Zespół mnogich nowotworów endokrynnych typu I

Zespół nowotworów wielonarządowych, czyli MEN typu I (wielona gruczolakowatość gruczołów dokrewnych typu I, zespół Wermera), jest chorobą dziedziczną charakteryzującą się guzami przytarczyc, trzustki i przysadki mózgowej. Objawy kliniczne wyrażają się w postaci hiperpasożytnictwa i bezobjawowej hiperkalcemii. Aby ustalić nosicieli choroby, konieczne jest zbadanie genomu pacjenta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Przyczyny zespołu MEN typu I

MEN I jest najprawdopodobniej spowodowany mutacjami w genie supresora nowotworu. Ten gen koduje białko menin, które reguluje proliferację komórek.

Około 40% przypadków MEN I obejmuje guzy trzech gruczołów - przytarczyc, trzustki i przysadki mózgowej. Możliwe są niemal wszystkie kombinacje guzów i objawów opisanych poniżej. Pacjent z mutacją genu MEN I i pacjent z guzem MEN I są narażeni na rozwój guza w przyszłości. Wiek zachorowania waha się od 4 do 81 lat, ale szczyt zachorowań przypada na kobiety w wieku 20 lat i mężczyzn w wieku 30 lat. Kobiety chorują dwa razy częściej niż mężczyźni.

[ 7 ], [ 8 ]

Objawy zespołu MEN typu I

Obraz kliniczny choroby zależy od zajętych elementów gruczołowych.

Formularze

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Przytarczyca

Nadczynność przytarczyc występuje w 90% przypadków. Najczęstszym objawem jest bezobjawowa hiperkalcemia: około 25% pacjentów cierpi na kamicę nerkową lub cewkowo-rdzeniową. W przeciwieństwie do sporadycznych przypadków nadczynności przytarczyc, rozlany rozrost lub liczne gruczolaki są częstsze niż pojedyncze gruczolaki.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Trzustka

Guzy w wyspach trzustkowych obserwuje się w 30-74% przypadków tego zespołu. Guzy są zazwyczaj wieloośrodkowe, często występuje rozlana hiperplazja lub liczne gruczolaki. W 30% przypadków guzy w wyspach trzustkowych są złośliwe z tendencją do przerzutów. Złośliwe guzy w wyspach trzustkowych wywołane przez MEN typu I są częściej łagodne niż przypadkowe złośliwe guzy w wyspach trzustkowych.

Około 40% guzów w wyspach trzustkowych pochodzi z komórek P i są to guzy wydzielające insulinę, charakteryzujące się uporczywą hipoglikemią. Guzy komórkowe są częstsze u pacjentów poniżej 40 roku życia. Pozostałe 60% to elementy pozakomórkowe i występują u osób powyżej 40 roku życia. Guzy pozakomórkowe są bardziej podatne na złośliwość.

Większość guzów wysepek trzustkowych wydziela polipeptyd trzustkowy, którego znaczenie kliniczne jest nieznane. Gastryna jest wydzielana pozakomórkowo przez guzy (zwiększone wydzielanie gastryny w MEN I pochodzi z dwunastnicy). Zwiększone wydzielanie gastryny zwiększa kwasowość żołądka, co może dezaktywować lipazę trzustkową, powodując biegunkę i biegunkę tłuszczową. Zwiększone wydzielanie gastryny prowadzi również do wrzodów trawiennych u ponad 50% pacjentów z zespołem MEN I. Wrzody są zwykle liczne i nietypowe w lokalizacji, ze znacznym krwawieniem i częstym perforowaniem wrzodu. Wrzód trawienny może być nieuleczalny i powikłany). Wśród pacjentów z zespołem Zollingera-Ellisona, 20-60% ma zespół MEN I.

Może rozwinąć się ciężka biegunka wydzielnicza powodująca utratę płynów i elektrolitów w guzach pozakomórkowych. Ten kompleks, nazywany zespołem wodnistego stolca, hipokaliemii i achlorhydrii (zespół wodnistego stolca, hipokaliemii i achlorhydrii; cholera trzustkowa), został przypisany wazoaktywnemu polipeptydowi jelitowemu, chociaż mogą być zaangażowane inne hormony lub środki pobudzające wydzielanie (w tym prostaglandyny). Zwiększone wydzielanie glukagonu, somatostatyny, chromograniny lub kalcytoniny, ektopowe wydzielanie ACTH (powodujące zespół Cushinga) i nadmierne wydzielanie hormonu uwalniającego hormon wzrostu (powodujące akromegalię) są czasami obserwowane w guzach pozakomórkowych.

Przysadka mózgowa

Guzy przysadki występują u 15% do 42% pacjentów z zespołem MEN I. Od 25% do 90% stanowią prolaktynoma. Około 25% guzów przysadki wydziela hormon wzrostu lub hormon wzrostu i prolaktynę. Pacjenci cierpią na akromegalię, której obraz kliniczny jest nieodróżnialny od obrazu sporadycznej akromegalii. Około 3% guzów wydziela ACTH, powodując zespół Cushinga. Pozostałe są nieczynne. Miejscowe rozprzestrzenianie się guza może powodować zaburzenia widzenia, ból głowy i niedoczynność przysadki.

Inne objawy

Gruczolaki i gruczolakowaty rozrost tarczycy i nadnerczy są sporadycznie obserwowane u pacjentów z zespołem MEN I. W rezultacie wydzielanie hormonów jest rzadko upośledzone, a znaczenie takich nieprawidłowości jest niepewne. Guzy rakowiaków, zwłaszcza te powstające w jelicie przednim zarodka, są rzadkie. Mogą również występować liczne tłuszczaki podskórne i trzewne.

Diagnostyka zespołu MEN typu I

W celu rozpoznania choroby wykonuje się badania krwi w celu określenia poziomu hormonów oraz różnego rodzaju badania.

Pacjenci z guzami przytarczyc, trzustki i przysadki mózgowej, zwłaszcza ci z historią rodzinną endokrynopatii, powinni przejść ocenę kliniczną w kierunku innych guzów MEN I. Taka ocena obejmuje pytania dotyczące objawów choroby wrzodowej żołądka, biegunki, kamicy nerkowej, hipoglikemii i niedoczynności przysadki; sprawdzenie pod kątem defektów, mlekotoku u kobiet i objawów akromegalii i tłuszczaków podskórnych; oraz pomiar stężenia Ca w surowicy, niepowikłanego parathormonu (PTH), gastryny i prolaktyny.

Dodatkowe badania laboratoryjne lub radiologiczne należy wykonać, jeśli wyniki badań przesiewowych sugerują nieprawidłowości endokrynologiczne związane z zespołem MEN I. Wydzielanie insuliny z komórek guza trzustki diagnozuje się poprzez wykrycie hipoglikemii na czczo z podwyższonym poziomem insuliny w osoczu.

Pozakomórkowe guzy trzustki i dwunastnicy wydzielające gastrynę są diagnozowane na podstawie podwyższonego podstawowego stężenia gastryny w osoczu, podwyższonego stężenia gastryny w odpowiedzi na infuzję Ca i paradoksalnego wzrostu stężenia gastryny po infuzji sekretyny. Podwyższone podstawowe stężenie polipeptydu trzustkowego lub gastryny lub przesadna reakcja tych hormonów na standardowe posiłki mogą być wczesnym objawem zajęcia trzustki. TK lub MRI mogą być pomocne w zlokalizowaniu guza. Ponieważ te guzy są często małe i trudne do zlokalizowania, należy zastosować inne badania obrazowe (np. scyntygrafię somatostatynową, endoskopowe USG, śródoperacyjne USG).

Akromegalia rozpoznawana jest na podstawie podwyższonego poziomu hormonu wzrostu, którego nie można zahamować podając glukozę, oraz podwyższonego poziomu insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 we krwi.

U pacjentów z 2 lub więcej zaburzeniami endokrynologicznymi związanymi z zespołem MEN I, którzy nie są spokrewnieni (przypadki indeksowe), bezpośrednie sekwencjonowanie DNA genu zespołu MEN I identyfikuje charakterystyczną mutację w 80% do 90% przypadków. Jeśli zostanie wykryty przypadek indeksowy, zaleca się, aby krewni pierwszego stopnia poddali się badaniom genetycznym lub klinicznym. Roczne badania kliniczne są konieczne w przypadku krewnych pierwszego stopnia, którzy mają pozytywne wyniki badań klinicznych. Osoby z minimalnymi objawami, które nie przeszły badań genetycznych lub u których badanie przypadku indeksowego nie ujawniło charakterystycznej mutacji, powinny przechodzić coroczne badania.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Leczenie zespołu MEN typu I

Leczenie zmian przytarczyc i przysadki mózgowej jest przede wszystkim chirurgiczne. Guzy w wyspach trzustkowych są trudniejsze do leczenia, ponieważ zmiany są często małe i trudne do zlokalizowania, a zmiana często ma wiele ognisk. Jeśli nie można znaleźć pojedynczego guza, może być konieczna całkowita pankreatektomia, aby odpowiednio kontrolować wstrząs insulinowy. Diazoksyd może być przydatnym środkiem wspomagającym w leczeniu hipoglikemii; streptozocyna i inne leki cytotoksyczne mogą łagodzić objawy guza poprzez zmniejszenie obciążenia guzem.

Leczenie guzów zewnątrzkomórkowych wydzielających gastrynę jest złożone. Należy podjąć próby zlokalizowania i usunięcia guza. Jeśli lokalizacja nie jest możliwa, inhibitor pompy protonowej często łagodzi przebieg owrzodzenia. Przy dostępności tych leków konieczność gastrektomii jest niezwykle rzadka.

Oktreotyd, analog somatostatyny, może blokować wydzielanie hormonów z guzów trzustki nie wydzielających gastryny i jest dobrze tolerowany, zwłaszcza gdy jest podawany jako preparat o przedłużonym działaniu co 4 tygodnie. Leczenie paliatywne przerzutowych guzów trzustki obejmuje embolizację tętnicy wątrobowej i interferon a (w połączeniu z oktreotydem).