Wielokrotny zespół endokrynny typu I

Zespół wielokrotnego hormonalnego nowotworowa lub nowotworów typu I (wielokrotny hormonalnego gruczolakowatość typu I, zespół Wermer) jest chorobą dziedziczną, charakteryzuje guzy przytarczyc, trzustki i przysadki mózgowej. Objawy kliniczne wyrażane są przez hiperpasożytnictwo i bezobjawową hiperkalcemię. W celu określenia nosicieli choroby konieczne jest zbadanie genomu pacjenta. 

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Przyczyny zespół typu I MEN

Najprawdopodobniej przyczyną typu I MEN są mutacje genu supresorowego guza. Gen ten koduje białko zwane maniną, które reguluje proliferację komórek.

Około 40% przypadków chorób typu ME I obejmuje guzy trzech gruczołów - przytarczyc, trzustki i przysadki mózgowej. Możliwe są prawie wszystkie kombinacje guzów i objawów, opisane poniżej. Pacjent z mutacją genu typu I MEN oraz pacjent z nowotworem typu I MEN są zagrożeni rozwojem guza w przyszłości. Wiek manifestacji choroby waha się od 4 do 81 lat, ale szczyt przypada na kobiety w wieku 20 lat i mężczyzn w wieku 30 lat. Kobiety chorują dwa razy częściej niż mężczyźni.

[7], [8]

Objawy zespół typu I MEN

Obraz kliniczny choroby zależy od dotkniętych gruczołów.

Formularze

[9], [10], [11], [12], [13]

Gruczoł przytarczyczny

Nadczynność przytarczyc występuje w 90% przypadków. Najczęstszym objawem jest bezobjawowa hiperkalcemia: około 25% pacjentów cierpi na kamicę nerkową lub paciorkowce błonowo-śluzowe. W przeciwieństwie do sporadycznych przypadków nadczynności przytarczyc, rozrost rozlany lub gruczolak mnogi występują częściej niż pojedyncze gruczolaki.

[14], [15], [16], [17]

Trzustka

Nowotwory w wysepkach trzustkowych występują w 30-74% przypadków tego zespołu. Zwykle guzy są wieloośrodkowe, często rozlany rozrost lub liczne gruczolaki. W 30% przypadków nowotwory w wysepkach trzustkowych są złośliwe z tendencją do przerzutów. Nowotwory złośliwe wysepek trzustkowych wywołane przez typ I MEN są bardziej podatne na przebieg łagodny niż przypadkowe nowotwory złośliwe w wysepkach trzustkowych.

Około 40% nowotworów w wysepkach trzustkowych pochodzi z komórek P i spada na guzy wydzielające insulinę i charakteryzujące się uporczywą hipoglikemią. Guzy komórkowe są częstsze u pacjentów młodszych niż 40 lat. Pozostałe 60% wypada poza elementy komórkowe i występuje u osób powyżej 40 roku życia. Guzy zewnątrzkomórkowe są najprawdopodobniej złośliwe.

Większość guzów w wysepkach trzustkowych wytwarza polipeptyd trzustkowy, którego znaczenia klinicznego nie ustalono. Gastryna jest wydzielana poza nowotworami komórkowymi (zwiększone wydzielanie gastryny u mężczyzn typu I powstaje z dwunastnicy). Zwiększone wydzielanie gastryny zwiększa kwasowość soku żołądkowego, który może dezaktywować lipazę trzustkową, powodując biegunkę i stolowce. Zwiększone wydzielanie gastryny prowadzi również do owrzodzeń trawiennych u ponad 50% pacjentów z zespołem MEN typu I. Zwykle wrzody są w wielu miejscach nietypowe, z częstym krwawieniem i perforacją wrzodów. Wrzód trawienny może być nieuleczalny i skomplikowany). Wśród pacjentów z zespołem Zollingera-Ellisona 20-60% cierpi na zespół typu I MEN.

Silna wydzielnicza wydzielina może się rozwinąć i spowodować zmniejszenie ilości płynów i elektrolitów spoza nowotworu komórkowego. Kompleks ten, zwany zespół, wodnisty stolca, hipokaliemii i achlorhydria (zespół biegunki wodnistej, hipokaliemii i achlorhydria, trzustki cholery) przypisanego wazoaktywny polipeptyd jelitowy, chociaż inne hormony lub środki, które zwiększają wydzielanie (włączając prostaglandyny), mogą mieć wpływ na proces. Zwiększone wydzielanie glukagonu, somatostatyny lub kalcytoniny, chromograninę, ektopowych wydzielania ACTH (wywołującego zespół Cushinga), a nadmierne wydzielanie hormonu uwalniającego hormon wzrostu - (akromegalia powodując) jest czasem guzów.

Przysadka

Guzy przysadki mózgowej występują u 15-42% pacjentów z zespołem MEN typu I. 25-90% to prolaktynoma. Około 25% guzów przysadki wydziela hormon wzrostu lub hormon wzrostu i prolaktynę. Pacjenci mają  akromegalię, której obraz kliniczny nie różni się od sporadycznie występującej akromegalii. Około 3% nowotworów wydziela ACTH, powodując zespół Cushinga. Reszta jest niefunkcjonalna. Lokalna ekspansja guza może prowadzić do zaburzeń widzenia, bólu głowy i niedoczynności przysadki.

Inne objawy

Gruczolaki i przerost gruczolakowy tarczycy i nadnerczy występują czasem u pacjentów z zespołem I typu MEN. W rezultacie wydzielanie hormonów rzadko jest zakłócane, a znaczenie takich zaburzeń jest niepewne. Guzy rakowiakowe, szczególnie te, które rozwinęły się w zarodkowym odcinku zarodkowym, występują w pojedynczych przypadkach. Może również występować wiele tłuszczaków podskórnych i trzewnych.

Diagnostyka zespół typu I MEN

Aby zdiagnozować chorobę, stosuje się testy krwi na hormony i różne rodzaje badań.

Pacjenci z nowotworami gruczołów przytarczycznych, trzustki i przysadki mózgowej, zwłaszcza z wywiadem rodzinnym z endokrynopatią, powinni przejść testy kliniczne na obecność innych guzów typu I. Takie badanie obejmuje pytania dotyczące objawów wrzodu trawiennego, biegunki, choroby kamicy nerkowej, hipoglikemii i niedoczynności przysadki; sprawdzić pod kątem defektów, mlekotoku u kobiet i objawów akromegalii i podskórnej tkanki tłuszczowej; pomiar stężenia wapnia w surowicy, nieskomplikowany parathormon (PTH), poziom gastryny i prolaktyny.

Należy przeprowadzić dodatkowe badania laboratoryjne lub radiologiczne, jeśli wyniki badań przesiewowych wskazują na obecność zaburzeń endokrynologicznych związanych z zespołem MEN typu I. Wydzielanie insuliny przez komórki nowotworu trzustki rozpoznaje się przez wykrywanie hipoglikemii na czczo z podwyższonym poziomem insuliny w osoczu.

Gastrinsekretiruyuschie jest trzustkowe komórki nowotworowe i dwunastnicy zdiagnozowane przez podwyższone gastryny w osoczu na poziomie podstawowym, wzrost poziomu gastryny we wlewie Ca i paradoksalnym wzrost poziomu gastryny po wlewie sekretyny. Zwiększony poziom podstawowy polipeptydu trzustkowego lub gastryny lub nadmierna odpowiedź tych hormonów na standardowe pokarmy może być wczesnym objawem uszkodzenia trzustki. CT lub MRI pomaga w lokalizacji guza. Ponieważ guzy te są często małe i trudne do zlokalizowania, należy zastosować inne badania obrazowe (na przykład scyntygrafia somatostatyna, ultrasonografia endoskopowa, badanie śródoperacyjne ultrasonograficzne).

Akromegalia jest diagnozowana przez podwyższony poziom hormonu wzrostu, który nie jest hamowany przez wprowadzenie glukozy i podwyższony poziom insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 w osoczu.

U pacjentów z 2 lub więcej zaburzeniami endokrynologicznymi związanymi z zespołem MEN typu I, którzy nie są spokrewnieni (wskaźnik przypadku), bezpośrednie wykrycie sekwencji DNA genu dla zespołu I typu I wskazuje charakterystyczną mutację w 80-90% przypadków. W przypadku znalezienia indeksu przypadku zaleca się poddanie krewnych pierwszego pokolenia badaniu genetycznemu lub klinicznemu. Coroczne badanie kliniczne jest niezbędne dla krewnych pierwszego pokolenia, których wyniki badań klinicznych są pozytywne. Osoby z minimalnymi objawami choroby, które nie przeszły testów genetycznych lub które nie zostały zdiagnozowane z charakterystyczną mutacją, poddawane są corocznym badaniom.

[18], [19], [20], [21], [22]

Leczenie zespół typu I MEN

Leczenie przytarczyc i uszkodzeń przysadki jest głównie chirurgiczne. Nowotwory w wysepkach trzustkowych są trudniejsze do leczenia, ponieważ zmiany są często małe i trudne do zlokalizowania, zmiany często mają wiele ognisk. Jeśli nie można znaleźć jednego guza, może być konieczna ogólna resekcja trzustki, aby właściwie kontrolować wstrząs insuliny. Diazoksyd może być użytecznym dodatkiem w leczeniu hipoglikemii; streptozocyna i inne leki cytotoksyczne mogą poprawiać objawy nowotworu, zmniejszając obciążenie.

Leczenie wydzielania gastryny poza komórkami nowotworowymi jest złożonym procesem. Konieczne jest podjęcie prób zlokalizowania i usunięcia guza. Jeśli lokalizacja nie jest możliwa, inhibitor pompy protonowej często łagodzi choroby wrzodowe. W przypadku tych leków potrzeba gastrektomii jest niezwykle rzadka.

Oktreotyd, analog somatostatyny, może blokować wydzielanie hormonu z nie-gastrynowych leków pobudzających wydzielanie trzustki i jest dobrze tolerowany, szczególnie jeśli jest stosowany jako lek długo działający co 4 tygodnie. Paliatywne leczenie przerzutów guzów trzustki obejmuje embolizację tętnicy wątrobowej i interferonu a (w połączeniu z oktreotydem).