Vero-fludarabina

Vero-fludarabina to lek przeciwnowotworowy, który jest strukturalnym analogiem purynowym. Lek zawiera fosforan fludarabiny. Jest to fluorowany analog nukleotydu substancji przeciwwirusowej vidarabiny (element 9-β-D-ara-A), który ma względną odporność na deaminację składnika ADA.

Wewnątrz organizmu człowieka aktywny element leku ulega defosforylacji z dużą prędkością, tworząc 2-fluoro-ara-A, który jest wchłaniany przez komórki. Następnie jest fosforylowany wewnątrzkomórkowo przez kinazę deoksycytydyny w stosunku do aktywnego 3-fosforanu (element 2-fluoro-ara-ATP).

Wskazania Vero-fludarabina

Lek stosuje się w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej B, a także chłoniaków nieziarniczych o niskim stopniu złośliwości.

Formularz zwolnienia

Składnik jest uwalniany w postaci proszku do wstrzykiwań dożylnych. Liofilizat zawiera 50 mg składnika aktywnego i jest sprzedawany w szklanych fiolkach.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodynamika

Ten składnik metaboliczny spowalnia polimerazę DNA z reduktazą rybonukleotydową, a ponadto α-, δ- z primazą ε-DNA, a także ligazę DNA, co w rezultacie prowadzi do spowolnienia wiązania DNA. Wraz z tym następuje częściowe spowolnienie polimerazy RNA 2, a w rezultacie spadek wiązania białka.

Brak jest potwierdzonych informacji dotyczących wyraźnego związku między parametrami farmakokinetycznymi 2-fluoro-ara-A a skutecznością terapii onkologicznej. Jednak zmiany wartości hematokrytu i pojawienie się neutropenii potwierdzają zależne od dawki hamowanie hematopoezy ze względu na cytotoksyczne właściwości fosforanu fludarabiny.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetyka

Fludarabina jest rozpuszczalnym w wodzie prolekiem (2-fluoro-ara-A), który szybko ulega defosforylacji w organizmie człowieka, tworząc nukleozyd (2-fluoro-ara-A). Wiązanie z białkami wewnątrzplazmatycznymi jest słabe.

Przy jednorazowym wlewie pierwiastka 2-fluoro-ara-AMP w porcji 25 mg/m2 ^osobom z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL) przez pół godziny, wartości Cmax 2F-ara-A w osoczu wynoszą 3,5-3,7 μm do końca procedury wlewu. Odpowiednie wartości 2-fluoro-ara-A po 5. porcji kumulują się umiarkowanie; średnie wartości Cmax do końca wlewu wynoszą 4,4-4,8 μm. Przy terapii według schematu 5-dniowego niskie wartości 2-fluoro-ara-A w osoczu zwiększają się około dwukrotnie. Kumulacja 2F-ara-A nie rozwija się po kilku cyklach leczenia.

Wartości postmaksymalne zmniejszają się w okresie 3 faz farmakokinetycznych z początkowym okresem półtrwania wynoszącym około 5 minut. Pośredni okres półtrwania wynosi około 1-2 godzin; końcowy okres półtrwania wynosi około 20 godzin.

Wydalanie 2-fluoro-ara-A odbywa się głównie przez nerki. 40–60% dawki podanej dożylnie wydalane jest z moczem.

U osób z osłabioną funkcją nerek dochodzi do zmniejszenia szybkości klirensu układowego, dlatego też dawkę leku należy zmniejszyć.

Składnik 2-fluoro-ara-A aktywnie przemieszcza się do komórek białaczkowych, ulegając tam refosforylacji do monofosforanu, a następnie do 2- i 3-fosforanu. Ten ostatni jest głównym wewnątrzkomórkowym elementem metabolicznym (jako jedyny ma działanie cytotoksyczne).

Wartości Cmax 2-fluoro-ara-ATP wewnątrz zmienionych limfocytów osób z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL) są średnio notowane po 4 godzinach i charakteryzują się znaczną zmiennością osobniczą. Wartości 2-fluoro-ara-ATP wewnątrz komórek białaczkowych stale znacznie przekraczają poziom Cmax osocza składnika 2-fluoro-ara-A, z czego można wnioskować o specyficzności występującej akumulacji.

Wydalanie 2-fluoro-ara-ATP z miejsc docelowych komórek odbywa się ze średnim okresem półtrwania wynoszącym odpowiednio 15 i 23 godziny.

[ 7 ], [ 8 ]

Dawkowanie i administracja

Lek podaje się dożylnie przez kroplówkę przez pół godziny. Terapia jest wykonywana pod nadzorem doświadczonego i wykwalifikowanego lekarza, który wcześniej wykonywał leczenie przeciwnowotworowe.

Należy stosować 25 mg/m2 ^leku - codziennie przez 5 dni; takie kursy należy przeprowadzać w odstępach 28-dniowych. Liofilizat z fiolek rozcieńcza się w wodzie do wstrzykiwań (2 ml). Każdy 1 ml otrzymanego płynu zawiera 25 mg składnika fosforanu fludarabiny.

Wymagana dawka (obliczona na podstawie wielkości powierzchni ciała człowieka) jest pobierana do strzykawki. W przypadku wstrzyknięć bolusowych tę dawkę leku rozpuszcza się w 0,9% NaCl (10 ml). Aby wykonać infuzję, dawkę pobraną do strzykawki należy rozcieńczyć w 0,1 l powyższego roztworu.

Czas trwania cyklu terapeutycznego ustalany jest na podstawie skuteczności leczenia i rozwoju tolerancji na Vero-Fludarabinę.

Osoby z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL) muszą stosować lek do momentu osiągnięcia maksymalnej odpowiedzi (częściowa lub całkowita remisja jest obserwowana po 6 kursach). Po tym czasie należy przerwać stosowanie leku.

Osoby z NHL o niskim stopniu złośliwości wymagają kontynuacji terapii do momentu osiągnięcia maksymalnej odpowiedzi (częściowej lub całkowitej remisji). Po osiągnięciu pożądanego efektu rozważa się możliwość przeprowadzenia 2 kolejnych cykli leczenia konsolidacyjnego. W badaniach klinicznych osób z powyższą patologią większość przeszła maksymalnie 8 cykli leczenia.

U pacjentów z dysfunkcją nerek należy dostosować dawkę leku. Przy poziomie CC w zakresie 30–70 ml na minutę porcję zmniejsza się do 50%. Aby ocenić wskaźniki toksyczności, należy przeprowadzić dokładny monitoring hematologiczny.

Nie należy przepisywać leku Vero-Fludarabina, jeżeli wartości klirensu kreatyniny są mniejsze niż 30 ml na minutę.

[ 11 ], [ 12 ]

Stosuj Vero-fludarabina podczas ciąży

Leku nie przepisuje się kobietom w ciąży i karmiącym piersią.

Przeciwwskazania

Główne przeciwwskazania:

• silna osobista wrażliwość na lek i jego składniki;
• dysfunkcja nerek (wartości klirensu kreatyniny poniżej 30 ml na minutę);
• niedokrwistość hemolityczna w fazie dekompensacji.

[ 9 ]

Skutki uboczne Vero-fludarabina

Do głównych skutków ubocznych należą:

• uszkodzenie narządów krwiotwórczych: trombocyto- lub neutropenia, a także niedokrwistość. Liczba neutrofili zmniejsza się maksymalnie średnio 13. dnia (w zakresie 3-25 dni) od rozpoczęcia terapii, a płytek krwi - 16. dnia (w zakresie 2-32 dni). W tym przypadku mielosupresja może mieć duże nasilenie i charakter kumulacyjny. Spadek liczby limfocytów T, obserwowany w przypadku długotrwałego stosowania fludarabiny, może zwiększać prawdopodobieństwo zakażeń oportunistycznych, w tym utajonych zmian wirusowych rozwijających się z powodu reaktywacji (na przykład wieloogniskowa postać leukoencefalopatii, która ma charakter postępujący);
• zaburzenia metaboliczne: w wyniku rozpadu nowotworu może wystąpić hiperfosfatemia, -kaliemia lub -urykemia, a także hipokalcemia, kwasica metaboliczna, krystaluria moczanowa, krwiomocz i dysfunkcja nerek. Pierwszym objawem rozpadu nowotworu jest krwiomocz i pojawienie się ostrego bólu;
• uszkodzenie funkcji obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego: polineuropatia. Rzadko obserwuje się pobudzenie lub śpiączkę, a także dezorientację i drgawki padaczkowe;
• problemy z funkcjonowaniem narządów zmysłów: rozwój zapalenia nerwu wzrokowego, upośledzenie wzroku lub neuropatia, a także ślepota;
• infekcje układu oddechowego: rozwija się zapalenie płuc. Rzadko występuje zapalenie płuc, naciek płucny lub zwłóknienie płuc, które powoduje kaszel i duszność;
• zaburzenia trawienne: anoreksja, zapalenie jamy ustnej, nudności, biegunka lub wymioty. Czasami trombocytopenia może powodować krwawienie w przewodzie pokarmowym, a aktywność enzymów trzustkowych i wątrobowych wzrasta;
• zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego: sporadycznie obserwuje się arytmię lub niewydolność układu sercowo-naczyniowego;
• problemy z funkcjonowaniem układu moczowo-płciowego: sporadycznie występuje krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego;
• zmiany tkanki podskórnej z naskórkiem: wysypki. Czasami pojawia się TEN lub SSD;
• objawy autoimmunologiczne: niezależnie od obecności lub braku procesów autoimmunologicznych w wywiadzie, a oprócz danych z testu Coombsa, istnieją doniesienia o wystąpieniu zagrożenia życia, a w niektórych przypadkach o rozwoju zagrażających życiu objawów autoimmunologicznych (autoimmunologiczne typy trombocytopenii lub niedokrwistości o charakterze hemolitycznym, pęcherzyca, plamica małopłytkowa i zespół Evansa) w trakcie terapii fludarabiną lub po jej zakończeniu;
• inne objawy: dreszcze, złe samopoczucie, gorączka i silne zmęczenie, infekcje, osłabienie, a także obrzęki obwodowe (typowe objawy).

[ 10 ]

Przedawkować

Gdy Vero-Fludarabina jest podawana w zbyt dużych dawkach, powoduje nieuleczalne uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego, prowadzące do ślepoty i śpiączki. Obserwuje się również ciężką trombocyto- i neutropenię.

Nie ma antidotum. Konieczne jest odstawienie leku i przeprowadzenie zabiegów objawowych.

Interakcje z innymi lekami

Stosowanie fludarabiny w połączeniu z substancją pentostatin w leczeniu opornej przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) często prowadzi do śmierci (ponieważ takie połączenie ma wysoki stopień toksyczności dla płuc). Z tego powodu przepisywanie tych leków razem jest zabronione.

Skuteczność lecznicza fludarabiny może być zmniejszona przez podawanie dipirydamolu lub innych inhibitorów wychwytu zwrotnego adenozyny.

Płynu dożylnego Vero-Fludarabine nie wolno mieszać z innymi lekami.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Warunki przechowywania

Vero-Fludarabinę należy przechowywać w ciemnym miejscu, poza zasięgiem dzieci i wilgoci. Wartości temperatury mieszczą się w granicach 25°C.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Okres przydatności do spożycia

Lek Vero-Fludarabina jest dopuszczony do stosowania przez okres 2 lat od daty produkcji.

[ 23 ], [ 24 ]

Aplikacja dla dzieci

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania fludarabiny u pacjentów w wieku dziecięcym.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Analogi

Analogami leku są Darbines, Flutothera, Flidarin z Fludarabelem, Flugarda i Fludarabina z Fludarą.

[ 29 ], [ 30 ]