Przewlekła białaczka limfatyczna (przewlekła białaczka limfatyczna)

Będąc najczęstszym typem białaczki na Zachodzie, przewlekła białaczka limfatyczna przejawia się w dojrzałych nieprawidłowych limfocytach nowotworowych o nienormalnie długiej żywotności. W szpiku kostnym, śledzionie i węzłach chłonnych występuje infekcja białaczką.

Objawy choroby mogą być nieobecne lub obejmować powiększenie węzłów chłonnych, powiększenie śledziony, powiększenie wątroby i niespecyficzne objawy związane z niedokrwistością (zmęczenie, złe samopoczucie). Rozpoznanie opiera się na badaniu rozmazu krwi obwodowej i aspiratu szpiku kostnego. Leczenie rozpoczyna się dopiero po pojawieniu się objawów choroby, a jej celem jest przedłużenie życia i zmniejszenie objawów choroby. Terapia obejmuje chlorambucyl lub fludarabinę, prednizolon, cyklofosfamid i / lub doksorubicynę. Coraz częściej stosuje się przeciwciała monoklonalne, takie jak alemtuzumab i rituximab. Paliatywna radioterapia jest stosowana u pacjentów, u których powiększenie węzłów chłonnych lub splenomegalia zakłóca działanie innych narządów.

Częstość występowania przewlekłej białaczki limfocytowej wzrasta wraz z wiekiem; 75% wszystkich przypadków zdiagnozowano u pacjentów w wieku powyżej 60 lat. Ta choroba występuje 2 razy częściej u mężczyzn. Chociaż przyczyna tej choroby jest nieznana, w niektórych przypadkach występuje w rodzinie choroba. Przewlekła białaczka limfatyczna jest rzadkością w Japonii i Chinach, a częstość występowania nie wydaje się zwiększać ekspatriantów w USA, co sugeruje czynnik genetyczny. Przewlekła białaczka limfatyczna jest szeroko rozpowszechniona wśród Żydów z Europy Wschodniej.

[1], [2], [3], [4], [5]

Patofizjologia przewlekłej białaczki limfatycznej

Około 98% złośliwej transformacji następuje CD4 ⁺ komórek B, z początkowym ich nagromadzeniu limfocytów w szpiku kostnym, a następnie rozprzestrzeniania się w węzłach chłonnych w innych tkankach limfatycznych, prowadzące w efekcie do wieńca wyrobu nomegalii i wątroby. Wraz z postępem choroby nieprawidłowej hematopoezy powoduje niedokrwistość, neutropenia, trombocytopenia i zmniejszenie syntezy immunoglobulin. U wielu pacjentów rozwija się hipogammaglobulinemia i upośledzone wytwarzanie przeciwciał, co może być spowodowane wzrostem aktywności supresorów T. Pacjenci ze zwiększoną podatnością na choroby autoimmunologiczne, takie jak autoimmunologiczna anemia hemolityczna (zwykle Coombsa dodatnie) lub małopłytkowości i nieco zwiększone ryzyko rozwoju innych nowotworów.

W 2-3% przypadków rozwija typu T-komórek klonalnej ekspansji, a także w tej grupie kilka podtypów (np duże ziarniste limfocyty z cytopenią). Ponadto, przewlekła białaczka szpikowa i inne przewlekłe zawiera leukemoid patologii: białaczka prolimfocytowa, chłoniak skórny fazy białaczkowych limfocytów T (zespół Sezary'ego), białaczkę kosmatokomórkową, białaczkę limfoidalna i (białaczkowe Zmiany w zaawansowanym chłoniak złośliwy). Zróżnicowanie tych podtypów typowych dla przewlekłej limfoleikoza zwykle nie stanowi żadnego problemu.

Objawy przewlekłej białaczki limfatycznej

Początek choroby jest zwykle bezobjawowy; przewlekła białaczka limfatyczna jest często diagnozowana przypadkowo podczas rutynowego badania krwi lub badania bezobjawowej limfadenopatii. Objawy zwykle nie występują, pacjenci skarżą się na osłabienie, brak apetytu, utratę wagi, duszność z wysiłkiem, uczucie wypełnienia żołądka (z powiększoną śledzioną). Zwykle podczas badania stwierdza się uogólnioną limfadenopatię, łagodną lub umiarkowaną hepatomegalię i powiększenie śledziony. Wraz z postępem choroby pojawia się bladość z powodu rozwoju anemii. Infiltracja skóry, maculopapular lub rozproszony charakter, przejawia się zwykle w przewlekłej białaczce limfocytowej z limfocytami T. Hipogammaglobulinemia i granulocytopenia w późnych stadiach przewlekłej białaczki limfocytowej mogą predysponować do rozwoju infekcji bakteryjnych, wirusowych lub grzybiczych, zwłaszcza zapalenia płuc. Półpasiec często się rozwija , a jego rozprzestrzenianie jest zwykle dermatomiczne.

Kliniczna ocena zaawansowania przewlekłej białaczki limfatycznej

Klasyfikacja i etap

Opis

Rai

Etap 0	Absolutna limfocytoza we krwi> 10 000 / μL i 30% w szpiku kostnym (niezbędne dla stadiów I-IV)
Etap I	Plus powiększone węzły chłonne
II etap	Plus powiększenie wątroby lub splenomegalia
III etap	Plus niedokrwistość z hemoglobiną <110 g / l
IV etap	Plus trombocytopenia z liczbą płytek krwi <100 000 / μL

Binet

Etap A	Absolutna limfocytoza we krwi> 10 000 / μL i 30% w szpiku kostnym; hemoglobina 100 g / l, płytki krwi> 100 000 / μL, <2 dotyczyło dotkniętych obszarów
Etap B	Podobnie jak w przypadku stadium A, ale 3-5 dotkniętych zmian
Krok C	Tak jak w przypadku stadium A lub B, ale płytki krwi <100 000 / μL

Dotknięte obszary: szyjny, pachowy, pachwinowy, wątrobowy, śledziony, węzły chłonne.

Rozpoznanie przewlekłej białaczki limfatycznej

Przewlekła białaczka limfatyczna jest potwierdzona w badaniu wymazu krwi obwodowej i szpiku kostnego; Kryteria rozpoznania to długotrwała bezwzględna limfocytoza krwi obwodowej (> 5000 / μL) i wzrost liczby limfocytów w szpiku kostnym (> 30%). Diagnozę różnicową wykonuje się za pomocą immunofenotypowania. Inne objawy diagnostyczne to hipogammaglobulinemia (<15% przypadków), jest mniejszy wzrost poziomu dehydrogenazy mleczanowej. W 10% przypadków obserwuje się umiarkowaną niedokrwistość (zazwyczaj immuno-hemolityczną) i / lub małopłytkowość. W 2-4% przypadków na powierzchni białaczki komórki mogą być obecne w surowicy monoklonalnej immunoglobuliny.

Stopień zaawansowania klinicznego stosuje się w prognozowaniu i leczeniu. Najczęściej stosowanymi systemami przemieszczania są systemy Rai i Binet, oparte przede wszystkim na zmianach hematologicznych i objętości zmian.

[6], [7], [8]

Leczenie przewlekłej białaczki limfatycznej

Specjalna terapia obejmuje chemioterapię, glikokortykoidy, przeciwciała monoklonalne i radioterapię. Te środki mogą złagodzić objawy choroby, ale nie udowodniono wzrostu odsetka przeżycia pacjentów z ich stosowaniem. Nadmierne leczenie jest bardziej niebezpieczne niż niewystarczająca terapia.

Chemioterapia

Chemioterapia jest podawany w odpowiedzi na rozwój objawów choroby, w tym objawów ogólnych (gorączka, nocne poty, oznaczonej słabości, utrata masy ciała), znacznym powiększeniem wątroby, śledziony i / lub powiększenie węzłów chłonnych; limfocytoza ponad 100 000 / mkl; zakażenie, któremu towarzyszy niedokrwistość, neutropenia i / lub trombocytopenia. Środki alkilujące, zwłaszcza chlorambucyl jako monoterapii lub w połączeniu z glukokortykoidami dawna stanowiły podstawę dla leczenia komórek B, przewlekłą białaczkę szpikową, fludarabina, ale jest bardziej skutecznym lekiem. Okresy remisji z jego użyciem są dłuższe niż w przypadku leczenia innymi lekami, chociaż nie wykryto zwiększenia czasu przeżycia pacjentów. W przypadku białaczki włochatokomórkowej wykazano wysoką skuteczność interferonu α, deoksycomoforminy i 2-chlorodeoksyadenozyny. Pacjenci z białaczką proliferacyjną i białaczką limfatyczną zwykle wymagają skojarzonych schematów chemioterapii i często mają jedynie częściową odpowiedź na leczenie.

[9], [10], [11], [12], [13], [14]

Terapia glukokortykoidami

Niedokrwistość hemolityczna i małopłytkowość są wskazaniami do leczenia glikokortykosteroidami. Stosowanie prednizolonu 1 mg / kg doustnie raz na dobę u pacjentów z zaawansowaną przewlekłą białaczką limfocytową czasami prowadzi do zadziwiającej szybkiej poprawy, chociaż czas trwania efektu jest często niewielki. Powikłania metaboliczne oraz zwiększenie częstości i ciężkości zakażeń wymagają środków ostrożności przy przedłużonym stosowaniu prednizolonu. Zastosowanie prednizolonu z fludarabiną zwiększa ryzyko zakażeń wywołanych przez Pneumocystis jiroveci (dawniej P. Carinii) i Listeria.

Terapia przeciwciałami monoklonalnymi

Rytuksymab jest pierwszym monoklonalnym przeciwciałem, z powodzeniem stosowanym w leczeniu nowotworów złośliwych układu limfatycznego. Proporcja częściowej odpowiedzi przy standardowych dawkach u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową wynosi 10-15%. U wcześniej nieleczonych pacjentów odsetek odpowiedzi wynosił 75% przy całkowitej remisji u 20% pacjentów. Wskaźnik odpowiedzi na alemtuzumab u wcześniej leczonych pacjentów opornych na fludarabinę wynosi 75%, a u wcześniej nieleczonych 75-80%. Problemy związane z immunosupresją są bardziej powszechne w przypadku stosowania alemtuzumabu niż rytuksymabu. Rytuksymab stosuje się w skojarzeniu z fludarabiną lub fludarabiną i cyklofosfamidem; kombinacje te znacznie zwiększają częstotliwość osiągania całkowitych remisji zarówno u wcześniej otrzymywanych, jak i nieleczonych pacjentów. Obecnie alemtuzumab w połączeniu z rytuksymabem i chemioterapią stosuje się w leczeniu minimalnej choroby resztkowej, co prowadzi do skutecznego nacieku szpiku kostnego przez komórki białaczkowe. Gdy stosuje się alemtuzumab, następuje reaktywacja wirusa cytomegalii i innych oportunistycznych zakażeń.

Radioterapia

W przypadku krótkotrwałego złagodzenia objawów choroby limfadenopatię, wątrobę i śledzionę można leczyć za pomocą miejscowej radioterapii. Czasami skuteczne jest napromienianie całego ciała w małych dawkach.

Rokowanie w przewlekłej białaczce limfatycznej

Średnia długość życia pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową z limfocytów B lub jej powikłaniami wynosi około 7-10 lat. Przetrwanie bez leczenia u pacjentów z stadium 0 i II w momencie rozpoznania wynosi od 5 do 20 lat. Pacjenci ze stopniem III lub IV umierają w ciągu 3-4 lat od momentu rozpoznania. Postępowi w rozwoju niedoboru szpiku towarzyszy zwykle krótka oczekiwana długość życia. U pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną istnieje wysokie prawdopodobieństwo wystąpienia wtórnych nowotworów, zwłaszcza raka skóry.

Pomimo progresji przewlekłej białaczki limfatycznej u niektórych pacjentów objawy kliniczne nie występują od kilku lat; leczenie nie jest wskazane do czasu wystąpienia choroby lub wystąpienia jej objawów. Leczenie, z reguły, jest nieosiągalne, a leczenie zapewnia łagodzenie objawów i wydłużenie życia pacjenta. Terapia wspomagająca obejmuje transfuzję masy erytrocytów lub stosowanie erytropoetyny w niedokrwistości; przetoczenie trombocytów z krwawieniem z powodu trombocytopenii; środki przeciwdrobnoustrojowe do infekcji bakteryjnych, grzybiczych lub wirusowych. Ponieważ neutropenia i agammaglobulinemia zmniejszają obronę organizmu przed bakteriami, antybiotykoterapia musi być bakteriobójcza. U pacjentów z hipogammaglobulinemia i nawracającym lub opornym na infekcję lub profilaktycznie w rozwoju ponad dwóch ciężkich zakażeń w ciągu 6 miesięcy, należy wziąć pod uwagę zapotrzebowanie na terapeutycznych infuzji immunoglobulin.