Zespół Cornelii de Lange

Jest to rzadka wrodzona patologia, charakteryzująca się tym, że dziecko rodzi się z natychmiast zauważalnymi licznymi odchyleniami od normy. Następnie niemowlę wykazuje również objawy upośledzenia umysłowego.

Pierwszym, który opisał zespół jako samodzielną chorobę, był niemiecki lekarz W. Brachman na początku XX wieku. Nieco później pediatra z Holandii, Cornelia de Lange (de Lange), leczyła dwoje małych pacjentów cierpiących na tę chorobę i opisała ją szczegółowo na podstawie obserwacji. Tę patologię można również nazwać zespołem Brachmana-de Langego lub zwyrodnieniową karłowatością (karłowatością) typu „amsterdamskiego”, ponieważ w stolicy Holandii mieszkało troje dzieci z tą diagnozą.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologia

Epidemiologia zespołu Cornelii de Lange: jest rzadki, noworodki z taką patologią pojawiają się w około jednym przypadku na 10-30 tysięcy urodzeń, inne źródła podają jeszcze niższe wskaźniki - jeden przypadek na 100 tysięcy. Łącznie w tej chwili znanych jest ponad 400 przypadków tej choroby w różnych krajach, chłopców i dziewcząt jest wśród nich mniej więcej tyle samo.

[ 3 ], [ 4 ]

Przyczyny Zespół Cornelii de Lange

Etiologia i patogeneza tego zespołu nie zostały jeszcze ustalone i są w trakcie badań. Istnieją sugestie, że choroba jest dziedziczna i może być spowodowana różnymi nieprawidłowościami genetycznymi, chociaż gen odpowiedzialny za wewnątrzmaciczne zaburzenia rozwojowe i sposób jego transmisji nie zostały jeszcze ustalone (postawiono hipotezę o mutacjach w genie BIPBL (HSA 5p13.1), kodującym delanginę).

Mutacje w genach kodujących dwa inne białka biorące udział w spójności chromatyd siostrzanych, SMC1A i SMC3, odnotowano u odpowiednio 5% i 1% pacjentów z zespołem Cornelii de Lange.

Analiza próbek tej choroby sugeruje, że dziedziczenie zmutowanego genu w tym przypadku nie charakteryzuje się jego pierwotną transmisją. Jest prawdopodobne, że z czasem ulepszone badania cytogenetyczne będą w stanie zidentyfikować patologię na poziomie chromosomowym.

Większość badanych przypadków zespołu Cornelii de Lange jest odosobniona i zwykle nie stwierdza się u nich zmian w zestawie chromosomów, choć sporadycznie wykrywano anomalie – najczęściej występowała fragmentaryczna trisomia długiego ramienia chromosomu 3 i chromosomu 1, a chromosom 9 miał kształt pierścienia.

Znane są również przypadki występowania choroby u członków tej samej rodziny, których analiza wskazuje na autosomalny recesywny sposób przekazywania genu wywołującego tę patologię.

Jednakże w przejawach zespołu u członków tej samej rodziny nie występuje całkowite lub częściowe niedorozwój kończyn, jak w przypadkach izolowanych. Na tej podstawie wysunięto hipotezę o różnicach w przyczynach rodzinnych i izolowanych przypadków zespołu Cornelii de Lange.

Wpływ wieku ojca na częstość występowania tej choroby u dzieci jest kwestią sporną, dlatego też wciąż nie jest jasne, czy zespół ten może być spowodowany pojedynczą autosomalną dominującą transformacją genotypu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Czynniki ryzyka

Czynniki ryzyka obejmują rodzinną historię tego zespołu, gdyż w tym przypadku (jeśli założenie o recesywnym trybie przekazywania genu jest poprawne) prawdopodobieństwo, że kolejne dziecko będzie miało tę patologię, wynosi 25%. Prawdopodobieństwo, że sytuacja powtórzy się w pojedynczych epizodach, przy braku mutacji chromosomowych u rodziców, wynosi teoretycznie 2%.

Zakłada się, że transformacje chromosomowe zachodzą w wyniku poważnych infekcji i zatruć, których doznała przyszła matka w pierwszych trzech miesiącach ciąży, skutków ubocznych leków chemioterapeutycznych i niektórych zabiegów fizjoterapeutycznych. Mutacje genów mogą być promowane przez choroby endokrynologiczne matki, promieniowanie, zaawansowany wiek ojca dziecka lub wiek matki powyżej 35 lat, a także gdy matka i ojciec są spokrewnieni.

[ 8 ]

Objawy Zespół Cornelii de Lange

Choroba ta charakteryzuje się licznymi wadami rozwojowymi, które zazwyczaj są zauważalne, choć czasami można je wykryć dopiero podczas diagnostyki.

Główne objawy zespołu Cornelii de Lange to:

• „dziwna twarz” – gęste włosy na głowie noworodka, zrośnięte brwi i długie, zakrzywione rzęsy, zdeformowane uszy i mały nos z nozdrzami otwartymi z przodu, przestrzeń od górnej wargi do czubka nosa jest nienormalnie duża, cienka, czerwona obwódka górnej wargi, kąciki ust są obniżone;
• małogłowie mózgu;
• brachycefalia – zmniejszenie wysokości czaszki przy jednoczesnym zwiększeniu jej wymiarów poziomych;
• patologie jamy ustnej i nosogardła - zarośnięcie nozdrzy tylnych, podniebienie wysklepione z rozszczepem, zaburzenia w procesie wyrzynania się zębów mlecznych.
• dysfunkcje wzrokowe – zez, nieprawidłowości kształtu soczewki, rogówki, oka, krótkowzroczność, zanik nerwu wzrokowego;
• skrócone kończyny, ektrodaktylia, oligodaktylia i inne anomalie kończyn;
• skóra marmurkowa;
• anomalie brodawek sutkowych i narządów płciowych;
• ciało nadmiernie owłosione;
• epizodyczna gotowość drgawkowa, hipotonia, hipertonia mięśni;
• karłowatość;
• upośledzenie umysłowe różnego stopnia – od niewielkich odchyleń od normy (rzadko) do oligofrenii i niedorozwoju umysłowego w większości przypadków.

Pierwsze objawy choroby są widoczne gołym okiem u noworodków. Oprócz cech zewnętrznych zwraca uwagę niska masa urodzeniowa dziecka – stanowi ona 2/3 masy zdrowego dziecka urodzonego na podobnym etapie ciąży. Noworodki mają problemy z karmieniem i oddychaniem. Od najmłodszych lat cierpią na częste choroby zakaźne i zapalne dróg oddechowych ze względu na specyficzną budowę nosogardła.

Autopsje zmarłych pacjentów ujawniają różne defekty mózgu (niedorozwój dolnego zakrętu czołowego, poszerzenie komór, dysplazję i hipoplazję zakrętów), a badanie histologiczne często wykazuje wyraźne poprzeczne prążkowanie neuronów w zewnętrznej warstwie ziarnistej kory mózgowej i zaburzenie topografii neuronów móżdżku.

W ponad połowie przypadków karłowatości amsterdamskiej towarzyszą wady budowy serca (okno aortalno-płucne, niedomknięta przegroda rozdzielająca przedsionki i komory, często w połączeniu z zaburzeniami naczyniowymi, tetralogia Fallota), wady budowy przewodu pokarmowego (głównie zaburzenia rotacji jelit), układu moczowo-płciowego (torbielowatość nerek, zmiany pojedyncze i mnogie, czasem podkowiaste oraz wodonerczowe, wnętrostwo, macica dwurożna).

Ta choroba, charakteryzująca się wieloma wadami rozwojowymi, jest zasadniczo nieujawnioną jeszcze anomalią genetyczną, która rozpoczyna się w trakcie formowania się zarodka. Proces ten, wywołany przez czynnik patogenny, trwa i pogarsza się później, po urodzeniu dziecka. Etapy choroby idą ręka w rękę z patologiami biochemicznymi w neuronach mózgu na wszystkich etapach dojrzewania organizmu. Takim zmianom towarzyszy upośledzenie umysłowe, a liczne odchylenia behawioralne i zewnętrzne obecne u pacjentki nie wskazują jeszcze na zakończenie procesu w okresie wewnątrzmacicznym.

[ 9 ]

Formularze

Współczesna psychiatria klasyfikuje następujące typy tego zespołu chorobowego:

• Klasyczny (pierwszy), gdy wszystkie objawy są wyraźnie widoczne: specyficzny wygląd, liczne wady rozwojowe, wyraźne upośledzenie umysłowe.
• Typ wymazany (drugi) – w którym obecne są te same defekty twarzy i ciała, natomiast nie występują żadne anomalie narządów wewnętrznych uniemożliwiające normalne funkcjonowanie, a upośledzenia ruchowe, umysłowe i intelektualne są słabo wyrażone.

Z obserwacji rodziców wynika, że dzieci z tą chorobą nie proszą o pójście do toalety w żadnym wieku, są podatne na drażliwość i stale popełniają bezsensowne czyny, które nie są typowe dla zdrowych dzieci: rozdzierają lub zjadają papier, niszczą wszystko, co wpadnie im w oko, kręcą się w kółko. To przynosi im spokój.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Komplikacje i konsekwencje

Następstwa i powikłania zespołu de Langego są niekorzystne, ludzie są bardzo zależni od otoczenia, nie są w stanie żyć samodzielnie bez stałej pomocy, w klasycznych przypadkach śmierć z powodu jakiejś patologii rozwoju narządów wewnętrznych jest możliwa już w okresie niemowlęcym.

[ 13 ]

Diagnostyka Zespół Cornelii de Lange

Na obecnym etapie rozwoju diagnostyki nie można wykryć obecności tej patologii u zarodka. Czynnikiem ryzyka rozwoju zespołu jest brak białka osocza-A (PAPP-A) w surowicy kobiety ciężarnej, które normalnie jest wytwarzane w dużych ilościach w czasie ciąży. Jednak nie można dokładnie zdiagnozować obecności choroby u zarodka na podstawie wyników samego tego testu, ponieważ w 5% prawidłowych ciąż obserwuje się wynik fałszywie dodatni, a nieprawidłowości chromosomalne u płodu wykrywa się tylko w 2-3% przypadków obniżonego poziomu tego białka.

Karłowatość amsterdamska u noworodków objawia się charakterystycznymi objawami zewnętrznymi.

Liczne wady i anomalie uniemożliwiające normalne życie muszą zostać zdiagnozowane w odpowiednim czasie, aby można było przeprowadzić niezbędną interwencję chirurgiczną w celu ratowania życia.

Diagnostykę instrumentalną przeprowadza się stosując obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego, badanie ultrasonograficzne i rentgenowskie, rynoskopię oraz w razie konieczności inne nowoczesne metody diagnostyczne.

U pacjenta wykonywane są standardowe badania kliniczne i cytogenetyczne.

Diagnostyka odbywa się w dwóch etapach: badanie kliniczne stanu noworodka, odpowiadające nowoczesnym metodom, oraz diagnostyka różnicowa konkretnej patologii genetycznej. Opiera się ona na różnicowaniu takich zmian z najbardziej typowymi objawowymi manifestacjami w tym zespole.

Diagnoza zespołu de Langego jest czasami kontrowersyjna, ponieważ istnieją dzieci z upośledzeniem umysłowym i niewielką liczbą defektów - oznakami tej choroby. Ponieważ nie ma niepodważalnego biologicznego sposobu na potwierdzenie diagnozy, nie można z całą pewnością stwierdzić, czy te epizody są związane z tym zespołem.

[ 14 ]

Leczenie Zespół Cornelii de Lange

Nie ma konkretnych metod leczenia tego schorzenia. Niemowlęta przechodzą operację, gdy jest to konieczne, aby skorygować wady rozwojowe, które są nie do pogodzenia z życiem.

Przez resztę życia przepisywane są procedury leczenia - fizjoterapia, psychoterapia, masaż, noszenie okularów itp. w zależności od objawów. Leczenie farmakologiczne - nootropiki, anaboliki, witaminy, leki przeciwdrgawkowe i uspokajające.

Zapobieganie

Trudno jest zapobiec zespołowi, którego przyczyny nie zostały dokładnie określone.

Biorąc jednak pod uwagę znane źródła mutacji genów, można zalecić następujące działania zapobiegawcze:

• zapobieganie poczęciu dzieci przez matkę i ojca, którzy są spokrewnieni;
• zostać dokładnie zbadane w przypadku możliwości późnego macierzyństwa i ojcostwa;
• Kobiety w ciąży powinny unikać zarażania się infekcjami wirusowymi, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W przypadku zakażenia należy stosować terapię farmakologiczną wyłącznie zgodnie z zaleceniami lekarza.

Kobiety i mężczyźni z historią rodzinną zespołu Cornelii de Lange zdecydowanie powinni udać się na konsultację medyczno-genetyczną. W czasie ciąży kobiety zdecydowanie powinny zostać przebadane pod kątem obecności białka osocza-A.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Prognoza

Długość życia osób dotkniętych tą chorobą zależy od wielu czynników, z których najważniejsze to stopień zaawansowania uszkodzeń ważnych narządów, ich wczesne rozpoznanie oraz jakość interwencji chirurgicznej mającej na celu ich usunięcie.

W przypadku anomalii rozwojowych niezgodnych z życiem, dziecko umiera w pierwszym tygodniu życia. Jeśli są one nieznaczne lub zostaną usunięte chirurgicznie w odpowiednim czasie, pacjent z zespołem Cornelii de Lange może żyć dość długo. Rokowanie komplikuje brak odporności organizmu pacjentów z tym zespołem na zwykłe infekcje, które nie są niebezpieczne dla zwykłych ludzi, takie jak infekcje wirusowe, które również powodują przedwczesną śmierć takich pacjentów.

Średnia długość życia wynosi około 12-13 lat; według niektórych źródeł pacjenci z utajoną postacią choroby lub po udanych operacjach korygujących wady rozwojowe dożywali niekiedy piątej lub szóstej dekady życia.

[ 18 ]