Przewlekła białaczka szpikowa

Przewlekła białaczka szpikowa (przewlekła białaczka granulocytowa, przewlekła białaczka szpikowa, przewlekła białaczka szpikowa) rozwija się, gdy na skutek złośliwej transformacji i klonalnej mieloproliferacji pluripotentnych komórek macierzystych rozpoczyna się znaczna nadprodukcja niedojrzałych granulocytów.

Choroba początkowo przebiega bezobjawowo. Postęp przewlekłej białaczki szpikowej jest utajony z niespecyficznym, „łagodnym” stadium choroby (złe samopoczucie, utrata apetytu, utrata masy ciała), stopniowo przechodząc w fazę przyspieszenia i kryzys z bardziej wyraźnymi objawami choroby, takimi jak splenomegalia, bladość, krwawienie, skłonność do krwotoków podskórnych, gorączka, limfadenopatia i zmiany skórne. Aby ustalić diagnozę, konieczne jest zbadanie rozmazu krwi obwodowej, aspiracji szpiku kostnego i określenie chromosomu Philadelphia. Zastosowanie imatinibu znacznie poprawiło odpowiedź na leczenie i przeżycie pacjentów. Obecnie badana jest zdolność imatinibu do wywoływania wyleczenia. W leczeniu stosuje się również leki mielosupresyjne (np. hydroksykarbamid), przeszczep komórek macierzystych, interferon a.

Przewlekła białaczka szpikowa stanowi około 15% wszystkich białaczek u dorosłych. Występuje w każdym wieku, ale rzadko rozwija się przed 10 rokiem życia, przy czym mediana wieku diagnozy wynosi 45–55 lat. Jest równie powszechna u mężczyzn i kobiet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patofizjologia przewlekłej białaczki szpikowej

Większość przypadków przewlekłej białaczki szpikowej jest najwyraźniej indukowana przez translokację znaną jako chromosom Philadelphia, który występuje u 95% pacjentów. Jest to wzajemna translokacja t(9;22), w której część chromosomu 9 zawierająca onkogen c-abl jest translokowana do chromosomu 22 i łączona z genem BCR. Połączony gen ABL-BCR odgrywa ważną rolę w patogenezie przewlekłej białaczki szpikowej i skutkuje produkcją specyficznej kinazy tyrozynowej. Przewlekła białaczka szpikowa powstaje w wyniku nadmiernej produkcji granulocytów przez nieprawidłową pluripotentną komórkę hematopoetyczną, początkowo w szpiku kostnym, a następnie poza szpikiem (np. wątroba, śledziona). Chociaż dominuje produkcja granulocytów, klon nowotworowy obejmuje również erytrocyty, megakariocyty, monocyty, a nawet niektóre limfocyty T i B. Normalne komórki macierzyste zostają zachowane i mogą być aktywne po zahamowaniu klonu przewlekłej białaczki szpikowej za pomocą leków.

Przewlekła białaczka szpikowa początkowo objawia się jako nieaktywna, przewlekła faza, która może trwać od kilku miesięcy do kilku lat. W niektórych przypadkach rozwija się faza akceleracji, objawiająca się brakiem efektu terapii, narastającą anemią i postępującą trombocytopenią, po której następuje faza terminalna, kryzys blastyczny, gdy komórki guza blastycznego rozwijają się w obszarach pozardzeniowych (np. kości, ośrodkowy układ nerwowy, węzły chłonne, skóra). Postęp choroby, podobnie jak w ostrej białaczce, prowadzi do szybkiego rozwoju powikłań, w tym sepsy i krwotoku. U niektórych pacjentów faza przewlekła przechodzi bezpośrednio w fazę kryzysu blastycznego.

Objawy przewlekłej białaczki szpikowej

Choroba jest często podstępna na początku, ze stopniowym rozwojem niespecyficznych objawów (np. zmęczenie, osłabienie, anoreksja, utrata masy ciała, gorączka, nocne poty, uczucie pełności w jamie brzusznej), które mogą skłonić do przeprowadzenia badań. Bladość, krwawienie, łatwe krwotoki podskórne i limfadenopatia nie są typowe na początku choroby, ale umiarkowana do ciężkiej splenomegalia jest powszechna (występuje u 60-70% pacjentów). W miarę postępu choroby splenomegalia może się nasilać, może wystąpić bladość i krwawienie. Gorączka, zauważalna limfadenopatia i wysypka skórna są złowróżbnymi prekursorami.

Rozpoznanie przewlekłej białaczki szpikowej

Przewlekłą białaczkę szpikową często diagnozuje się na podstawie morfologii krwi uzyskanej przypadkowo lub podczas badania splenomegalii. Liczba granulocytów jest podwyższona, zwykle poniżej 50 000/μl u pacjentów bezobjawowych i 200 000–1 000 000/μl u pacjentów objawowych; liczba płytek krwi jest prawidłowa lub nieznacznie podwyższona; poziom hemoglobiny jest zwykle wyższy niż 100 g/l.

Rozmaz krwi obwodowej może pomóc odróżnić przewlekłą białaczkę szpikową od leukocytozy o innej etiologii. W przewlekłej białaczce szpikowej rozmaz wykazuje głównie niedojrzałe granulocyty, bezwzględną eozynofilię i bazofilię, chociaż u pacjentów z liczbą leukocytów mniejszą niż 50 000/μl liczba niedojrzałych granulocytów może być niewielka. Leukocytoza u pacjentów z mielofibrozą zwykle wiąże się z obecnością jądrzastych krwinek czerwonych, łezkowatych krwinek czerwonych, anemią i trombocytopenią. Reakcje mieloidalne białaczkowe wywołane przez raka lub infekcje rzadko wiążą się z bezwzględną eozynofilią i bazofilią.

Poziomy fosfatazy alkalicznej są zwykle niskie w przewlekłej białaczce szpikowej i podwyższone w reakcjach białaczkowych. Badanie szpiku kostnego powinno być przeprowadzone w celu oceny kariotypu, komórkowości (zwykle podwyższonej) i stopnia mielofibrozy.

Rozpoznanie potwierdza się poprzez wykrycie chromosomu Ph metodą cytogenetyczną lub molekularną, chociaż u 5% pacjentów nie stwierdza się jego obecności.

W fazie akceleracji zwykle rozwija się niedokrwistość i trombocytopenia. Poziom bazofilów może wzrosnąć, a dojrzewanie granulocytów może być upośledzone. Odsetek niedojrzałych komórek i poziom fosfatazy alkalicznej leukocytów wzrasta. Mielofibroza może rozwinąć się w szpiku kostnym, a pod mikroskopem można zobaczyć syderoblasty. Ewolucji klonu nowotworowego może towarzyszyć rozwój nowych nieprawidłowych kariotypów, często identyfikuje się dodatkowy chromosom 8 lub izochromosom 17.

Dalsza progresja może prowadzić do rozwoju kryzysu blastycznego z pojawieniem się mieloblastów (u 60% pacjentów), limfoblastów (30%) i megakarioblastów (10%). Dodatkowe nieprawidłowości chromosomalne wykrywa się u 80% pacjentów.

[ 6 ], [ 7 ]

Leczenie przewlekłej białaczki szpikowej

Poza nielicznymi przypadkami, w których przeszczep komórek macierzystych okaże się skuteczny, leczenie nie ma charakteru wyleczającego, ale dzięki imatinibowi można wydłużyć przeżycie.

Imatinib hamuje specyficzną kinazę tyrozynową syntetyzowaną przez gen BCR-ABL. Lek jest wysoce skuteczny w osiąganiu całkowitej remisji klinicznej i cytogenetycznej w przewlekłej białaczce szpikowej Ph-dodatniej i jest skuteczniejszy od innych schematów leczenia (np. interferon ± arabinozyd cytozyny). Imatinib jest również lepszy od innych rodzajów terapii w fazie akceleracji i przełomu blastycznego. Połączenia chemioterapii z imatinibem w przełomie blastycznym charakteryzują się wyższą odpowiedzią niż każde podejście terapeutyczne stosowane osobno. Leczenie jest doskonale tolerowane. Wysoki poziom czasu trwania całkowitej remisji przy terapii imatinibem pozwala nam mieć nadzieję na możliwość wyleczenia tej choroby.

Starsze schematy chemioterapii są stosowane w leczeniu pacjentów z ujemnym wynikiem BCR-ABL, u których nastąpił nawrót po leczeniu imatinibem, oraz pacjentów z kryzysem energetycznym. Podstawą terapii są busulfan, hydroksykarbamid i interferon. Terapia hydroksykarbamidem jest najłatwiejsza do monitorowania i ma niewiele skutków ubocznych. Dawka początkowa wynosi zwykle od 500 do 1000 mg doustnie dwa razy dziennie. Pełna morfologia krwi jest monitorowana co 1 lub 2 tygodnie, a dawka jest odpowiednio dostosowywana. Busulfan często powoduje nieprzewidywalną ogólnoustrojową mielosupresję, a interferon powoduje zespół grypopodobny, który jest często źle tolerowany przez pacjentów. Głównymi zaletami tych leków są zmniejszenie splenomegalii i adenopatia oraz kontrola obciążenia guzem, co prowadzi do zmniejszenia prawdopodobieństwa masywnej lizy guza i dny moczanowej. Żaden z tych leków nie zwiększa mediany przeżycia powyżej 1 roku w porównaniu z pacjentami nieleczonymi. Zatem głównym celem terapii jest złagodzenie objawów, a leczenie nie jest kontynuowane w przypadku znacznej toksyczności.

Chociaż napromieniowanie śledziony jest rzadko stosowane, może być przydatne w przypadkach opornej przewlekłej białaczki szpikowej lub w końcowych stadiach choroby u pacjentów z ciężką splenomegalią. Całkowita dawka zwykle waha się od 6 do 10 Gy, podzielona na frakcje od 0,25 do 2 Gy/dzień. Leczenie należy rozpocząć od bardzo małych dawek i uważnie monitorować liczbę białych krwinek. Skuteczność jest zwykle niska.

Splenektomia może złagodzić dyskomfort w jamie brzusznej, zmniejszyć trombocytopenię i zmniejszyć potrzebę transfuzji krwi, gdy splenomegalii nie można kontrolować za pomocą chemioterapii lub radioterapii. Splenektomia odgrywa ważną rolę w przewlekłej fazie przewlekłej białaczki szpikowej.

Rokowanie w przewlekłej białaczce szpikowej

Przed imatinibem 5 do 10% pacjentów umierało w ciągu 2 lat od diagnozy; 10 do 15% pacjentów umierało w każdym kolejnym roku. Mediana przeżycia wynosiła od 4 do 7 lat. Większość pacjentów umiera w trakcie kryzysu blastycznego lub fazy akceleracji. Mediana przeżycia po kryzysie blastycznym wynosi od 3 do 6 miesięcy, ale może wzrosnąć do 12 miesięcy po osiągnięciu remisji.

Przewlekła białaczka szpikowa Ph-ujemna i przewlekła białaczka mielomonocytowa mają mniej korzystne rokowanie niż przewlekła białaczka szpikowa Ph-dodatnia. Ich cechy kliniczne są podobne do zespołu mielodysplastycznego.