą być osłabione.

U niektórych osób z problemami z nerkami (pacjenci w podeszłym wieku, odwodnienie) połączenie takich leków może przyczynić się do późniejszego pogorszenia funkcji nerek (na przykład ostra niewydolność nerek; ta patologia jest często odwracalna). W związku z tym leki te należy łączyć ostrożnie (szczególnie u osób w podeszłym wieku).

Leki wpływające na stężenie potasu w surowicy.

Gdy Rasilez jest stosowany jednocześnie z takimi środkami jak diuretyki oszczędzające potas, suplementy diety z potasem, substytuty soli zawierające wapń i inne substancje, które mogą wpływać na poziom potasu (na przykład heparyna), poziom potasu może wzrosnąć. Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy je przeprowadzić z dużą ostrożnością.

Z podwójną blokadą funkcji RAAS za pomocą ARB, aliskirenu lub inhibitorów ACE.

Wyniki badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada funkcji układu RAA w wyniku skojarzenia aliskirenu z ARB lub inhibitorami ACE zwiększa częstość występowania zdarzeń niepożądanych (takich jak udar, niedociśnienie, pogorszenie czynności nerek (np. ostra niewydolność nerek) i hiperkaliemia) w porównaniu z monoterapią z zastosowaniem samych ARB.

[ 3 ], [ 4 ]

Warunki przechowywania

Rasilez należy przechowywać w miejscu, do którego nie wnika wilgoć, a ponadto niedostępnym dla dzieci. Wartości temperatur - maksymalnie 30°C.

[ 5 ]

Okres przydatności do spożycia

Okres ważności leku Rasilez wynosi 2 lata od daty produkcji.