Vero-fludarabina

Vero-Fludarabina jest lekiem przeciwnowotworowym, który jest strukturalnym analogiem puryn. Lek zawiera fosforan fludarabiny. Jest to fluorowana postać analogu nukleotydu przeciwwirusowej substancji vidarabine (element 9-β-D-ara-A), która jest stosunkowo odporna na deaminację składnika ADA.

W ciele ludzkim aktywny element leku z dużą prędkością ulega defosforylacji, tworząc 2-fluoro-ara-A, wchłaniany przez komórki. Ponadto jest on wewnątrzkomórkowo fosforylowany pod działaniem kinazy deoksycytydyny względem 3-fosforanu (pierwiastek 2-fluoro-ara-ATP).

Wskazania Vero-fludarabina

Jest on stosowany u pacjentów z białaczką limfatyczną z limfocytami B w stadium przewlekłym, a także u pacjentów z NHL o niskim poziomie złośliwości.

Formularz zwolnienia

Uwalnianie składnika odbywa się w postaci proszku do wstrzykiwań do iniekcji dożylnych. Liofilizat zawiera 50 mg substancji czynnej i jest sprzedawany w szklanych fiolkach.

[1], [2]

Farmakodynamika

Ten składnik metaboliczny spowalnia polimerazę DNA za pomocą reduktazy rybonukleotydowej, a ponadto α-, δ- z primazą ε-DNA, jak również ligazę DNA, co powoduje spowolnienie wiązania DNA. Wraz z tym przeprowadza się częściowe zahamowanie polimerazy RNA 2, a w rezultacie zmniejszenie wiązania białka.

Nie ma potwierdzonych informacji dotyczących wyraźnego związku między parametrami farmakokinetycznymi 2-fluoro-ara-A, a także skutecznością terapii przeciwnowotworowej. Jednak zmiana hematokrytu i pojawienie się neutropenii potwierdzają zależne od dawki hamowanie hematopoezy z powodu cytotoksycznych właściwości fosforanu fludarabiny.

[3], [4], [5], [6]

Farmakokinetyka

Fludarabina jest prolekiem rozpuszczalnego w wodzie charakteru (2-fluoro-ara-A), który jest defosforylowany z dużą szybkością w organizmie ludzkim, przekształcając się w nukleozyd (2-fluoro-ara-A). Wiązanie białka Intlasma jest raczej słabe.

Po jednorazowym wlewie 2-fluoro-ara-AMP w dawce 25 mg / m ² osobom z CLL przez pół godziny, wartości Cmax w osoczu 2F-ara-A wynoszą 3,5–3,7 μm do końca procedury infuzji. Odpowiednie wartości 2-fluoro-ara-A po piątej części akumulują się umiarkowanie; średnie wartości Cmax pod koniec infuzji wynoszą 4,4-4,8 mikronów. Przy 5-dniowej terapii niskie wartości 2-fluoro-ara-A w osoczu są w przybliżeniu podwojone. Kumulacja 2F-ara-A po kilku cyklach leczenia nie rozwija się.

Wskaźniki postmaksymalne zmniejszają się w okresie 3 etapów farmakokinetycznych z początkowym okresem półtrwania wynoszącym około 5 minut. Średni okres półtrwania wynosi około 1-2 godzin; końcowy - około 20 godzin.

Wydalanie 2-fluoro-ara-A jest realizowane głównie przez nerki. Z moczem, 40-60% porcji stosowanej przez wstrzyknięcie dożylne jest wydalane.

U osób z osłabioną czynnością nerek zmniejsza się klirens ogólnoustrojowy, dlatego należy zmniejszyć dawkę leku.

Składnik 2-fluoro-ara-A aktywnie porusza się wewnątrz komórek białaczkowych, ulegając refrakcji tam do monofosforanu, a następnie do 2- i 3-fosforanu. Ten ostatni jest głównym wewnątrzkomórkowym pierwiastkiem metabolicznym (jest jedynym, który ma działanie cytotoksyczne).

Wartości Cmax 2-fluoro-ara-ATP w zmienionych limfocytach osób z CLL są średnio obserwowane po 4 godzinach i charakteryzują się znaczną zmiennością osobową. Wskaźniki 2-fluoro-ara-ATP w komórkach białaczkowych na stałe znacznie przekraczają poziom Cmax w osoczu składnika 2-fluoro-ara-A, z którego można wywnioskować, że akumulacja jest specyficzna.

Wydalanie 2-fluoro-ara-ATP z miejsc komórek docelowych jest realizowane ze średnim okresem półtrwania 15 i 23 godzin.

[7], [8]

Dawkowanie i administracja

Lek podaje się przez kroplówkę dożylną przez pół godziny. Terapia jest wykonywana pod nadzorem doświadczonego i wykwalifikowanego lekarza, który wcześniej prowadził leczenie przeciwnowotworowe.

Wymagane jest stosowanie 25 mg / m ²  leku - codziennie przez 5 dni; takie kursy powinny być prowadzone w odstępach 28-dniowych. Fiolki z liofilizatem rozcieńcza się w wodzie do wstrzykiwań (2 ml). Każdy 1 ml powstałej cieczy zawiera 25 mg fosforanu fludarabiny.

Wymagana porcja (jest obliczana z uwzględnieniem wielkości powierzchni ludzkiego ciała) jest pobierana do strzykawki. W przypadku wstrzyknięć w bolusie tę część leczniczą rozpuszcza się w 0,9% NaCl (10 ml). Aby zakończyć infuzję, dawkę wprowadzoną do strzykawki należy rozcieńczyć w 0,1 l powyższego roztworu.

Czas trwania cyklu terapeutycznego zależy od skuteczności leczenia i rozwoju tolerancji na Vero-Fludarabinę.

Osoby z CLL muszą stosować lek do czasu uzyskania maksymalnej odpowiedzi (częściowa lub pełna remisja występuje po 6 kursach). Po tym, użycie narkotyków jest anulowane.

Osoby z NHL o niskim stopniu złośliwości są zobowiązane do kontynuowania terapii do momentu uzyskania maksymalnej odpowiedzi (częściowa lub pełna remisja). Po uzyskaniu pożądanego efektu rozważana jest opcja przeprowadzenia kolejnych 2 cykli leczenia skonsolidowanego. W badaniach klinicznych osób z powyższą patologią większość z nich przeszła maksymalnie 8 kursów leczenia.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek muszą dostosować dawkę leków. Gdy poziom QC w zakresie 30-70 ml na minutę, porcja jest zmniejszona do 50%. Aby ocenić wskaźniki toksyczności, należy przeprowadzić uważne monitorowanie hematologiczne.

Vero-Fludarabiny nie należy podawać z wartościami QA poniżej 30 ml na minutę.

[11], [12]

Stosuj Vero-fludarabina podczas ciąży

Podczas ciąży i karmienia piersią leki nie są przepisywane.

Przeciwwskazania

Główne przeciwwskazania:

• silna wrażliwość osobista na lek i jego elementy składowe;
• zaburzenia czynności nerek (wartości CC poniżej 30 ml na minutę);
• niedokrwistość o charakterze hemolitycznym w fazie zdekompensowanej.

[9]

Skutki uboczne Vero-fludarabina

Wśród głównych skutków ubocznych:

• zmiany narządów krwiotwórczych: trombocyto- lub neutropenia, a także niedokrwistość. Liczba neutrofili zmniejsza się średnio do 13 dni (w ciągu 3-25 dni) od rozpoczęcia terapii, a liczba płytek krwi - w 16 dniu (w zakresie 2-32 dnia). W tym przypadku mielosupresja może mieć wysoką intensywność i kumulatywną postać. Zmniejszenie liczby limfocytów T, odnotowane w przypadku przedłużonego stosowania fludarabiny, może zwiększyć prawdopodobieństwo zakażeń oportunistycznych, w tym utajonych zmian wirusowych rozwijających się w wyniku reaktywacji (na przykład wieloogniskowej leukoencefalopatii, która ma charakter postępujący);
• zaburzenia metaboliczne: ze względu na lizę nowotworu może wystąpić hiperfosfatemia, kalemia lub ouriremia, a ponadto hipokalcemia, kwasica metaboliczna, krystaluria moczanowa, krwiomocz i zaburzenia czynności nerek. Pierwszym objawem lizy nowotworu jest krwiomocz i pojawienie się ostrego bólu;
• uszkodzenie funkcji PNS i OUN: polineuropatia. Rzadko obserwuje się podniecenie lub śpiączkę, a także splątanie i napady padaczkowe;
• problemy z pracą narządów zmysłów: rozwój zapalenia nerwu wpływającego na nerw wzrokowy, zaburzenia widzenia lub neuropatię, a także ślepotę;
• zakażenie układu oddechowego: pojawienie się zapalenia płuc. Czasami występuje zapalenie płuc, naciek płucny lub zwłóknienie płuc, na tle których występuje kaszel i duszność;
• zaburzenia czynności trawiennej: jadłowstręt, zapalenie jamy ustnej, nudności, biegunka lub wymioty. Czasami małopłytkowość powoduje krwawienie w obszarze żołądkowo-jelitowym, a także zwiększa aktywność enzymów trzustkowych i wątrobowych;
• zaburzenia funkcji CVS: arytmie lub niewydolność CVS są rzadko obserwowane;
• problemy z pracą układu moczowo-płciowego: czasami występuje krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego;
• zmiany w tkance podskórnej naskórka: wysypka. Czasami pojawia się TEN lub SSD;
• objawy autoimmunologiczne: niezależnie od obecności lub braku historii procesów autoimmunologicznych, a oprócz tych danych z testu Coombsa, istnieją doniesienia o zagrażających życiu, aw niektórych przypadkach o rozwoju śmiertelnych objawów autoimmunologicznych (autoimmunologiczne odmiany małopłytkowości lub niedokrwistości o charakterze hemolitycznym, pęcherzyki, plamica małopłytkowa i zespół Evansa) z terapią fludarabiną lub po jej zakończeniu;
• inne objawy: dreszcze, złe samopoczucie, gorączka i zmęczenie, zakażenie, osłabienie i obrzęk obwodowy (typowe objawy).

[10]

Przedawkować

Wraz z wprowadzeniem zbyt dużych porcji Vero-Fludarabiny dochodzi do nieuleczalnego uszkodzenia OUN, co prowadzi do ślepoty i śpiączki. Obserwowano także ciężkie płytki krwi i neutropenię.

Brak antidotum. Wymagane jest anulowanie stosowania leków i wykonywanie procedur objawowych.

Interakcje z innymi lekami

Stosowanie fludarabiny w połączeniu z substancją pentostatyną w leczeniu opornej PBL często powoduje śmierć (ponieważ ta kombinacja ma wysoki stopień toksyczności dla płuc). Z tego powodu przepisywanie tych leków jest zabronione.

Skuteczność leku fludarabiny może być osłabiona po podaniu dipirydamolu lub innych inhibitorów napadów adenozyny.

Dożylny płyn Vero-Fludarabina zakazał mieszania się z innymi lekami.

[13], [14], [15], [16], [17]

Warunki przechowywania

Vero-Fludarabin musi być przechowywany w ciemnym, zamkniętym dla dzieci miejscu i miejscu, w którym występuje wilgoć. Wartości temperatury mieszczą się w zakresie 25 ° C.

[18], [19], [20], [21], [22]

Okres przydatności do spożycia

Vero-Fludarabina może być stosowana przez okres 2 lat od momentu wytworzenia leku.

[23], [24]

Aplikacja dla dzieci

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności fludarabiny w pediatrii.

[25], [26], [27], [28]

Analogi

Analogami leków są substancje Darbines, Flutothera, Flidarin z Fludarabel, Flugard i Fludarabine z Fludara.

[29], [30]