Przewlekła białaczka limfatyczna (przewlekła białaczka limfocytowa)

Najczęstszy typ białaczki na Zachodzie, przewlekła białaczka limfocytowa charakteryzuje się dojrzałymi, nieprawidłowymi nowotworowymi limfocytami o nienormalnie długim okresie życia. Naciek białaczkowy widoczny jest w szpiku kostnym, śledzionie i węzłach chłonnych.

Objawy mogą być nieobecne lub obejmować limfadenopatię, splenomegalię, hepatomegalię i niespecyficzne objawy spowodowane anemią (zmęczenie, złe samopoczucie). Diagnozę stawia się na podstawie rozmazu krwi obwodowej i aspiracji szpiku kostnego. Leczenie nie jest rozpoczynane do momentu wystąpienia objawów i ma na celu przedłużenie przeżycia i zmniejszenie objawów. Terapia obejmuje chlorambucyl lub fludarabinę, prednizolon, cyklofosfamid i/lub doksorubicynę. Przeciwciała monoklonalne, takie jak alemtuzumab i rytuksymab, są coraz częściej stosowane. Radioterapia paliatywna jest stosowana u pacjentów, u których limfadenopatia lub splenomegalia upośledzają funkcję innych narządów.

Częstość występowania przewlekłej białaczki limfocytowej wzrasta wraz z wiekiem; 75% wszystkich przypadków diagnozuje się u pacjentów powyżej 60. roku życia. Choroba jest dwukrotnie częstsza u mężczyzn. Chociaż przyczyna choroby jest nieznana, w niektórych przypadkach występuje rodzinna historia choroby. Przewlekła białaczka limfocytowa jest rzadka w Japonii i Chinach, a częstość występowania nie wydaje się być zwiększona u ekspatriantów w Stanach Zjednoczonych, co sugeruje czynnik genetyczny. Przewlekła białaczka limfocytowa jest powszechna wśród Żydów z Europy Wschodniej.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patofizjologia przewlekłej białaczki limfocytowej

W około 98% przypadków złośliwa transformacja komórek B CD4 ⁺ występuje z początkowym gromadzeniem się limfocytów w szpiku kostnym i późniejszym rozsiewem do węzłów chłonnych i innych tkanek limfoidalnych, co ostatecznie prowadzi do splenomegalii i hepatomegalii. W miarę postępu choroby nieprawidłowa hematopoeza prowadzi do rozwoju anemii, neutropenii, trombocytopenii i zmniejszonej syntezy immunoglobulin. U wielu pacjentów rozwija się hipogammaglobulinemia i upośledzone wytwarzanie przeciwciał, prawdopodobnie z powodu zwiększonej aktywności supresorów T. Pacjenci mają zwiększoną predyspozycję do chorób autoimmunologicznych, takich jak autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna (zwykle dodatnia w teście Coombsa) lub trombocytopenia, i nieznacznie zwiększone ryzyko rozwoju innych chorób onkologicznych.

W 2-3% przypadków rozwija się typ klonalnej ekspansji komórek T, a nawet w tej grupie wyróżnia się kilka podtypów (na przykład duże ziarniste limfocyty z cytopenią). Ponadto przewlekła białaczka limfocytowa obejmuje inne przewlekłe patologie białaczkowe: białaczkę prolimfocytową, fazę białaczkową skórnego chłoniaka T-komórkowego (zespół Sezary'ego), białaczkę włochatokomórkową i białaczkę limfatyczną (zmiany białaczkowe w rozsianym chłoniaku złośliwym). Różnicowanie tych podtypów od typowej przewlekłej białaczki limfocytowej zwykle nie jest trudne.

Objawy przewlekłej białaczki limfocytowej

Początek choroby jest zwykle bezobjawowy; przewlekłą białaczkę limfocytową często diagnozuje się przypadkowo podczas rutynowych badań krwi lub badania bezobjawowej limfadenopatii. Specyficzne objawy są zwykle nieobecne, pacjenci skarżą się na osłabienie, utratę apetytu, utratę wagi, duszność przy wysiłku, uczucie pełności w żołądku (z powiększoną śledzioną). Uogólniona limfadenopatia, łagodna do umiarkowanej hepatomegalia i splenomegalia są zwykle wykrywane podczas badania. W miarę postępu choroby pojawia się bladość z powodu rozwoju anemii. Naciek skóry, plamisto-grudkowy lub rozproszony, jest zwykle obserwowany w przewlekłej białaczce limfocytowej komórek T. Hipogammaglobulinemia i granulocytopenia w późnych stadiach przewlekłej białaczki limfocytowej mogą predysponować do rozwoju zakażeń bakteryjnych, wirusowych lub grzybiczych, zwłaszcza zapalenia płuc. Często rozwija się półpasiec, którego dystrybucja jest zwykle dermatomalna.

Stopień zaawansowania klinicznego przewlekłej białaczki limfocytowej

Klasyfikacja i etap

Opis

Rai

Etap 0	Bezwzględna limfocytoza we krwi > 10 000/μl i 30% w szpiku kostnym (wymagane w stadiach I-IV)
Etap I	Powiększone węzły chłonne
Etap II	Dodatkowo hepatomegalia lub splenomegalia
Etap III	Dodatkowo niedokrwistość z hemoglobiną < 110 g/l
Etap IV	Ponadto trombocytopenia z liczbą płytek krwi <100 000/µl

Binet

Etap A	Całkowita limfocytoza we krwi > 10 000/μl i 30% w szpiku kostnym; hemoglobina 100 g/l, płytki krwi > 100 000/μl, < 2 zajętych zmian
Etap B	Podobnie jak w przypadku etapu A, ale 3-5 zmian obejmowało
Etap C	Jak w przypadku stadium A lub B, ale liczba płytek krwi < 100 000/µl

Dotknięte obszary: szyja, pachy, pachwiny, wątroba, śledziona, węzły chłonne.

Rozpoznanie przewlekłej białaczki limfocytowej

Przewlekłą białaczkę limfocytową potwierdza się badaniem rozmazów krwi obwodowej i szpiku kostnego; kryteria diagnostyczne to przedłużona bezwzględna limfocytoza krwi obwodowej (> 5000/μl) i wzrost liczby limfocytów w szpiku kostnym (> 30%). Rozpoznanie różnicowe przeprowadza się za pomocą immunofenotypowania. Inne cechy diagnostyczne obejmują hipogammaglobulinemię (< 15% przypadków), rzadziej wzrost poziomu dehydrogenazy mleczanowej. Umiarkowaną niedokrwistość (zwykle immunohemolityczną) i/lub trombocytopenię obserwuje się w 10% przypadków. W 2-4% przypadków na powierzchni komórek białaczkowych może być obecna monoklonalna immunoglobulina surowicza.

Stadiacja kliniczna jest stosowana do prognozowania i leczenia. Najczęstszymi systemami stadializacji są systemy Rai i Bineta, które opierają się przede wszystkim na zmianach hematologicznych i objętości zmian.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej

Konkretne leczenie obejmuje chemioterapię, glikokortykoidy, przeciwciała monoklonalne i radioterapię. Środki te mogą łagodzić objawy, ale nie wykazano, aby poprawiały przeżywalność. Nadmierne leczenie jest bardziej niebezpieczne niż niedostateczne leczenie.

Chemoterapia

Chemioterapia jest podawana w odpowiedzi na rozwój objawów choroby, w tym objawów ogólnoustrojowych (gorączka, nocne poty, znaczne osłabienie, utrata masy ciała), znaczne powiększenie wątroby, śledziony i/lub limfadenopatii; limfocytoza powyżej 100 000/μl; zakażenia związane z anemią, neutropenią i/lub trombocytopenią. Środki alkilujące, zwłaszcza chlorambucyl stosowany samodzielnie lub w skojarzeniu z glikokortykosteroidami, od dawna są podstawą leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej komórek B, ale fludarabina jest skuteczniejsza. Zapewnia dłuższe okresy remisji niż inne środki, chociaż nie wykazano zwiększenia przeżywalności. Wykazano, że interferon a, deoksykoformycyna i 2-chlorodeoksyadenozyna są wysoce skuteczne w białaczce włochatokomórkowej. Pacjenci z białaczką prolimfocytową i białaczką chłonną zwykle wymagają skojarzonych schematów chemioterapii i często mają tylko częściową odpowiedź na terapię.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Terapia glikokortykosteroidowa

Niedokrwistość immunohemolityczna i trombocytopenia są wskazaniami do leczenia glikokortykosteroidami. Prednizolon 1 mg/kg doustnie raz dziennie u pacjentów z rozsianą przewlekłą białaczką limfocytową czasami powoduje drastyczną szybką poprawę, chociaż czas trwania efektu jest często krótki. Powikłania metaboliczne oraz wzrost częstości i nasilenia infekcji wymagają środków ostrożności przy długotrwałym stosowaniu prednizolonu. Prednizolon z fludarabiną zwiększa ryzyko infekcji wywołanych przez Pneumocystis jiroveci (dawniej P. carinii) i Listeria.

Terapia przeciwciałami monoklonalnymi

Rituximab jest pierwszym przeciwciałem monoklonalnym skutecznie stosowanym w leczeniu nowotworów limfoidalnych. Częściowy wskaźnik odpowiedzi przy standardowych dawkach u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową wynosi 10-15%. U wcześniej nieleczonych pacjentów wskaźnik odpowiedzi wynosi 75%, a całkowita remisja u 20%. Wskaźnik odpowiedzi na alemtuzumab u wcześniej leczonych pacjentów opornych na fludarabinę wynosi 75%, a u wcześniej nieleczonych pacjentów wynosi 75-80%. Problemy związane z immunosupresją są częstsze w przypadku alemtuzumabu niż rytuksymabu. Rytuximab jest stosowany w skojarzeniu z fludarabiną lub z fludarabiną i cyklofosfamidem; te połączenia znacząco zwiększają wskaźnik całkowitej remisji zarówno u wcześniej leczonych, jak i nieleczonych pacjentów. Obecnie alemtuzumab w skojarzeniu z rytuksymabem i chemioterapią jest stosowany w leczeniu minimalnej choroby resztkowej, co prowadzi do skutecznej eliminacji nacieku szpiku kostnego przez komórki białaczkowe. Po zastosowaniu alemtuzumabu następuje reaktywacja cytomegalowirusa i innych zakażeń oportunistycznych.

Radioterapia

W celu krótkotrwałej ulgi w objawach choroby, miejscowa radioterapia może być stosowana w leczeniu obszarów limfadenopatii, wątroby i śledziony. Czasami skuteczne jest napromieniowanie całego ciała niską dawką.

Rokowanie w przewlekłej białaczce limfocytowej

Mediana czasu przeżycia pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową komórek B lub jej powikłaniami wynosi około 7-10 lat. Nieleczone przeżycie pacjentów w stadium 0 i II w chwili rozpoznania wynosi od 5 do 20 lat. Pacjenci w stadium III lub IV umierają w ciągu 3-4 lat od rozpoznania. Postęp w kierunku niewydolności szpiku kostnego zwykle wiąże się z krótką oczekiwaną długością życia. Pacjenci z przewlekłą białaczką limfocytową mają wysokie ryzyko rozwoju nowotworów wtórnych, zwłaszcza raka skóry.

Pomimo postępu przewlekłej białaczki limfocytowej niektórzy pacjenci pozostają bezobjawowi przez kilka lat; leczenie nie jest wskazane, dopóki choroba nie postępuje lub nie pojawiają się objawy. Wyleczenie jest zazwyczaj nieosiągalne, a leczenie ma na celu złagodzenie objawów i przedłużenie przeżycia. Opieka wspomagająca obejmuje transfuzje krwinek czerwonych lub erytropoetyny w przypadku anemii; transfuzje płytek krwi w przypadku krwawienia z powodu trombocytopenii; oraz środki przeciwdrobnoustrojowe w przypadku zakażeń bakteryjnych, grzybiczych lub wirusowych. Ponieważ neutropenia i agammaglobulinemia zmniejszają obronę gospodarza przed bakteriami, antybiotykoterapia powinna być bakteriobójcza. U pacjentów z hipogammaglobulinemią i nawracającymi lub opornymi zakażeniami lub profilaktycznie, gdy w ciągu 6 miesięcy rozwiną się więcej niż dwa ciężkie zakażenia, należy rozważyć terapeutyczne wlewy immunoglobulin.