Ziagen

Ziagen jest lekiem przeciwwirusowym o działaniu ogólnoustrojowym. Jest inhibitorem odwrotnej transkryptazy nukleotydowej i nukleozydowej.

Wskazania Ziagen

Lek stosuje się u dzieci i dorosłych jako element złożonego leczenia podczas ART – terapii zakażenia wirusem HIV.

Formularz zwolnienia

Dostępny jako roztwór do podawania doustnego, w butelce polietylenowej o pojemności 240 ml. Opakowanie zawiera 1 butelkę z adapterem strzykawki i strzykawką dozującą.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodynamika

Substancją czynną leku jest abakawir, który należy do kategorii NRTI. Jest silnym inhibitorem elementów HIV-1, a także HIV-2 (obejmuje to izolaty HIV-1, które mają zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę z zydowudyną, a także newirapinę z didanozyną i zalcytabiną). Po przedostaniu się do komórki substancja jest przekształcana w aktywny produkt rozpadu (karbowiru trójfosforan), a jej głównym mechanizmem działania jest spowolnienie procesów odwrotnej transkryptazy HIV, która niszczy wiązanie wymagane dla wirusa w łańcuchu DNA i zatrzymuje proces jego replikacji.

Badania in vitro działania przeciwwirusowego abakawiru nie wykazały antagonizmu z NRTI (takimi jak lamiwudyna i zydowudyna z didanozyną, a także stawudyna z emtrycytabiną i zalcytabina z tenofowirem), NNRTI (takimi jak viramune) lub lekami z grupy PI (takimi jak amprenawir) w przypadku jednoczesnego podawania.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetyka

Abakawir po przedostaniu się do przewodu pokarmowego wchłania się dość szybko, a jego biodostępność u osób dorosłych po podaniu doustnym sięga 83%. Maksymalne stężenie substancji w surowicy obserwuje się po 1,5 godziny od zażycia tabletki lub po 60 minutach od zażycia roztworu doustnego.

Wartości AUC są takie same zarówno dla roztworu, jak i tabletek. Po zażyciu tabletki leku w dawce 600 mg/dobę szczytowe stężenie osiąga około 3 mcg/ml, a poziom AUC w odstępie 12 godzin między dawkami wynosi 6 mcg/godzinę/ml. Szczytowe wartości substancji podczas stosowania roztworu będą wyższe (choć nieznacznie) niż podczas stosowania tabletek. Stosowanie leku z jedzeniem spowalnia czas osiągnięcia szczytowej wartości w surowicy, ale nie wpływa na całkowite wartości leku w osoczu. Dzięki temu Ziagen można przyjmować z jedzeniem.

Lek łatwo przenika do różnych tkanek. Badania kliniczne wykazały, że u osób zakażonych wirusem HIV lek dobrze przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Średnie proporcje składnika aktywnego leku w płynie mózgowo-rdzeniowym i surowicy krwi wynoszą około 30-44%. Po przyjęciu leku w dawce leczniczej wskaźnik wiązania z białkami wynosi około 49%.

Lek ulega metabolizmowi wątrobowemu (pierwotnemu), przy czym mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane przez nerki (postać niezmieniona). Głównymi produktami rozpadu są kwas 5'-karboksylowy i 5'-glukuronid, które powstają przy udziale dehydrogenazy alkoholowej lub w procesie glukuronidacji.

Okres półtrwania leku wynosi 90 minut. Przy wielokrotnym podawaniu leku w ilości 300 mg dwa razy dziennie nie obserwuje się zauważalnej kumulacji substancji. Niezmieniony abakawir wraz z produktami rozpadu wydalany jest przez nerki (83%), a pozostała część - z kałem.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Dawkowanie i administracja

Lek można stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza mającego duże doświadczenie w leczeniu osób zakażonych wirusem HIV.

Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem wymagane jest przeprowadzenie badań przesiewowych w celu ustalenia, czy osoba zakażona wirusem HIV jest nosicielem allelu HLA B*5701. Należy to zrobić niezależnie od rasy pacjenta. Przepisywanie leku osobom, u których stwierdzono allel HLA B*5701, jest zabronione.

Roztwór stosuje się niezależnie od przyjmowania pokarmu. Lek jest również dostępny w formie tabletek.

Dawkowanie dla dzieci o masie ciała powyżej 25 kg i dorosłych: zaleca się przyjmowanie 600 mg leku (lub 30 ml) na dobę - albo w 2 dawkach (300 mg/15 ml), albo całej dawki dobowej w jednej dawce.

Dzieci o masie ciała poniżej 25 kg.

Dzieci powyżej 1 roku życia muszą przyjmować 8 mg/kg na dobę (w dwóch dawkach) lub 16 mg/kg (w pojedynczej dawce). Nie dopuszcza się więcej niż 600 mg (lub 30 ml) leku na dobę.

Niemowlęta w wieku 3-12 miesięcy powinny otrzymywać lek w ilości 8 mg/kg (dwa razy dziennie). Jeśli nie jest możliwe stosowanie leku dwa razy dziennie, należy rozważyć możliwość przyjmowania pojedynczej dawki 16 mg/kg dziennie. Należy wziąć pod uwagę, że informacje dotyczące stosowania leku w pojedynczej dawce dziennej dla tej kategorii wiekowej są bardzo ograniczone.

W przypadku zmiany dawki z dwóch dawek dziennie na dawkę pojedynczą, należy przyjąć dawkę pojedynczą (oznaczoną powyżej) około 12 godzin po przyjęciu dawki dziennej w 2 dawkach, a następnie kontynuować przyjmowanie leku w odstępach czasu wymaganych do jednorazowego użycia (24 godziny). W przypadku zmiany dawki pojedynczej na dawkę dwa razy dziennie, należy przyjąć pierwszą część dawki dwa razy dziennie około 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki pojedynczej.

[ 10 ], [ 11 ]

Stosuj Ziagen podczas ciąży

Zazwyczaj przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leków antyretrowirusowych w terapii zakażenia HIV u kobiet w ciąży oraz w celu zmniejszenia ryzyka wertykalnego przeniesienia choroby na dziecko, brane są pod uwagę informacje uzyskane z testów na zwierzętach, a także istniejące doświadczenie kliniczne w stosowaniu preparatu Ziagen u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały embriotoksyczność u szczurów, ale nie u królików. W modelach zwierzęcych zauważono rakotwórcze działanie, ale nie ustalono medycznego znaczenia tych danych. Stwierdzono, że abakawir i jego produkty rozpadu mogą przenikać przez łożysko ludzkie.

U kobiet w ciąży, które przyjmowały lek w I trymestrze (ponad 800 przypadków), jak również u tych, które przyjmowały go w II i III trymestrze (ponad 1000 przypadków), nie zaobserwowano żadnych reakcji noworodkowych/płodowych ani wrodzonych anomalii u płodu. Informacje te pozwalają nam wnioskować, że ryzyko wystąpienia wrodzonej anomalii u ludzi jest bardzo niskie.

Zaburzenia mitochondrialne: Wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów leków powodują uszkodzenia mitochondriów w testach in vitro lub in vivo. Istnieją informacje na temat dysfunkcji mitochondriów u dzieci HIV-ujemnych, których matki stosowały analogi nukleozydów leków w czasie ciąży lub w okresie poporodowym.

Badania na szczurach wykazały, że abakawir i jego metabolity przenikają do mleka. Substancja czynna leku może być również wydzielana do mleka kobiecego. Brak informacji na temat stosowania leku przez niemowlęta poniżej 3 miesiąca życia. W związku z tym zaleca się powstrzymanie się od karmienia piersią podczas leczenia Ziagenem. Zasadniczo matkom zakażonym wirusem HIV zaleca się powstrzymanie się od karmienia piersią w każdym przypadku, aby uniknąć ryzyka przeniesienia zakażenia na dziecko.

Przeciwwskazania

Główne przeciwwskazania:

• nadwrażliwość na abakawir lub inne składniki leku;
• umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby;
• Brak jest informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku u niemowląt poniżej 3 miesiąca życia, dlatego nie zaleca się przepisywania go w tej kategorii wiekowej.

Skutki uboczne Ziagen

Pochodzenie wielu skutków ubocznych nie zostało jeszcze wyjaśnione - nie wiadomo, czy są one związane ze stosowaniem Ziagenu konkretnie lub innych leków, czy też powstały w wyniku samej choroby. Główne zaburzenia:

• problemy z przewodem pokarmowym i procesami metabolicznymi: często obserwuje się hiperlaktatemię lub anoreksję. Czasami rozwija się kwasica mleczanowa;
• zmiany w układzie nerwowym: często pojawiają się bóle głowy;
• objawy ze strony układu pokarmowego: często występują wymioty, biegunka lub nudności. Zapalenie trzustki jest obserwowane sporadycznie, ale nie udało się ustalić, czy jego rozwój jest związany ze stosowaniem leków;
• zmiany w warstwach podskórnych i na powierzchni skóry: często pojawia się wysypka (bez objawów ogólnoustrojowych). Czasami rozwija się zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy lub TEN;
• Zaburzenia układowe: często obserwuje się uczucie letargu lub zmęczenia, a także gorączkę.

Przedawkować

Przeprowadzono badania kliniczne z pojedynczymi dawkami do 1,2 g leku (i do 1,8 g leku na dobę) i nie zidentyfikowano żadnych nowych działań niepożądanych innych niż te zgłaszane przy standardowych dawkach. Nie ma informacji na temat stosowania wyższych dawek roztworu.

W przypadku wystąpienia zatrucia pacjent wymaga stałego monitorowania w celu określenia objawów zatrucia. W razie konieczności należy przeprowadzić procedury leczenia wspomagającego. Brak informacji na temat możliwości usunięcia abakawiru za pomocą procedur hemodializy lub dializy otrzewnowej.

[ 12 ], [ 13 ]

Interakcje z innymi lekami

Badania eksperymentalne in vitro wykazały, że potencjał interakcji z innymi lekami za pośrednictwem pierwiastka 450 jest dość niski w przypadku abakawiru. Pierwiastek 450 nie jest głównym uczestnikiem metabolizmu substancji, a sam abakawir nie hamuje procesów metabolicznych za pośrednictwem enzymu CYP3A4, który jest częścią układu hemoproteinowego P450. Stwierdzono, że testy in vitro wykazały, że lek w stężeniach leczniczych nie hamuje enzymów CYP3A4, CYP2C9 ani CYP2D6. W testach klinicznych nie stwierdzono indukcji procesów metabolicznych w wątrobie, dlatego prawdopodobieństwo interakcji z innymi inhibitorami proteazy przeciwwirusowej, a także z innymi lekami, których metabolizm odbywa się za pośrednictwem wielu enzymów P450, jest niezwykle niskie. Badania wykazały również, że nie ma znaczącej interakcji dla procesów terapeutycznych między Ziagenem a lamiwudyną lub zydowudyną.

Leki, które mogą indukować enzymy (np. fenobarbital z ryfampicyną lub fenytoiną) poprzez wpływ na UFDGT, mogą nieznacznie zmniejszać stężenie abakawiru w osoczu.

Metabolizm leku zmienia się pod wpływem alkoholu etylowego - następuje wzrost poziomu AUC - o około 41%. Ale wskaźnik ten nie jest uważany za istotny. Z kolei abakawir nie wpływa na metabolizm alkoholu etylowego.

Dane uzyskane z badań farmakokinetycznych pokazują, że połączenie 600 mg (dwa razy dziennie) Ziagenu z metadonem zmniejsza wartości szczytowe abakawiru o 35% i opóźnia czas ich osiągnięcia o 60 minut, ale poziom AUC pozostaje taki sam. Zmiany właściwości farmakokinetycznych leku nie mają znaczenia klinicznego. Badania wykazały również, że lek zwiększa średnie wartości całkowitego klirensu metadonu o 22%. Z tego powodu może wystąpić indukcja enzymów metabolizujących leki. Osoby leczone metadonem powinny być stale monitorowane przez lekarzy - pod kątem objawów odstawienia, które występują w trakcie dawkowania. Jeśli taka sytuacja wystąpi, może być konieczna ponowna zmiana dawkowania metadonu.

Retinoidy są wydalane z udziałem elementu dehydrogenazy alkoholowej. Mogą wystąpić interakcje z lekiem, chociaż nie zostały one zbadane.

Ponieważ rybawiryna i abakawir są fosforylowane w podobny sposób, oczekuje się między nimi interakcji wewnątrzkomórkowych. Może to skutkować zmniejszeniem wewnątrzkomórkowych fosforylowanych produktów degradacji rybawiryny, co może następnie zmniejszyć szanse na uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej u osób zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C (w przypadku terapii pegylowanym interferonem/rybawiryną). Literatura medyczna dostarcza sprzecznych informacji dotyczących skojarzenia Ziagenu z rybawiryną. Niektóre źródła sugerują, że osoby współzakażone wirusem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C, przyjmujące leki przeciwwirusowe zawierające abakawir, są narażone na osłabienie odpowiedzi na terapię pegylowaną rybawiryną/interferonem. Dlatego należy zachować ostrożność podczas łączenia tych leków.

[ 14 ]

Warunki przechowywania

Ziagen należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla małych dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 30°C.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Okres przydatności do spożycia

Ziagen należy zużyć w ciągu 2 lat od daty produkcji leku. Jednak otwarta butelka ma okres przydatności nie dłuższy niż 2 miesiące.

[ 18 ], [ 19 ]