Standardy leczenia udaru niedokrwiennego i krwotocznego mózgu

W 1995 r. opublikowano wyniki badania NINDS dotyczącego tkankowego aktywatora plazminogenu. Był to przełom w leczeniu udaru, ponieważ dostarczył on pierwszego ostatecznego dowodu na to, że uszkodzenie mózgu spowodowane udarem można ograniczyć za pomocą interwencji terapeutycznej. Uczyniło to udar prawdziwym neurologicznym przypadkiem nagłym. Obecnie tkankowy aktywator plazminogenu, po którym następuje długotrwałe podawanie środka przeciwzakrzepowego, jest jedynym sprawdzonym leczeniem udaru. Jednak szereg środków o domniemanym działaniu neuroprotekcyjnym przechodzi obecnie badania kliniczne fazy II i III. Możliwe, że podobnie jak w przypadku niedokrwienia serca, połączenie reperfuzji i cytoprotekcji zostanie wkrótce zastosowane w leczeniu udaru.

W przeszłości powszechnie akceptowano, że niedokrwienne uszkodzenie mózgu rozwijało się szybko, ponieważ deficyt neurologiczny osiągał maksymalną ciężkość wkrótce po wystąpieniu objawów. Uważano, że nawet jeśli zagrożona tkanka mózgowa mogłaby zostać uratowana, nie miałoby to wpływu na ostateczny wynik, ponieważ deficyt funkcjonalny nie uległby zmianie. Ponadto nie było informacji na temat czasu potrzebnego do wystąpienia nieodwracalnego uszkodzenia mózgu, ponieważ nie było sposobu na interwencję w ten proces. Analiza danych klinicznych doprowadziła do założenia, że uszkodzenie mózgu następuje szybko i osiąga maksymalną ciężkość w momencie wystąpienia objawów.

Wniosek ten został w pewnym stopniu poparty danymi uzyskanymi w badaniu perfuzji mózgowej w przypadku zatrzymania akcji serca. W tym przypadku ramy czasowe niedokrwienia mózgu można łatwo oszacować. Gdy aktywność serca ustaje, perfuzja mózgowa szybko spada do zera, a reperfuzja mózgu wyraźnie odpowiada momentowi przywrócenia ciśnienia tętniczego. Mózg może tolerować zaprzestanie dopływu krwi przez nie dłużej niż 10 minut, po czym następuje nieodwracalne uszkodzenie najbardziej wrażliwych obszarów mózgu. Mniej wrażliwe obszary mózgu są w stanie przetrwać globalne niedokrwienie tylko przez kilka dodatkowych minut. Tak więc, masywne uszkodzenie kory mózgowej występuje, jeśli pacjent jest reanimowany dłużej niż 15 minut po zatrzymaniu akcji serca. Inne narządy nie są o wiele bardziej odporne na niedokrwienie niż mózg. Nerki, wątroba i serce są zwykle znacząco uszkodzone podczas zatrzymania akcji serca trwającego tak długo, że wystarcza to do rozwoju masywnego uszkodzenia mózgu. Nagłe wystąpienie objawów udaru doprowadziło do przekonania, że uszkodzenie mózgu szybko staje się nieodwracalne. Do niedawna prowadziło to do wniosku, że leczenie udaru w ostrej fazie prawdopodobnie nie ma żadnego wpływu.

Półcień niedokrwienny

Na szczęście, zamknięcie tętnicy odpowiedzialne za udar niedokrwienny nie odcina dopływu krwi do wszystkich dotkniętych obszarów mózgu, ponieważ tylko w niektórych obszarach perfuzja spada do poziomu obserwowanego w zatrzymaniu akcji serca. W tej centralnej strefie niedokrwienia nieodwracalne uszkodzenia prawdopodobnie rozwijają się w ciągu kilku minut i, przynajmniej na razie, nie są uleczalne. Jednak większość dotkniętej tkanki mózgowej podlega pośrednim poziomom niedokrwienia, ponieważ im większa odległość od strefy centralnej, tym wyższe ukrwienie, aż do obszaru normalnego ukrwienia zapewnianego przez inne naczynie. Istnieje pewien próg ukrwienia, powyżej którego tkanka mózgowa może przetrwać w nieskończoność; możliwa jest tylko tymczasowa utrata funkcji, ale zawał nigdy się nie rozwija. Granica strefy zawału w przypadku zamknięcia tętnicy mózgowej jest zdefiniowana przez linię progu ukrwienia, która oddziela tkankę, która przetrwa, od tej, która następnie ulegnie martwicy.

Zmniejszone ukrwienie powoduje natychmiastową utratę funkcji, co wyjaśnia szybki początek objawów, które szybko osiągają swój maksymalny rozwój. Chociaż objawy pojawiają się szybko, pełny zawał rozwija się przez pewien czas. Eksperymentalne modele niedokrwienia mózgu wykazały, że łagodne niedokrwienie musi być utrzymywane przez 3–6 godzin, aby zainicjować zawał. Jeśli zawał nie rozwinie się po 6 godzinach łagodnie zmniejszonego ukrwienia mózgu, nie będzie się dalej rozwijał. Obszar pośredniego zmniejszenia ukrwienia, w którym zawał może rozwinąć się w ciągu kilku godzin, nazywany jest półcieniem niedokrwiennym. Jest to główny cel terapii ostrego udaru. Rzeczywistość półcienia niedokrwiennego jako obszaru mózgu, który można uratować po wystąpieniu objawów udaru, jest trudna do udowodnienia u pacjentów, ale jego istnienie wynika z wyników uzyskanych w eksperymentalnych modelach niedokrwienia. Do niedawna nie istniały żadne metody, które mogłyby badać perfuzję mózgu lub stan funkcjonalny ludzkiego mózgu podczas epizodu niedokrwiennego. Obecnie prowadzone są badania nad możliwością wykorzystania nowych technik rezonansu magnetycznego - obrazowania dyfuzyjnego i perfuzyjnego - w różnicowaniu odwracalnych i nieodwracalnych zmian niedokrwiennych mózgu.

Grupa udarowa i koncepcja „ataku mózgu”

Biorąc pod uwagę trudności organizacyjne związane z dostarczeniem pacjenta do szpitala i mobilizacją lekarzy do wykonania doraźnych działań diagnostycznych i terapeutycznych, w placówkach medycznych należy zorganizować specjalne grupy specjalizujące się w leczeniu udaru. Termin „udar mózgu” jest proponowany jako alternatywa dla terminu „udar”, aby podkreślić, że niedokrwienie mózgu jest obecnie stanem równie uleczalnym jak zawał serca.

Ponieważ terapia udaru mózgu staje się standardem opieki, szpitale powinny ustanowić system szybkiego badania pacjentów z objawami niedokrwienia mózgu, tak jak robią to w przypadku niedokrwienia serca. Podobnie jak w przypadku ostrego niedokrwienia serca, pacjenci z ostrym niedokrwieniem mózgu powinni być hospitalizowani tylko w tych szpitalach, w których możliwe jest szybkie badanie i rozpoczęcie leczenia.

Jedyną dostępną obecnie konkretną ostrą terapią udaru niedokrwiennego jest tPA, którą należy podać w ciągu 3 godzin od wystąpienia objawów. Przed podaniem tPA należy wykonać tomografię komputerową głowy, aby wykluczyć krwotok śródmózgowy. Zatem minimalne wymagania dotyczące zasobów w leczeniu udaru obejmują możliwość wykonania szybkiego badania neurologicznego, tomografii komputerowej i tPA.

Strategie terapeutyczne w leczeniu udaru mózgu

Zasady leczenia udaru mózgu w nagłych wypadkach są takie same, jak w leczeniu niedokrwienia serca. W niedokrwieniu serca stosuje się kilka strategii w celu zminimalizowania uszkodzeń mięśnia sercowego, z których pierwsza, reperfuzja, ma kluczowe znaczenie. Przepływ krwi musi zostać przywrócony tak szybko, jak to możliwe, aby zapobiec dalszym uszkodzeniom. W tym celu trombolizę wykonuje się zwykle w fazie ostrej w celu przywrócenia perfuzji, która jest następnie często uzupełniana o strukturalną odbudowę tętnic, albo przez angioplastykę balonową, albo przez pomostowanie tętnic wieńcowych. Terapia cytoprotekcyjna jest również stosowana w celu zwiększenia odporności mięśnia sercowego na niedokrwienie, co pozwala mu przetrwać dłużej przy niskim poziomie perfuzji. W ten sposób interwencja farmakologiczna zmniejsza obciążenie serca, pozwalając niedokrwionej tkance przetrwać okres niskiego perfuzji. Ponadto pacjentom z niedokrwieniem serca przepisuje się leki w celu zapobiegania kolejnym epizodom niedokrwienia. W tym celu stosuje się leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe, zapobiegając tworzeniu się skrzepów.

Reperfuzja i leczenie trombolityczne

Biorąc pod uwagę brak możliwości szybkiego i niezawodnego pomiaru perfuzji u pacjentów z objawowym niedokrwieniem mózgu, niewiele wiadomo o spontanicznym przebiegu niedokrwienia. Istniejące dane wskazują, że spontaniczna reperfuzja często występuje w niedokrwieniu mózgu. Jednak taka reperfuzja wydaje się występować po utracie możliwości ograniczenia objętości uszkodzonej tkanki.

Pierwsze doświadczenie z terapią trombolityczną w niedokrwieniu serca uzyskano poprzez śródtętnicze podanie enzymów rozpuszczających skrzepy lub ich aktywatorów, takich jak urokinaza, streptokinaza lub tPA. Po wykazaniu praktycznej wartości terapii śródtętniczej zbadano możliwości trombolizy dożylnej pod kontrolą koronarografii.

Wstępne badania trombolizy w udarze obejmowały również śródtętnicze podawanie trombolityczne. Wyniki były często dramatyczne: po rozpuszczeniu skrzepu i szybkim oczyszczeniu zamknięcia dużego naczynia, wielu pacjentów doświadczyło znacznego powrotu funkcji neurologicznych. Jednak badania wykazały, że głównym powikłaniem terapii trombolitycznej jest krwotok, który jest szczególnie powszechny, gdy podejmowano próby lizy skrzepu wiele godzin po wystąpieniu niedokrwienia.

Badanie tPA przeprowadzone przez National Institutes of Health (USA) wykazało skuteczność trombolizy dożylnej w udarze. Poprawę wyników udaru odnotowano po 3 miesiącach, mierzoną za pomocą 4 skal ocen. Badanie tPA zostało dobrze zaprojektowane i potwierdziło potrzebę zminimalizowania czasu między wystąpieniem objawów a leczeniem. Jednym z celów badania było przetestowanie protokołu klinicznego, który mógłby być stosowany w każdym szpitalu, w którym dostępne są szybkie badanie neurologiczne i tomografia komputerowa. Ponieważ celem badania była ocena skuteczności tPA w rutynowym środowisku klinicznym, nie wykonano angiografii. Dlatego założenie o niedrożności naczynia i ocena skuteczności leczenia opierały się wyłącznie na danych klinicznych. Celem badania nie było ustalenie, czy lek faktycznie powoduje reperfuzję.

Głównym powikłaniem terapii trombolitycznej jest krwotok śródmózgowy. Częstość występowania krwotoku śródmózgowego w badaniu tPA wynosiła 6,4%. Wskaźnik ten był znacznie niższy niż w badaniu European Streptokinase Study (21%), które nie wykazało terapeutycznego efektu trombolizy. Chociaż podanie tPA spowodowało kilka przypadków śmiertelnego krwotoku śródmózgowego, nie było znaczącej różnicy w śmiertelności po 3 miesiącach między grupą leczoną a grupą kontrolną.

Protokół leczenia aktywatorem plazminogenu tkankowego (tPA)

Kryteria włączenia

• Podejrzenie ostrego udaru niedokrwiennego
• Możliwość podania tPA w ciągu 3 godzin od wystąpienia pierwszych objawów
• Brak ostatnich zmian w TK (z wyłączeniem łagodnych wczesnych objawów niedokrwienia)

Kryteria wykluczenia

• Krwotok śródmózgowy lub podejrzenie samoistnego krwotoku podpajęczynówkowego
• Szybka poprawa sugerująca TIA
• Minimalne nasilenie objawów (wynik w skali udaru National Institutes of Health, USA – mniej niż 5 punktów)
• Udar mózgu lub poważny uraz głowy w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Wywiad dotyczący krwotoku śródmózgowego, który może zwiększać ryzyko wystąpienia u pacjenta kolejnego krwotoku
• Duży zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 14 dni
• Krwawienie z przewodu pokarmowego lub układu moczowo-płciowego w ciągu ostatnich 3 tygodni
• Nieuciskane nakłucie tętnicy w ciągu ostatnich 7 dni
• Nakłucie lędźwiowe w ciągu ostatnich 7 dni
• Ciśnienie skurczowe >185 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >110 mmHg lub konieczność aktywnego leczenia przeciwnadciśnieniowego (np. nitroprusydkiem)
• Stosowanie warfaryny lub heparyny w ciągu ostatnich 48 godzin (dopuszcza się stosowanie aspiryny lub tiklopidyny)
• Koagulopatia (ze wzrostem czasu częściowej tromboplastyny i protrombinowego lub spadkiem liczby płytek krwi – poniżej 100 000 w 1 μl)
• Możliwość zajścia w ciążę (kobiety płodne muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego)
• Podejrzenie zapalenia osierdzia
• Objawy zaawansowanej choroby wątroby lub schyłkowej choroby nerek
• Napad padaczkowy na początku udaru
• Śpiączka przy przyjęciu
• Objawowa hipoglikemia

Zalecenia dotyczące klinicznego stosowania tPA są zgodne z protokołem badania. Dawka powinna wynosić 0,9 mg/kg i nie powinna przekraczać 90 mg. Szczególnie istotne jest wymaganie, aby od wystąpienia objawów (których czas powinien być jasno określony) do podania leku nie upłynęło więcej niż 3 godziny. Lek nie jest wskazany u pacjentów z łagodnymi lub szybko ustępującymi objawami. Przeciwwskazaniem do stosowania tPA jest dowód krwotoku śródmózgowego w TK. Badanie kliniczne nie obejmowało pacjentów z ciśnieniem skurczowym przekraczającym 185 mm Hg lub ciśnieniem rozkurczowym przekraczającym 110 mm Hg. W niektórych przypadkach stosowano łagodne środki przeciwnadciśnieniowe, aby upewnić się, że ciśnienie krwi spełnia kryteria włączenia. Chociaż należy przestrzegać tego wymogu protokołu, należy zachować ostrożność, aby uniknąć nadmiernego obniżenia ciśnienia krwi.

Należy również zachować ostrożność przy podawaniu tPA pacjentom z wczesnymi zmianami hipodensyjnymi w TK. Chociaż tacy pacjenci nie zostali wykluczeni z badania tPA, wyniki wykazały, że częstość występowania zmian hipodensyjnych u pacjentów z objawowym krwotokiem śródczaszkowym wynosiła 9% (4 pacjentów otrzymało tPA, 2 otrzymało placebo), w porównaniu z 4% w całej grupie. Ponieważ wczesne zmiany hipodensyjne w TK mogą wskazywać na błąd w czasie wystąpienia objawów, a liczba takich pacjentów jest niewielka, prawdopodobnie najlepiej jest wstrzymać się z podawaniem tPA w tej grupie pacjentów.

Na podstawie wyników badania tPA niektórzy eksperci sprzeciwiają się stosowaniu tego leku, powołując się na stosunkowo wysokie ryzyko powikłań. Jednak nawet biorąc pod uwagę te ograniczenia, należy zauważyć, że ogólnie rzecz biorąc stosowanie leku doprowadziło do statystycznie istotnej poprawy wyników udaru. Wydaje się prawdopodobne, że wraz ze wzrostem doświadczenia z lekiem jego stosowanie będzie się rozszerzać. Obecnie trwają próby optymalizacji protokołu w celu zminimalizowania powikłań krwotocznych i ustalenia, czy połączenie tPA z innymi lekami, zwłaszcza środkami neuroprotekcyjnymi, jest skuteczne.

Aktywator tkankowy plazminogenu i reperfuzja

Podczas badania tPA nie badano naczyń mózgowych. Badanie podzielono na dwie części. Pierwsza zakończyła się badaniem pacjenta 24 godziny po podaniu tPA, w czasie, gdy nie można było jeszcze wykazać efektu leczenia za pomocą skal klinicznych. Efekt terapeutyczny stał się bardziej widoczny w drugiej części badania, 3 miesiące po podaniu leku. Niektóre badania z zastosowaniem wewnątrztętniczego tPA obejmowały identyfikację niedrożnych tętnic, co pozwoliło na korelację drożności tętnic z objawami klinicznymi. Ponieważ przywrócenie przepływu krwi w niektórych przypadkach wiąże się z drastyczną regresją objawów, można założyć, że efekt tPA może być związany nie tylko z bezpośrednim wpływem na niedrożną tętnicę, ale także z jego wpływem na pierwotne naczynia oboczne, które podlegają wtórnej niedrożności z powodu niskiego przepływu krwi. Z drugiej strony nie ma wątpliwości, że tPA sprzyja reperfuzji dotkniętego chorobą obszaru mózgu, gdyż opóźnienie w podaniu leku wiąże się z rozwojem krwotoków wskazujących na reperfuzję.

Inne strategie wspomagające reperfuzję

W modelu odwracalnej niedrożności tętnicy mózgowej środkowej u szczurów, blokowanie adhezji leukocytów zmniejszyło rozmiar niedokrwiennej zmiany. Po niedokrwieniu, komórki śródbłonka w dotkniętym obszarze mózgu zwiększyły ekspresję cząsteczki adhezji leukocytów ICAM-1. Ponieważ rozmiar strefy niedokrwienia został zmniejszony w modelu eksperymentalnym przy użyciu przeciwciał monoklonalnych przeciwko ICAM-1 podawanych podczas reperfuzji, można założyć, że odpowiedź śródbłonka na niedokrwienie spowalnia regenerację podczas reperfuzji. Tak więc regeneracja perfuzji może być pełniejsza dzięki zahamowaniu adhezji leukocytów.

Innym czynnikiem, który może zmniejszyć przepływ krwi mózgowej podczas reperfuzji, jest zakrzepica małych naczyń obocznych. Możliwe, że rozpuszczenie tych zakrzepów jest ważnym składnikiem działania tPA. Środki przeciwzakrzepowe, takie jak aspiryna lub heparyna, mogą być również przydatne w tych przypadkach.

Inne strategie mogą być stosowane w celu poprawy perfuzji po niedokrwieniu, a ich skuteczność została zbadana zarówno na modelach zwierzęcych, jak i u pacjentów. Spośród nich nadciśnienie i hemodylucja zostały zbadane najintensywniej. Potencjał indukowania nadciśnienia został dobrze zbadany w urazowym uszkodzeniu mózgu, gdzie zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe ogranicza perfuzję mózgu. Nadciśnienie jest często stosowane w leczeniu krwotoku podpajęczynówkowego, gdzie skurcz naczyń mózgowych zmniejsza perfuzję i może prowadzić do wtórnego niedokrwiennego uszkodzenia mózgu.

Tlenek azotu śródbłonkowy odgrywa również ważną rolę w reperfuzji tkanki mózgowej. Tlenek azotu jest wytwarzany w różnych tkankach, w tym w śródbłonku, gdzie pełni funkcję mediatora wewnątrzkomórkowego i międzykomórkowego. Tlenek azotu, silny środek rozszerzający naczynia krwionośne, normalnie utrzymuje przepływ krwi tętniczej, ale może być również mediatorem niedokrwiennego uszkodzenia neuronów. Wpływ na poziomy tlenku azotu w eksperymentalnych modelach niedokrwienia mózgu przyniósł sprzeczne wyniki, ponieważ wynik zależy od związku między jego wpływem na perfuzję mózgową a jego działaniem neurotoksycznym.

W warunkach klinicznych nie zawsze konieczne jest dążenie do ścisłej kontroli ciśnienia krwi w wąskim zakresie w ostrej fazie udaru, z wyjątkiem sytuacji, o której wspomniano już wcześniej, gdy pacjenci otrzymują tPA. Chociaż nadciśnienie jest czynnikiem ryzyka udaru w dłuższej perspektywie, może poprawić perfuzję w ostrej fazie udaru. Interwencja staje się konieczna tylko wtedy, gdy ciśnienie krwi wzrośnie do niebezpiecznego poziomu. Leki przeciwnadciśnieniowe są często odstawiane w ostrej fazie udaru, ale jest to przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących beta-blokery, ponieważ ich odstawienie może wywołać niedokrwienie mięśnia sercowego, dlatego preferowane są środki, które zmniejszają objawy niedrożności tętnic. Farmakodynamiczne działanie takich leków powinno wpływać na odpowiedź skurczową naczyń krwionośnych, przepływ krwi przez mózg i właściwości reologiczne krwi.

Halidor (bencyklan) niezawodnie zwiększa poziom przepływu krwi mózgowej w obszarze niedokrwionym po podaniu dożylnym, nie powodując efektu „kradzieży”. W związku z tym warto wspomnieć o danych, zgodnie z którymi bencyklan może rozluźniać sklerotycznie zmienione naczynia. Podczas niedokrwienia wzrasta prawdopodobieństwo zahamowania zdolności erytrocytów do poruszania się. Zastosowanie bencyklanu powoduje dwa efekty patogenetyczne: zahamowanie plazmolizy osmotycznej i lepkości cytozolu erytrocytów, a także eliminuje niejednorodny rozkład białka błonowego.

Częstotliwość reokluzji zwężonych naczyń po deoblitracji cewnikowej metodą Dottera można znacznie zmniejszyć, stosując bencyklan. W badaniu z podwójnie ślepą próbą Zeitler (1976) stwierdził, że bencyklan w dawce 600 mg na dobę doustnie zmniejsza częstość ponownej zakrzepicy naczyń z przywróceniem drożności w takim samym stopniu jak ASA.

Poszczególne składniki lepkości krwi pełnej - agregacja i elastyczność płytek krwi, krzepliwość - zmieniają się wraz z pewnym efektem farmakologicznym. Analiza korelacji wykazała liniową zależność między stężeniem bencyklanu a spadkiem spontanicznej agregacji płytek krwi. Lek zmniejsza wychwyt adenozyny przez płytki krwi, jednocześnie hamując reakcję uwalniania zawartości płytek krwi wywołaną serotoniną. Dotyczy to przede wszystkim białka beta-tromboglobuliny (P-TG). Według najnowszych danych zawartość beta-TG powinna korelować z AG. Podczas stosowania bencyklanu poziom beta-TG w osoczu krwi znacznie się zmniejszył.

Bencyklana blokuje kanały Ca, zmniejsza wewnątrzkomórkowe stężenie Ca2 ⁺, aktywuje syntazę NO, zwiększa produkcję NO. Jednocześnie hamuje fosfodiesterazę, selektywnie blokując receptory serotoniny 5-HT w erytrocytach i płytkach krwi, co prowadzi do gromadzenia się cyklicznego AMP, co pośrednio wpływa na zmniejszenie adhezji leukocytów, umożliwiając przywrócenie przepływu krwi w mikronaczyniach.

W ten sposób zrozumiały staje się fakt stosowania Galidoru u pacjentów z udarem. Zalecana dawka leku powinna wynosić co najmniej 400 mg na dobę. Czas stosowania leku zależy od stopnia zaawansowania patologii naczyniowej i waha się od 3 tygodni do 3 miesięcy, z kolejnymi cyklami powtarzanymi po sześciu miesiącach.

Jednocześnie nie należy zapominać o tym, że stosowanie bencyklanu u pacjentów z ciężką patologią serca może powodować nasilenie tachyarytmii, ale udowodniono, że 90% pacjentów nie doświadcza skutków ubocznych i powikłań podczas stosowania bencyklanu.

Przeciwwskazaniami do przepisania leku są: tachyarytmia, niewydolność nerek lub wątroby, wiek poniżej 18 lat.

Halidor jest kompatybilny z lekami z innych grup farmakologicznych, jednak w połączeniu z glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi konieczne jest monitorowanie poziomu potasu w surowicy krwi ze względu na możliwość wystąpienia hipokaliemii. W połączeniu z tymi lekami i lekami, które hamują mięsień sercowy, dawkę Halidora zmniejsza się do 200 mg na dobę.

Zapobieganie nawracającym epizodom niedokrwiennym

Badania konsekwentnie wykazały wysokie ryzyko niedokrwiennego powiększenia mózgu w czasie lub nawrotu udaru w innej części mózgu. Jest to zgodne z koncepcją, że większość udarów niedokrwiennych ma charakter zatorowy, a zator powstaje w sercu lub blaszkach miażdżycowych w dużych naczyniach. W związku z tym uważa się, że wczesne leczenie środkami przeciwzakrzepowymi zmniejsza ryzyko nawrotu zdarzeń niedokrwiennych. Jednak skuteczność tego podejścia nie została udowodniona, ponieważ większość opublikowanych badań oceniała częstość późnego nawrotu u pacjentów włączonych do badań tygodnie lub miesiące po udarze. Obecnie prowadzonych jest kilka badań klinicznych w celu oceny skuteczności wczesnej terapii przeciwzakrzepowej w zapobieganiu niedokrwiennemu powiększeniu mózgu i zapobieganiu późniejszym zdarzeniom niedokrwiennym.

Tworzenie i powiększanie się skrzepu obejmuje płytki krwi i trombinę. Chociaż jeden lub drugi może być ważniejszy w danym przypadku, oba prawdopodobnie przyczyniają się do wczesnego nawrotu udaru. Większość opublikowanych badań oceniała skuteczność środków przeciwpłytkowych i opierała się na długotrwałym stosowaniu aspiryny lub tiklopidyny w celu zapobiegania nawrotowi udaru u pacjentów bez jasnej etiologii udaru. Takie badania muszą być duże, ponieważ ryzyko udaru nawet w tej populacji jest stosunkowo niskie. W ostatnich latach kilka badań oceniało skuteczność leków w okresie pośrednim po udarze, gdy ryzyko nawrotu udaru jest szczególnie wysokie.

Aspiryna

Aspiryna (kwas acetylosalicylowy) nieodwracalnie hamuje cyklooksygenazę poprzez acetylację funkcjonalnie ważnej reszty serynowej enzymu. Cyklooksygenaza promuje konwersję kwasu arachidonowego do wielu eikozanoidów, w tym prostaglandyn i tromboksanów. Chociaż aspiryna może mieć inne działanie, hamowanie cyklooksygenazy jest krytyczne dla zapobiegania zakrzepicy. Ponieważ płytki krwi nie mają jądra, nie są w stanie syntetyzować nowego enzymu po zahamowaniu istniejącej cyklooksygenazy przez aspirynę. Dlatego w tym celu lek należy przyjmować tylko raz dziennie, chociaż jego okres półtrwania nie przekracza 3 godzin, ale czas jego działania odpowiada długości życia płytki krwi.

Aspiryna jest lekiem najczęściej stosowanym w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu udaru. Przynajmniej cztery duże badania kliniczne wykazały skuteczność aspiryny u pacjentów, którzy mieli TIA lub udar. Ograniczeniem tych badań jest to, że ogólnie rzecz biorąc, ocena skuteczności leku obejmowała nie tylko nawroty udarów, ale także inne zdarzenia, takie jak zgon. Tak więc zapobiegawczy wpływ aspiryny na niedokrwienie serca skomplikował interpretację wyników niektórych z tych badań dotyczących nawrotu udaru. Niemniej jednak aspiryna jest zalecana wszystkim pacjentom, którzy nie przyjmują innych leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych.

Chociaż dowody na to, że aspiryna może zmniejszyć ryzyko nawrotu udaru są jasne, ważne jest zrozumienie kontekstu, w którym przeprowadzane są te badania. Ryzyko nawrotu udaru jest na ogół niskie i wynosi 5-10% rocznie. W przypadku aspiryny ryzyko to zmniejsza się o około 25%. Duża liczba pacjentów potrzebnych do takich badań jest czasami błędnie interpretowana jako oznaka niskiej skuteczności aspiryny. Należy badać duże grupy pacjentów, nawet jeśli u osób tych występuje wysokie ryzyko nawrotu udaru, ponieważ prawdopodobieństwo takich zdarzeń jest nadal niskie. Z drugiej strony czasami panuje błędne przekonanie, że leki przeciwpłytkowe całkowicie zapobiegają udarowi. Jednak leki te jedynie zmniejszają ryzyko udaru, a prawdopodobieństwo nawrotu udaru zmniejsza się o mniej niż połowę. Dlatego osoby, które przeżyły udar, powinny zostać poinformowane o ciągłym ryzyku udaru i względnej skuteczności aspiryny. Pacjenci z wysokim ryzykiem nawrotu udaru powinni zostać poinformowani o aktualnych opcjach leczenia, które można zastosować w przypadku wystąpienia nowego udaru. W ostatnich latach wykazano, że aspiryna podawana w ostrej fazie udaru (w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów) zmniejsza śmiertelność i ryzyko wczesnego nawrotu udaru, ale nie wydaje się mieć istotnego wpływu na poziom pozostałych wad.

Trwają pewne dyskusje na temat optymalnej dawki aspiryny w profilaktyce wtórnej udaru. Dane kliniczne sugerują, że aspiryna 75 mg/dzień może skutecznie zmniejszyć ryzyko udaru i zmniejszyć ryzyko zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego. Dane eksperymentalne z laboratorium pokazują, że niskie dawki aspiryny mogą całkowicie hamować cyklooksygenazę. Ponieważ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego zależą od dawki, niższe dawki wydają się lepsze. Pozostaje jednak pytanie, czy wyższe dawki zapewniają dodatkową ochronę, która przeważa nad ryzykiem działań niepożądanych. W ostatnich latach wśród ekspertów panował konsensus, że niskie dawki aspiryny są skuteczne w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, ale nie ma takiego konsensusu w odniesieniu do stosowania aspiryny w leczeniu udaru.

Istnieją kontrowersje dotyczące dawki aspiryny potrzebnej do zmniejszenia ryzyka udaru, ponieważ nie ma badań, które ostatecznie rozstrzygnęłyby tę kwestię. Wykazano, że wyższe dawki aspiryny mogą być skuteczne u niektórych pacjentów, którzy są oporni na działanie przeciwpłytkowe małych dawek aspiryny. Możliwe, że hamowanie aktywności cyklooksygenazy nie jest jedynym mechanizmem działania aspiryny w chorobie naczyń mózgowych, ponieważ aspiryna acetyluje również szereg innych białek. Ponieważ niskie dawki aspiryny są skuteczne w zapobieganiu śmierci z powodu choroby niedokrwiennej serca i nie ma danych potwierdzających, że okluzja naczyń mózgowych różni się mechanizmem od okluzji naczyń sercowych, wydaje się prawdopodobne, że niskie dawki aspiryny powinny być dość skuteczne u pacjentów z udarem.

Obecnie praktyką jest przepisywanie małych dawek aspiryny (75 mg/dzień) w celu zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych w populacji ogólnej oraz dawek pośrednich (325 mg/dzień) u pacjentów z wyższym ryzykiem, przy czym dawka jest zmniejszana, jeśli wystąpią znaczące skutki uboczne. Duże dawki aspiryny (1300 mg/dzień) są wskazane tylko wtedy, gdy podczas standardowej terapii wystąpią zdarzenia naczyniowo-mózgowe.

Najczęstszym działaniem niepożądanym aspiryny są zaburzenia żołądkowo-jelitowe, występujące u 2-10% pacjentów przyjmujących standardowe dawki leków przeciwbólowych. Odsetek ten znacznie wzrasta (do 30-90%), gdy aspirynę przepisuje się osobom z historią choroby wrzodowej żołądka lub zapalenia żołądka. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego obejmują zgagę, nudności i dyskomfort w nadbrzuszu. Działania te zależą od dawki i są wyjaśnione (przynajmniej częściowo) miejscowym działaniem drażniącym leku na błonę śluzową przewodu pokarmowego. Ogólnie rzecz biorąc, leki powlekane dojelitowo są lepiej tolerowane przez większość pacjentów, w tym osoby z historią choroby wrzodowej żołądka lub zapalenia żołądka. Ponadto, aby zapobiec działaniom niepożądanym, zaleca się przyjmowanie aspiryny z jedzeniem lub z lekami zobojętniającymi.

Aspirynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi (takimi jak zapalenie żołądka lub wrzody) lub z historią tych zaburzeń. U tych pacjentów zaleca się regularne monitorowanie, stosowanie małej dawki aspiryny i badanie w celu wykrycia utajonego krwawienia żołądkowo-jelitowego. Należy również zachować ostrożność przepisując aspirynę pacjentom spożywającym alkohol lub przyjmującym kortykosteroidy. Jedynym bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania aspiryny jest rzadka nadwrażliwość na salicylany.

Podrażnienie żołądka spowodowane długotrwałym stosowaniem aspiryny może prowadzić do ukrytego, bezbolesnego krwawienia żołądkowo-jelitowego. Jeśli wystąpi znaczna utrata krwi, może rozwinąć się niedokrwistość z niedoboru żelaza.

Większość przypadków zatrucia aspiryną jest spowodowana dawkami znacznie wyższymi niż te stosowane w celu zapobiegania udarom. Pierwszymi objawami ostrego lub przewlekłego zatrucia są często szumy uszne i utrata słuchu. Objawy te zwykle ustępują po zmniejszeniu dawki aspiryny. Ostre przedawkowanie aspiryny powoduje kwasicę metaboliczną, która obejmuje senność, dezorientację, nudności i hiperwentylację. Przedawkowanie aspiryny może być śmiertelne z powodu niewydolności wielu narządów.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Tiklopidyna

Lek blokuje agregację płytek krwi poprzez hamowanie szlaku difosforanu adenozyny. Podobnie jak aspiryna, działanie tiklopidyny jest nieodwracalne.

Badanie Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) porównało skuteczność aspiryny i tiklopidyny w zapobieganiu nawrotom udaru. Wyniki wykazały, że tiklopidyna była skuteczniejsza od aspiryny. Badanie objęło 3069 pacjentów — wskaźnik nawrotu udaru ze skutkiem śmiertelnym lub bez po 3 latach leczenia wynosił 10% dla tiklopidyny i 13% dla aspiryny, zatem efekt ochronny tiklopidyny był o 21% wyższy. Zaleta tiklopidyny utrzymywała się przez cały 5-letni okres badania.

Biegunka, często z towarzyszącymi skurczami brzucha, jest najczęstszym działaniem niepożądanym tiklopidyny. Zwykle ustępuje po tymczasowym zmniejszeniu dawki. W badaniu klinicznym zgłaszano również siniaki, wybroczyny, krwawienie z nosa i mikroskopijną hematurię, ale krwawienie z przewodu pokarmowego występowało rzadko. Podobnie jak aspiryna, tiklopidynę należy odstawić na tydzień przed planowanym zabiegiem chirurgicznym.

U niewielkiego odsetka pacjentów tiklopidyna powoduje zmiany we krwi, zazwyczaj w pierwszych 3 miesiącach leczenia. Najczęściej występuje neutropenia (2,4%). Agranulocytoza jest obserwowana rzadziej, a jeszcze rzadsze powikłania obejmują niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, trombocytopenię, zakrzepową plamicę małopłytkową i małopłytkowość immunologiczną. Kliniczne badanie krwi z liczbą płytek krwi i białych krwinek należy wykonywać co 2 tygodnie w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia tiklopidyną. Tiklopidyna powinna zostać natychmiast przerwana w przypadku wykrycia zmian we krwi lub w przypadku wystąpienia infekcji lub krwawienia.

Ponadto, podczas przyjmowania tiklopidyny możliwe są wysypki skórne i świąd, ale rzadko są one poważne. W badaniu klinicznym tiklopidyny wysypki wykryto u 5% pacjentów. Zazwyczaj występowały one w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. W niektórych przypadkach tiklopidyna może zostać przepisana ponownie po przerwie w przyjmowaniu leku wystarczającej do ustąpienia wysypki - ten skutek uboczny może nie wystąpić ponownie.

Podobnie jak aspiryna, tiklopidyna powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub zapaleniem żołądka w fazie ostrej. Jednakże, ponieważ w przeciwieństwie do aspiryny, tiklopidyna nie podrażnia błony śluzowej przewodu pokarmowego, powinna być preferowana w tej kategorii pacjentów zamiast aspiryny. Tiklopidyna powinna być również stosowana ostrożnie u pacjentów ze zwiększonym krwawieniem. Bezpieczeństwo skojarzenia leku z aspiryną, warfaryną i lekami trombolitycznymi nie zostało zbadane.

Ponieważ tiklopidyna jest metabolizowana w wątrobie, należy zachować ostrożność przepisując ją pacjentom z chorobą wątroby. Jest przeciwwskazana w przypadku niewydolności wątroby.

Klopidogrel

Lek, chemicznie spokrewniony z tiklopidyną, ma podobny mechanizm działania. Badanie wykazało jego skuteczność jako środka wtórnej profilaktyki epizodów niedokrwiennych. Porównując wyniki badań u pacjentów z udarem mózgu, zawałem mięśnia sercowego i chorobą naczyń obwodowych, wykazano, że w grupie przyjmującej klopidogrel udar mózgu, zawał mięśnia sercowego lub zgon związany z chorobami naczyniowymi odnotowano u 9,78% pacjentów, podczas gdy w grupie przyjmującej aspirynę podobne epizody wystąpiły u 10,64% pacjentów. W przeciwieństwie do tiklopidyny, klopidogrel nie powoduje zmian we krwi. Obecnie stosowanie leku w profilaktyce wtórnej udaru mózgu jest zatwierdzone przez FDA.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dipirydamol

Badanie ESPS2 wykazało, że dipirydamol w dawce 200 mg dwa razy dziennie (w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu) był tak samo skuteczny jak aspiryna (25 mg dwa razy dziennie) w zapobieganiu udarom, zawałom mięśnia sercowego i zgonom naczyniowym u pacjentów z TIA lub niewielkim udarem. W porównaniu z placebo względne zmniejszenie ryzyka udaru lub zgonu wyniosło 13% dla aspiryny i 15% dla dipirydamolu. Wykazano również, że połączenie dipirydamolu (w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu) i aspiryny jest skuteczniejsze w zmniejszaniu ryzyka nawrotu udaru (37%) niż placebo i aspiryna w monoterapii (22%). Postać dawkowania zawierająca 200 mg dipirydamolu (o przedłużonym uwalnianiu) i 25 mg aspiryny jest obecnie zatwierdzona przez FDA do stosowania w profilaktyce wtórnego udaru.

[ 17 ], [ 18 ]

Heparyna

Jest to naturalnie występująca rodzina cząsteczek znajdujących się w komórkach tucznych. Lek jest zwykle pozyskiwany z płuc lub tkanki przewodu pokarmowego bydła. Heparyna jest glikozaminoglikanem. Jej średnia masa cząsteczkowa wynosi około 12 000. Ponieważ heparyna jest podawana dożylnie i dlatego ma szybki początek działania, jest stosowana, gdy potrzebny jest szybki efekt przeciwzakrzepowy, taki jak natychmiastowa wtórna profilaktyka udaru. Heparyna jest stosowana u pacjentów z najwyższym ryzykiem udaru pod kontrolą laboratoryjną. Warfaryna, doustny lek przeciwzakrzepowy, jest stosowana w leczeniu długoterminowym.

Podczas gdy środki przeciwpłytkowe blokują agregację płytek krwi i spowalniają tworzenie się i wzrost skrzepów, heparyna i warfaryna bezpośrednio hamują krzepnięcie krwi. Podawana w wystarczających dawkach heparyna może całkowicie zablokować proces krzepnięcia krwi.

Heparyna działa jako katalizator, przyspieszając reakcję, w której antytrombina III neutralizuje trombinę, enzym, który pomaga przekształcać fibrynogen w fibrynę. Ponieważ fibryna jest głównym białkiem tworzącym skrzep w osoczu, zablokowanie jej produkcji zapobiega tworzeniu się skrzepu. W niższych dawkach heparyna zapobiega przekształcaniu czynnika X w protrombinę, a następnie w trombinę.

Chociaż nie ma bezpośrednich dowodów klinicznych potwierdzających skuteczność heparyny w ostrej fazie udaru, jej stosowanie jest poparte danymi wskazującymi na skuteczność terapeutyczną warfaryny, ponieważ oba leki hamują krzepnięcie, choć poprzez różne mechanizmy. Ponieważ działanie przeciwzakrzepowe warfaryny ujawnia się powoli, heparyna jest stosowana w sytuacjach awaryjnych, gdy potrzebny jest szybki efekt (na przykład, gdy istnieje ryzyko nawrotu udaru zatorowego w ciągu pierwszych kilku dni po udarze naczyniowo-mózgowym). Heparyna jest szybko działającym lekiem przeciwzakrzepowym, który jest stosowany do momentu, aż ujawni się pełny efekt terapeutyczny warfaryny.

Ponieważ heparyna w małych dawkach jedynie zapobiega aktywacji trombiny, jest prawdopodobnie najbardziej użyteczna w zapobieganiu tworzeniu się skrzepu i może być analogiczna w działaniu do środków przeciwpłytkowych w zapobieganiu agregacji płytek krwi (Internastional Stroke Trial, 1996). Heparyna w dużych dawkach inaktywuje trombinę i jest zatem bardziej użyteczna w przypadkach, w których aktywacja trombiny już wystąpiła, a celem leczenia jest zapobieganie wzrostowi skrzepu. Zatem z teoretycznego punktu widzenia głównym celem heparyny jest zapobieganie rozwojowi całkowitej niedrożności częściowo zakrzepłej tętnicy lub zapobieganie rozprzestrzenianiu się skrzepu z jednej tętnicy do drugiej.

Ponieważ heparyna powinna być szczególnie przydatna w sytuacjach, w których dochodzi do tworzenia się skrzepu, jest ona zwykle stosowana u pacjentów z niedokrwieniem mózgu z postępującymi lub migoczącymi objawami, gdy zaangażowana jest tylko część dotkniętego naczynia tętnicy. Tak więc heparyna jest wskazana, jeśli objawy niedokrwienia mózgu, będąc przemijającymi, stale nawracają lub nasilają się („TIA crescendo”) lub, stając się uporczywymi, mają tendencję do postępu (udar w toku). Jeśli objawy niedokrwienia ustabilizowały się, a udar jest uważany za ukończony, heparyny nie stosuje się. Ponieważ trudno jest przewidzieć, jak konkretny epizod naczyniowy rozwinie się w przyszłości, ma sens przepisywanie heparyny w ostrej fazie udaru niedokrwiennego. Po wystąpieniu objawów objawy często nasilają się, a udar, który wydaje się zakończony, może w rzeczywistości postępować. Może być za późno na rozpoczęcie leczenia mającego na celu zapobieganie rozprzestrzenianiu się udaru po nagłym rozszerzeniu strefy niedokrwienia z powodu zaangażowania dodatkowej części łożyska naczyniowego.

Zastosowanie heparyny niskocząsteczkowej znacznie rozszerza opcje terapeutyczne. Badanie frakcji heparyny niskocząsteczkowej u pacjentów z zakrzepicą żył głębokich kończyn dolnych wykazało, że w tym stanie jest to skuteczniejszy i wygodniejszy środek niż standardowy preparat heparyny.

W małym randomizowanym badaniu klinicznym pacjentom z udarem podawano heparynę drobnocząsteczkową. Wyniki wykazały, że może ona poprawić wyniki neurologiczne po 6 miesiącach (w porównaniu z placebo) przy niskim ryzyku powikłań krwotocznych. Leczenie rozpoczęto w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów i kontynuowano przez 10 dni, po czym podano aspirynę (chociaż podanie aspiryny zwykle nie jest opóźniane do 10–12 dnia). Ponieważ wczesna terapia aspiryną jest uznawana za skuteczną, ważne jest porównanie skuteczności heparyny drobnocząsteczkowej z aspiryną w tej sytuacji.

Działania niepożądane heparyny są związane wyłącznie z jej działaniem przeciwzakrzepowym. Głównym działaniem niepożądanym jest krwotok, którego nasilenie może być różne, od niewielkich siniaków do poważnych krwawień. Szczególne obawy budzi zdolność heparyny do powodowania krwotoków wewnątrzczaszkowych i promowania krwotocznej transformacji zawału. Wymaga to ostrożności podczas podawania terapii przeciwzakrzepowej pacjentom z udarem kardioembolicznym. Ryzyko krwotocznej transformacji jest najwyższe w ciągu pierwszych 3 dni po zawale. W związku z tym zaleca się opóźnienie podawania leków przeciwzakrzepowych u pacjentów z poważnym udarem kardioembolicznym. Nie ma powszechnie akceptowanego kryterium dotyczącego rozległości udaru, ale powszechnie przyjmuje się, że każdy zawał obejmujący więcej niż jedną trzecią półkuli mózgowej powinien zostać uwzględniony w tej kategorii.

Szczególną ostrożność należy zachować przepisując heparynę pacjentom z wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych. Do tej kategorii zaliczają się pacjenci pooperacyjni, pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego, takimi jak choroba wrzodowa żołądka, zapalenie uchyłków lub zapalenie jelita grubego. Brak wiarygodnych informacji na temat skuteczności terapeutycznej heparyny u pacjentów z udarem utrudnia ocenę stosunku ryzyka do korzyści heparyny. Sugeruje się, że zamiast heparyny można stosować leki przeciwpłytkowe lub małe dawki warfaryny, jeśli ryzyko krwawienia jest znaczne.

Heparyna może również powodować ostrą odwracalną trombocytopenię, bezpośrednio oddziałując na płytki krwi lub stymulując produkcję przeciwciał, które promują zależną od heparyny agregację płytek krwi. Ponieważ trombocytopenia może być łagodna, nawet przy długotrwałej terapii, leczenie heparyną należy przerwać tylko wtedy, gdy liczba płytek krwi znacznie spadnie (poniżej 100 000/mm3 ⁾. Chociaż reakcje alergiczne są możliwe, zdarzają się rzadko.

Warfaryna

Podczas aktywacji, czyli reakcji enzymatycznej z udziałem witaminy K, kilka czynników krzepnięcia krwi ulega karboksylacji. Zaburzając metabolizm witaminy K, warfaryna zmniejsza produkcję tych czynników, a tym samym hamuje tworzenie się zakrzepów.

Ważne jest, aby zauważyć, że warfaryna nie wpływa bezpośrednio na proces krzepnięcia krwi i nie inaktywuje już funkcjonujących czynników krzepnięcia, więc początek jej działania zależy od czasu potrzebnego na metabolizowanie aktywowanych czynników. Zazwyczaj potrzeba kilku dni regularnego stosowania, aby osiągnąć maksymalny efekt warfaryny. Przyjmowanie większej dawki w pierwszych kilku dniach leczenia nie przyspiesza początku efektu, ale może utrudnić osiągnięcie stabilnej dawki.

Zdolność warfaryny do zmniejszania ryzyka udaru zatorowego jest dobrze udokumentowana. Jej skuteczność została udowodniona na przestrzeni wielu lat u pacjentów z chorobą zastawkową serca i sztucznymi zastawkami, u których występuje najwyższe ryzyko udaru. Do niedawna migotanie przedsionków niezwiązane z chorobą zastawkową serca nie było uważane za wskazanie do stosowania warfaryny. Jednak kilka ostatnich badań klinicznych wykazało, że w tej kategorii pacjentów warfaryna zmniejsza ryzyko udaru o 68% bez zwiększania prawdopodobieństwa wystąpienia poważnych powikłań krwotocznych. Dwa z tych badań porównywały warfarynę z aspiryną. W jednym badaniu aspiryna w dawce 75 mg/dobę nie miała istotnego korzystnego wpływu, podczas gdy w drugim aspiryna w dawce 325 mg/dobę zmniejszała ryzyko udaru u tej kategorii pacjentów, przy czym efekt ten był szczególnie wyraźny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Wykazano, że warfaryna jest skuteczniejsza niż aspiryna, a ryzyko powikłań krwotocznych związanych z jej stosowaniem nie jest tak wysokie, jak się powszechnie uważa. Dlatego warfarynę można uznać za lek pierwszego wyboru u pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy przestrzegają zaleceń. Wyjątkiem są osoby młodsze, które nie mają innych czynników ryzyka udaru (np. nadciśnienie, cukrzyca, palenie tytoniu, choroby serca). Ryzyko udaru u tych pacjentów z izolowanym migotaniem przedsionków nie jest tak wysokie, aby uzasadniać stosowanie warfaryny.

Warfaryna rzadko powoduje jakiekolwiek znaczące skutki uboczne niezwiązane z jej działaniem przeciwzakrzepowym. Podobnie jak w przypadku heparyny, głównym skutkiem ubocznym warfaryny jest krwotok, od niewielkich siniaków po epizody masywnego krwawienia.

Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania warfaryny zostało potwierdzone w wielu badaniach w szerokim zakresie wskazań. Powikłania krwotoczne są zwykle związane z podwyższonym poziomem antykoagulantu w osoczu, co wymaga regularnego monitorowania stanu pacjenta. Jednak powikłania krwotoczne mogą wystąpić nawet przy terapeutycznych stężeniach leku we krwi - w przypadku wrzodu żołądka lub urazu.

Warfaryna może wywołać martwicę, ale to powikłanie jest rzadkie. Większość przypadków występuje u kobiet i pojawia się na wczesnym etapie leczenia, choć nie zawsze po pierwszej dawce. Martwica obejmuje skórę i tkanki podskórne w obszarach, w których podskórna tkanka tłuszczowa jest najbardziej obfita - brzuch, klatka piersiowa, pośladki i uda.

Rzadko, reakcje alergiczne i zapalenie skóry występują podczas leczenia warfaryną. Opisano również szereg zaburzeń żołądkowo-jelitowych (nudności, wymioty, biegunka).

Inne metody leczenia udaru

Leczenie chirurgiczne udaru mózgu

Badanie North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) wykazało skuteczność endarterektomii u pacjentów ze zwężeniem tętnicy szyjnej większym niż 70% po stronie dotkniętej chorobą. Co ważne, badanie nie różnicowało zmian dużych i małych naczyń ani udaru i TIA. Badanie wykazało, że ta grupa ma wysokie ryzyko nawrotu udaru, szczególnie w pierwszych kilku tygodniach po epizodzie niedokrwiennym. Potwierdza to tezę, że maksymalne korzyści z endarterektomii osiąga się, gdy zabieg przeprowadza się tak szybko, jak to możliwe - w ciągu kilku dni po pierwszym epizodzie niedokrwiennym.